7对乙酰氨基酚的生产工艺规程.docx

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7对乙酰氨基酚的生产工艺规程

文件编号：

SOP-MF-301

XXX药业有限公司现行文件

对乙酰氨基酚生产工艺规程

起草人：

起草日期年月日

审阅人：

审阅日期年月日

审核人：

审核日期年月日

批准人：

批准日期年月日

执行日期年月日

发放部门：

质量保证部2份生产技术部2份设备部1份

一、产品概述……………………………………………………3

1.1产品名…………………………………………………………………………3

1.2产品结构式……………………………………………………………………3

1.3理化性质………………………………………………………………………4

1.4药理作用………………………………………………………………………4

1.5包装规格………………………………………………………………………4

1.6批准文号………………………………………………………………………4

1.7临床用途………………………………………………………………………4

1.8贮藏条件……………………………………………………………………4

1.9有效期…………………………………………………………………………4

二、物料的规格、质量规格……………………………………4

2.1物料的规格……………………………………………………………………4

2.2包装材料………………………………………………………………………5

三、化学反应式和工艺流程图…………………………………6

3.1主反应、副反应、辅助反应……………………………………………….6

3.2工艺流程简易图………………………………………………………………7

3.3设备流程图（见附录）………………………………………………………8

四、生产工艺规程………………………………………………8

4.1配料比…………………………………………………………………………8

4.2工艺操作过程…………………………………………………………………8

4.3重点工艺控制点：

反应条件与影响因素……………………………………8.

4.4异常现象的处理和有关注意事项………………………………………….9.

五、中间体和半成品质量标准和检测方法……………………9

5.1中间体产品标准………………………………………………………………9

5.2原料标准………………………………………………………………………9

5.3中间体和半成品检验方法……………………………………………………9

5.4中间产品内控质量标准………………………………………………………9

六、技术安全与防火……………………………………………10

6.1安全防火毒制度与工艺卫生和工艺、劳动保护制度………………………10

6.2设备……………………………………………………………………………10

6.3危险化学品的防护与救治……………………………………………………11

6.4有毒物料的介绍………………………………………………………………16

6.5易燃易爆原料的特征介绍……………………………………………………19

6.6易燃易爆物品管理及安全防范…………………………………………19

6.7生产工艺的基本防火防爆措施…………………………………………20

七、综合利用与“三废”治理…………………………………22

八、操作工时与生产周期……………………………………..22

九、劳动组织与岗位定员……………………………………22

十、设备一览表及主要设备生产能力…………………………22

10.1设备一览表………………………………………………………………….22

10.2主要设备生产………………………………………………………………..23

十一、原材料、动力消耗定额和技术经济指标………………23

十二、物料平衡…………………………………………………23

十三、补充部分…………………………………………………..23

附录：

有关规定、理化常数及换算…………………………23

附页：

文件修订记录……………………………………………23

生产工艺规程

一、产品概述：

1.1产品名：

对乙酰氨基酚中文名：

对乙酰氨基酚拼音：

Duiyixian’anji英文名：

4-acetaminophenol;N-（4-hydroxyphenyl）-acetamide;p-Hydroxyphenylacetlamine.化学名：

对乙酰氨基酚；N-（4-羟基苯基）乙酰胺；对羟基苯基乙酰胺。

1.2产品结构式：

分子式：

C8H9NO2

分子量：

151.170

1.3理化性质：

从乙醇中得凌柱体晶体。

熔点为168~172℃，相对密度1.293（21℃/4℃）。

能溶于乙醇、丙醇和热水，难溶于冷水，不溶于石油醚及苯。

无气味，味苦。

饱和水溶于液pH值5.5~6.5。

1.4药理作用：

本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。

通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。

本品无明显抗炎作用。

1.5包装规格：

片剂0.1g，0.3g,0.5g；胶囊剂0.3g，咀嚼片80mg，0.16g，泡腾片0.5g；缓释片0.325g，0.5g，0.65g；分散片0.1g；溶液剂5ml;凝胶剂5g；糖浆剂15ml；颗粒剂1g。

1.6批准文号：

国药准字H21020448（东北制药六厂）

1.7临床用途：

对乙酰氨基酚通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张，出汗而达到解热的作用，其解热的作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。

本品无明显抗炎作用。

1.8贮藏条件：

遮光、密封保存

1.9有效期：

5年

二、物料的规格、质量标准

2.1物料的规格

物料名称

对氨基苯酚

编号

规格

标准编号

质量标准

项目

性状：

白色片状晶体。

稍溶于水和乙醇，几乎不溶于苯和氯仿，溶于碱液后很快变褐色。

指标

备注

贮存时要避光，防止受热、受潮。

按有毒危险品规定贮运。

包装规格

每桶净重35kg、40kg或50kg。

包装材料

采用铁桶、纸桶或纤维板桶内衬塑料袋包装

材质要求

采用铁桶、纸桶或纤维板桶内衬塑料袋包装

物料名称

乙酸

编号

规格

≥99.0%

标准编号

GB/T676-2007

质量标准

项目

外观及气味：

无色液体，有刺鼻的醋味。

溶解性：

能溶于水、乙醇、乙醚、四氯化碳及甘油等有机溶剂。

指标

备注

适装舱型：

不锈钢舱。

储运注意事项：

注意货物温度保持在20－35℃，即货物温度要大于其凝固点16.7℃防止冻结。

装卸货完毕时要尽量排尽管系中的残液。

包装规格

包装材料

材质要求

物料名称

亚硫酸氢钠

编号

规格

≥99.5%

标准编号

质量标准

项目

白色结晶性粉末，有二氧化硫的气味，可溶于水，也微溶于醇。

其在空气中易被氧化为硫酸盐。

指标

备注

密封阴凉干燥保存。

储存于阴凉、通风的库房。

远离火种、热源。

防止阳光直射。

包装密封。

应与氧化剂、酸类、碱类分开存放，切忌混储。

不宜久存，以免变质。

储区应备有合适的材料收容泄漏物。

包装规格

25、50、1000千克/袋

包装材料

外用聚丙烯编织袋、内衬聚乙烯塑料袋,或纸塑复合袋、牛皮纸袋

材质要求

外用聚丙烯编织袋、内衬聚乙烯塑料袋,或纸塑复合袋、牛皮纸袋

物料名称

盐酸

编号

规格

36%-38%

标准编号

质量标准

项目

外观与性状：

无色液体有腐蚀性。

为氯化氢的水溶液（工业用盐酸会因有杂质三价铁盐而略显黄色）。

有刺激性气味。

由于浓盐酸具有挥发性，挥发出的氯化氢气体与空气中的水蒸气作用形成盐酸小液滴，所以会看到酸雾。

与水混溶，浓盐酸溶于水有热量放出。

溶于碱液并与碱液发生中和反应。

能与乙醇任意混溶，溶于苯。

指标

备注

　　储存于阴凉、通风的库房。

库温不超过30℃，相对湿度不超过85%。

保持容器密封。

应与碱类、胺类、碱金属、易（可）燃物分开存放，切忌混储。

储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料

包装规格

包装材料

玻璃瓶；耐酸坛；陶瓷瓶外普通木箱；半花格木箱

材质要求

耐酸坛或陶瓷瓶外普通木箱或半花格木箱；玻璃瓶或塑料桶（罐）外普通木箱或半花格木箱；磨砂口玻璃瓶或螺纹口玻璃瓶外普通木箱；螺纹口玻璃瓶、铁盖压口玻璃瓶、塑料瓶或金属桶（罐）外普通木箱。

2.2包装材料

材料名称

质量标准

规格

单位

每万板

理论用量

损耗%

每万板

实际用量

药品包装用铝箔

内控质量标准

115×0.024

kg

3.2

6

3.392

药用聚氯乙烯硬片

内控质量标准

115×0.3

淡蓝色

kg

22.8

8

26.624

印刷小纸盒

内控质量标准

120×60×20

个

10000

0.8

10080

说明书

——

132×112

张

10000

0.5

10050

POE热收缩膜

内控质量标准

200×120×60

双层膜宽240

单层膜厚1.5丝

kg

1.967

5

2.065

纸箱

内控质量标准

620×425×315

个

20

/

20

合格证

——

130×95

张

20

/

20

纸箱隔板

内控质量标准

600×400

块

40

/

40

封箱带

——

宽60

米

32.8

/

32.8

包装方式：

10片/板×１板/小盒×500板/箱（10小盒/中包装）

三、化学反应式和工艺流程图

3.1主反应、副反应、辅助反应

1.以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，

对氨基苯酚对乙酰氨基苯酚

109151

2副反应——较高温度时对氨基苯酚缩合

3.2工艺流程简易图

图1-1乙酰化工艺流程简易方框图

图1-2精制工艺流程简易方框图

3.3设备流程图（见附录）

四、生产工艺过程

4.1配料比:

对氨基苯酚:

冰乙酸：

母液（含酸50%以上）=1：

1：

1（质量比）

4.2工艺操作过程：

将配料液投入乙酰化罐内，加热至110℃，打开反应罐上冷凝器的冷却水，回流反应4h，控制蒸出稀乙酸速度为每小时蒸出总量的1/10，待內温升至135℃以上，取样检查对氨基苯酚残留量低于2.5%时为反应终点。

加入稀乙酸（含量50%以上），转入结晶罐冷却结晶。

离心，先用少量稀乙酸洗涤，再用大量水洗涤至滤液近无色，得对乙酰氨基酚粗品。

搅拌下将粗品对乙酰氨基酚、水及活性炭加热至沸腾，用1：

1盐酸调节PH=5～5.5,保温5min，将温度升至95℃时，趁热压滤，滤液冷却结晶，加入适量亚硫酸氢钠，冷却结束，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，甩干，干燥得对乙酰氨基酚成品，滤液经浓缩，结晶，离心后再精制。

4.3重点工艺控制点：

反应条件与影响因素

a.反应终点要取样测定，也就是测定对氨基苯酚的剩余量加反应液的酸度。

只有保证对氨基苯酚的剩余量低于2%，才能确保对乙酰氨基酚成品的质量和收率。

b．乙酰化时，为避免氧化等副反应的发生，反应前可先加入少量抗氧化剂（亚硫酸氢钠）。

c.在精制时，为保证对乙酰氨基酚的质量要加入亚硫酸氢钠防氧化。

4.4异常现象的处理和有关注意事项

五．成品标准

对乙酰氨基酚片

标准依据：

《中国药典》2000版二部标准

检查项目

鉴别

含量

性状

标准

符合规定

95.0～105.0%

符合规定

检查项目

溶出度

其他

标准

符合规定

符合片剂项下有关各项规定

5.1中间体产品标准

对乙酰氨基酚片

标准依据：

《中国药典》2000版二部标准

颗粒

检查项目

性状

理论示量

水份

标准

颗粒紧、短条状

97.5%～102.5%

约25%

片

检查项目

片重差异

标示量

性状

标准

<5.0%

97.5%～102.5%

本品为白色片

检查项目

溶出度

含量均匀度

脆碎度

标准

符合规定

含量均匀度

符合规定

5.2原料标准

对乙酰氨基酚

标准依据：

《中国药典》2000版二部标准

检查项目

鉴别

干燥失重

性状

炽灼残渣

熔点

标准

符合规定

≤0.5%

符合规定

≤0.1%

1681～72

检查项目

含量

酸度

有关物质

氧化物

对氨基酚

标准

98.0～102.0%

5.5～6.5

符合规定

≤0.01%

≤0.005%

检查项目

硫酸盐

乙醇溶液澄清度

标准

≤0.02%

符合规定

5.3中间体和半成品检验方法

中间产品名称

标准编号

检验规程编号

质量指标

含量检验方法

杂质限度

异物检查

细度检查

品种检查

方法

目测

目测

复核检查

频率

每批检查

每批检查

每班检查

5.4中间产品内控质量标准：

含量：

对乙酰氨基酚96.5%～103.5%，异丙安替比林96%～104%，无水咖啡因92%～108%，（该含量系指依据化验的颗粒含量，计算片重所得含药总量与标示量比较而成）。

重量差异：

±4.5%方法：

片剂平均片重和重量差异检测规程频率：

每班3～4次。

平均片重：

±3%。

溶出度：

83%方法：

溶出度测定操作规程；频率：

每批试压后1次；压完片后1次。

送中心化验室检测

脆碎度检查方法：

片剂脆碎度检测规程；频率：

每班2～3次小于1%

外观检查：

白色片方法：

按片剂外观检查规程（目测）；频率：

每班随时。

冲模规格：

异型、浅凹长度：

±0.1mm方法：

游标卡尺测定；频率：

每批开始时测一次。

厚度要求：

5.5mm～6.0mm

六、技术安全与防火

6.1安全防火毒制度与工艺卫生和工艺、劳动保护制度

1安全防火防毒制度

2工艺卫生

3劳动保护制度

4技术安全制度

设备安全管理工作必须坚持“安全第一，预防为主”的方针；必须坚持设备到生产全过程的系统管理方式；必须坚持不断更新改造，提高安全技术水平的原则；能及时有效的消除设备运行过程中的不安全因素，确保公司财产和人身安全。

6.2设备

（一）设备选购

1、必须坚持“安全高于一切”的设备选购原则，要求做到设备运行中，在能保证自身安全的同时，确保操作人员和环境的安全。

2、管理人员应根据本企业生产特点、工艺要求广泛搜集信息（包括：

国际、国内本行业的生产技术水平，设备安全可靠程度、价格、售后服务等），根据车间需求，经过论证提出初步意见报总经理批准实施。

3、安装、调试、验收、建立档案等。

（二）设备使用前

1、制定安全操作规程。

2、制定设备维护保养责任制。

3、安装安全防护装置。

4、员工培训内容包括设备原理、结构、操作办法、安全注意事项、维护保养知识等。

经考核合格后方可上岗。

（三）设备使用中

1、严格执行《设备安全管理制度》，由公司主管领导和设备管理人员负责检查落实。

2、设备操作人员须每天对自己所使用的机器做好日常保养工作。

生产过程中设备发生故障应及时给予排除。

3、检预修，是确保设备正常运转，避免发生事故的有效措施。

设备管理人员根据设备零件的使用寿命，预先制定出安全检修周期和检修内容，落实专人负责实施。

将设备故障消灭在萌芽状态，确保设备从本质上的安全性。

（四）设备维护保养制度

1、设备运转与维护坚持“设备专人负责，共同管理”的原则精心养护，保证设备安全，负责人调离，立即配备信任。

2、操作人员要做好以下工作：

⑴自觉爱护设备，严格遵守操作规程，不得违章操作。

⑵做好设备经常性的润滑、紧固、防腐等工作。

⑶设备要定期维护，强制保养，保持技术状态良好。

⑷建立设备保养卡片，做好设备的运行、维护、养护记录。

⑸保持设备清洁，场所窗明地净，环境卫生打扫好。

（五）设备更新改造及报废的管理工作

1、设备报废的基本原则：

⑴国家或行业规定需要淘汰的设备

⑵设备已过正常使用年限或正常磨损后达不到GMP要求

⑶设备发生操作以外事故，造成无法修复或修复不合算

⑷设备使用时间不长，但有更经济先进的设备或在生产使用时需要更换的

⑸从安全、精度、效率等方面，已落后于本行业的平均水平

符合以上情况的设备均可申请报废。

2、设备报废手续：

由设备使用部门负责人填写报废申请单，上交生产部审核，经总经理批准、一脚财务部办理报废结算手续。

3、设备改造的基本要求：

⑴经过技术论证后，采取新技术、新材料、新的零部件就可以提高设备的综合安全技术水平，经济上也是合算的。

⑵设备改造要持谨慎负责的态度，不能轻易蛮干，必须按照申请、论证、批准的基本程序运行。

（六）严格执行设备管理过程中的记录制度

建立设备技术管理档案，及早设备一生全过程的状态。

按照设备选购，设备保养、检修、更新改造、报废处理等程序运行。

每个环节的负责人都要填写规定的管理表格或图表，负责人和主管领导签名确认，存档保存。

6.3危险化学品的防护与救治

乙酰胺安全技术说明书

说明书目录

第一部分

化学品名称

第九部分

理化特性

第二部分

成分/组成信息

第十部分

稳定性和反应活性

第三部分

危险性概述

第十一部分

毒理学资料

第四部分

急救措施

第十二部分

生态学资料

第五部分

消防措施

第十三部分

废弃处置

第六部分

泄漏应急处理

第十四部分

运输信息

第七部分

操作处置与储存

第十五部分

法规信息

第八部分

接触控制/个体防护

第十六部分

其他信息

第一部分：

化学品名称

化学品中文名称：

乙酰胺 

化学品俗名：

化学品英文名称：

acetamide 

英文名称：

aceticacidamide

技术说明书编码：

1801

CASNo.：

60-35-5 

生产企业名称：

 上海昊化化工有限公司

地址：

 上海市中山北路1833号1601室

生效日期：

第二部分：

成分/组成信息

有害物成分

含量

CASNo.

乙酰胺

60-35-5

第三部分：

危险性概述

危险性类别：

侵入途径：

健康危害：

本品对眼睛、皮肤、粘膜和上呼吸道有刺激作用。

动物实验有致癌作用。

环境危害：

燃爆危险：

本品可燃，具刺激性。

第四部分：

急救措施

皮肤接触：

脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。

眼睛接触：

提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。

就医。

吸入：

脱离现场至空气新鲜处。

如呼吸困难，给输氧。

就医。

食入：

饮足量温水，催吐。

就医。

第五部分：

消防措施

危险特性：

遇明火、高热可燃。

燃烧分解时,放出有毒的氮氧化物气体。

有害燃烧产物：

一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。

灭火方法：

消防人员须戴好防毒面具，在安全距离以外，在上风向灭火。

灭火剂：

雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。

第六部分：

泄漏应急处理

应急处理：

隔离泄漏污染区，限制出入。

切断火源。

建议应急处理人员戴防尘面具（全面罩），穿防毒服。

用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。

若大量泄漏，收集回收或运至废物处理场所处置。

第七部分：

操作处置与储存

操作注意事项：

密闭操作，局部排风。

操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。

建议操作人员佩戴防尘面具（全面罩），穿胶布防毒衣，戴橡胶手套。

远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。

使用防爆型的通风系统和设备。

避免产生粉尘。

避免与氧化剂、还原剂、酸类接触。

搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。

配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。

倒空的容器可能残留有害物。

储存注意事项：

储存于阴凉、通风的库房。

远离火种、热源。

应与氧化剂、还原剂、酸类等分开存放，切忌混储。

配备相应品种和数量的消防器材。

储区应备有合适的材料收容泄漏物。

第八部分：

接触控制/个体防护

中国MAC（mg/m3）：

未制定标准

前苏联MAC（mg/m3）：

未制定标准

TLVTN：

未制订标准

TLVWN：

未制订标准

监测方法：

工程控制：

密闭操作，局部排风。

呼吸系统防护：

可能接触其粉尘时，必须佩戴防尘面具（全面罩）。

紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸器。

眼睛防护：

呼吸系统防护中已作防护。

身体防护：

穿胶布防毒衣。

手防护：

戴橡胶手套。

其他防护：

工作完毕，淋浴更衣。

注意个人清洁卫生。

第九部分：

理化特性

外观与性状：

无色、透明、针状结晶体。

pH：

熔点（℃）：

81

相对密度（水=1）：

1.16（20℃）

沸点（℃）：

222

相对蒸气密度（空气=1）：

无资料

分子式：

C2H5NO

分子量：

59.07

主要成分：

纯品

饱和蒸气压（kPa）：

0.13（65℃）

燃烧热（kJ/mol）：

无资料

临界温度（℃）：

无资料

临界压力（MPa）：

无资料

辛醇/水分配系数的对数值：

无资料

闪点（℃）：

无资料

爆炸上限%（V/V）：

无资料

引燃温度（℃）：

无资料

爆炸下限%（V/V）：

无资料

溶解性：

溶于水，微溶于乙醚，溶于乙醇。

主要用途：

用作有机化合物的溶剂，也用于有机合成制吸湿剂、润湿剂、增塑剂、酒精变性剂等。

其它理化性质：

第十部分：

稳定性和反应活性

稳定性：

禁配物：

强氧化剂、强还原剂、强酸、强碱。

避免接触的条件：

聚合危害：

分解产物：

第十一部分：

毒理学资料

急性毒性：

LD50：

10300mg/kg（大鼠腹腔）；10000mg/kg（小鼠腹腔）

LC50：

无资料

亚急性和慢性毒性：

刺激性：

致敏性：

致突变性：

致畸性：

致癌性：

第十二部分：

生态学资料

生态毒理毒性：

生物降解性：

非生物降解性：

生物富集或生物积累性：

其它有害作用：

无资料。

第十三部分：

废弃处置

废弃物性质：

废弃处置方法：

处置前应参阅国家和地方有关法规。

建议用焚烧法处置。

焚烧炉排出的氮氧化物通过洗涤器除去。

废弃注意事项：