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芳胺化反映060114
经典化学合成反映标准操作
芳胺化反映
编者:
施峰
药明康德新药开发有限公司化学合成部
概述
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用,长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方式制备他们。
近几年来,Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展,形成了一类成熟的合成方式。
1.芳胺化反映
前言
一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方式:
一是从芳香胺动身,通过烷基化或还原胺化等方式可以取得。
但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺;还原胺化对于位阻酮及芳香酮,反映很难进行[1][2]。
同时这一方式无法用于二芳胺和三芳胺的合成。
另一种方式为Ullmann缩合,反映中需要高温,对于有敏感基团的化合物则不能利用[3][4]。
1983年Migita[5]等第一次报导用钯催化进行芳胺化反映,但此反映需用定量的锡试剂,锡试剂为有毒物,为这反映的明显不足的地方。
且此反映仅限于仲胺。
1995年Buchwald[6]和Hartwig[7]报导了钯催化芳卤代物的胺基化反映。
通过近几年的研究和发展,钯催化芳胺化反映已取得很大进展,形成了一类成熟的合成方式,咱们称之为Buchwald-Hartwig芳胺化反映。
反映的机理犹如其它钯催化的反映,分为氧化,加成,消除反映,如下图所示:
如图中左侧所示,在卤素被消除生成芳烃及胺的消除生成亚胺是其常常的副反映。
这种反映目前已被普遍应用在有机合成中。
相对于其它的芳胺化反映,此反映对底物有普遍的适用性。
对于富电子或缺电子的溴苯类化合物,吡啶溴化物,对于脂肪伯胺、仲胺,芳香伯胺、仲胺,吡啶胺乃至吡咯均有很好的收率。
1.2影响Buchwald反映的因素
芳香环的离去基团对反映的影响
一般来讲碘化物的活性高于溴化物,溴化物的活性高于氯化物。
氯化物相对于溴化物反映需要更高的温度。
后者在常温下即能反映,前者则需要高温[8]。
与溴苯类似,苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反映生成苯胺。
采用和溴苯类似的反映条件,对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。
但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低,原因是叔丁醇钠会水解掉部份三氟甲磺酸酯,用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解,也可取得高的收率[11]。
取代基团电子性对反映的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率[9],吡啶溴化物也有较好的收率[10]
配体对反映的影响
配体对反映的影响很大,不同的配体收率不同很大[8]。
而且针对什么样的底物用什么配体,没有一个清楚的规律,这也是Buchwald-Hartwig芳胺化反映一个最大的遗憾。
因此有时对不同的底物在做反映时常常要对反映的配体进行优化。
一般常常利用的钯催化剂为:
Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配体为:
P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等。
对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald反映还对伯胺和仲胺有必然的选择性,优先和伯胺反映[12]。
对手性的影响
对于α-位有手性的胺,配体对手性的影响很大。
P(o-tolyl)3作配体,ee值急剧减少。
而用消旋BINAP,ee值大体没有减少[13]。
1.3Buchwald反映的应用
与吡咯及吲哚的反映
运用dppf作配体,取代溴苯和吡咯及吲哚也能反映,而且有很好的收率[14]。
关环反映
分子内,溴可与伯胺或酰胺偶联高产率关环生成吡啶或吡咯[15][16]。
卤代苯转化为苯胺反映
二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化下可高产率生成苯基亚胺,而二苯甲基可在羟胺,醋酸钠或盐酸,四氢呋喃条件下温和脱去[17][18]。
此方式为卤代苯转化为苯胺提供个很好的途径。
1.4Buchwald反映操作示例
Buchwald反映常常利用的钯催化剂为:
Pd2(dba)3,Pd(OAc)2,常常利用配体为:
P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos,常常利用碱有:
Cs2CO3,t-BuOK,t-BuONa,常常利用溶剂有甲苯,二甲苯,1,4-二氧六环。
催化剂和配体无固定搭配,常常利用效果较好的配体为Xantphos和BINAP。
对于底物为苯环类化合物,溶解性较好化合物,常常利用甲苯作溶剂;对于杂环类反映,溶解性不好的底物常常利用1,4-二氧六环作溶剂。
溴化物与胺的偶联常常利用t-BuOK或t-BuONa作碱,三氟甲磺酸酯与胺的反映常常利用Cs2CO3作碱。
反映需在无水无氧条件下进行,一般回流反映。
操作大体相似。
1.4.1Buchwald反映示例一
Anoven-driedSchlenktubewaschargedwithcesiumcarbonatewhichhadbeenfinelygroundwithamortarandpestleeq)inanitrogen-filledglovebox.Thetubewascappedwitharubberseptumandremovedfromtheglovebox.ThetubewasthenchargedwithPd2(dba)3orPd(OAc)2andBINAPorPPF-OMe,andpurgedwithargon.Thearylbromideeq),theamineeq),andtoluene(2mL/mmolhalide)wereadded,andthemixturewasheatedto100oCwithstirringuntilthestartingmaterialhadbeenconsumedasjudgedbyGCanalysis.Themixturewascooledtoroomtemperature,dilutedwithether(20ml),filtered,andconcentrated.Thecrudeproductwasthenpurifiedbyflashchromatographyonsilicagel.
1.4.2Buchwald反映示例二
Pd(OAc)2mol%)andP(t-Bu)3orXantphosemol%)(Phosphine/Pd=4:
1)wereaddedtothesuspensionofarylhalide(40mmol),diarylamine(40mmol)andNaOtBu(48mmol)ino-xylene(60mL)inN2atmosphere.Themixturewasheatedfor3hat120oC.Subsequently,itwascooledtoroomtemeperature.H2O(60mL)wasaddedtoit,theorganiclayerwasseparatedandconcentrated.Thecrudeproductwasthenpurifiedbyflashchromatographyonsilicagelorre-crystallizationwithMeOH/THF.
1.5
参考文献
[1].P.Marchini;G.Liso;A.Reho,J.Org.Chem.1975,40,3453-3456.
[2]C.F.Lane,Synthesis,1975,135-146.
[3].A.J.Paine.J.Am.Chem.Soc.1987,109,1496-1502.
[4].H.Weingarten,J.Org.Chem.1964,29,977-978
[5].M.Kosugi;;T.Migita.Chem.Lett.1983,927-928.
[6]..Guram;.Rennels;.Buchwald,Angew.Chem.1995,107,1456–1459;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,1348–1350.
[7].J.Louic;J.F.Hartwig,TetrahedronLett..1995,36,3609–3612.
[8].T.yamamoto;M.Nishiyama;Y.Koie,TetrahedronLett..1998,39,2367.
[9]..Wolfe;.Buchwald.TetrahedronLett.1997,38,6359.
[10].F.Paul;J.Patt;J.F.Hartwig.Organometallics1995,14,6363.
[11].J.Ahman;.Buchwald.TetrahedronLett.1997,38,6363.
[12].Y.Hong;.Senanayake;T.Xiang;.Vandenbossche;.Tanoury.TetrahedronLett.1998,39,3121.
[13].S.Wagaw;.Rennels;.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.1997,119,8451.
[14].;.Hartwig;.Driver.J.Am.Chem.Soc.1998,120,827.
[15]..Peat;.Buchwald.J.Am.Chem.Soc.1996,118,1028.
[16].A.Abouabdellah;.Dodd,TetrahedronLett.1998,39.2119.
[17]..Fusth;G.Antoui.J.Chem.Soc.PerkinTrans,1988,1,3081.
[18]..O’Dannell;.Boniace,.Earp,TetrahedronLett.1978,2641.
2.芳基铋芳胺化反映
Barton等于1986年报导了一类制备芳胺类化合物的温和方式[1],[2],即用芳基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产率的生成目标芳胺类化合物。
此反映对脂肪胺,芳胺有很好的收率[3],[4],对于一些非活性胺也有很好的收率,如吲哚[5],酰胺,脲,咪唑,磺酰胺等[6]。
有报导称用三乙胺或吡啶作碱可增进反映[6]。
此反映常常利用溶剂为二氯甲烷,常常利用催化剂为醋酸铜,常温下反映。
芳基铋试剂的制备一般是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋互换取得[4]。
芳基铋试剂的典型操作
Bromo-3-trifluoromethylbenzene(5.0g,mol),dissolvedindryEt2O(100mL)wasaddeddropwisetoamixtureofmagnesiumturnings(0.594g,mol)andI2(0.001g)inEt2OindryflaskunderN2andagentlerefluxwasmaintainedfor1h.Thereactionmixturewasthencooledto0℃anddrybismuthtrichloride(3.50g,mol)wasadded.After10minthemixturewaswarmedtorefluxwithstirringfor3hrs.Waterwasaddedandtheorganicphasewasseparated,washedwithwater,dried(MgSO4)andconcentratedunderreducedpressure.Theresiduewaschromatographedonasilicagelcolumn(eluent:
hexane/EtOAc95/5)togivecompoundasyellowoil;yield,52%
芳基铋试剂芳胺化典型操作:
Aslurryofamine,triarylbismuth(1-2eq.),anhydrousCu(OAc)2eq.),thetertiaryamineeq.)inmethylenechloride(~mL/mmolofsubstrate)wasstirredatroomtemperaturefor6-48hrs.Theproductswereisolatedbydirectflashcolumnchromatographyofthecrudereactionmixtureonsilicagel.TheprogressofreactioncouldbemonitoredbyTLCaswellasbythecolorchangefromtheinitialdeepbluetoturquoisegreen,withtheconcomitantprecipitationofgrayishCu(I)salt.AdditionalamountsofAr3BiandCu(OAc)2couldbeaddedduringthecourseofthereactiontoensurecompleteconversionofthesubstrate.
参考文献:
[1].Barton,Finet,J.-P.,.1986,27,3615-3618.
[2].Finet,.Chem.Rev.1989,89,1487-1501.
[3],Barton,Finet,.,.1989,30,937-940.
[4],Banfi,A.;Bartoletti,M.Synthesis,1994,775-776.
[5],Barton,Finet,.,.1988,29,1115-1118.
[6],Dominic.1996,37,9013-9016.
TheEnd
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