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整理药物反应的遗传基础
第十章药物反应的遗传基础
药物遗传学(pharmacogenetics)是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科,属于生化遗传学范畴。
药物遗传学研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响,尤其是遗传因素引起的异常药物反应。
图9-1对不同药物的各种反应方式
不同个体对同一药物的反应不同,有的疗效明显,有的疗效不明显,有的甚至出现严重的不良副作用。
例如,1913年Hanzlik调查了300例男性对服用水扬酸钠的药物反应,约有2/3的个体在水扬酸钠摄入量达到65~130克时有不良反应,但少数个体在摄入总量仅为3.25克时即出现不良反应,也有少数人在摄入总量达到130.0左右时才有不良反应。
不同个体间引起药物反应的量相差约10倍。
这种现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy),特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。
即个体遗传组成的差异构成了对药物的吸收、代谢、排出速率和反应性等的差异。
1959年,Vogel提出了药物遗传学的术语,主要从单基因角度研究对药物与遗传之间关系乾,认为药物代谢过程中涉及各种酶和受体,它们都是在基因控制下合成的蛋白质,如果基因突变造成蛋白质功能异常或缺乏,药物代谢过程就要发生改变,从而引起异常的药物反应。
到了20世纪90年代,随着人类基因组计划的提出和不断实施,人们对药物与遗传之间的关系的研究也在不断深化,认为不能仅用单个基因的方法进行研究,而是要从整个基因组的整体角度考虑,因此于1997年提出了药物基因组学(pharmacogenomics)的概念。
药物基因组学以药物效应安全性为目标,研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系,利用基因组学的知识,根据不同人群不同个体的遗传特征来设计、制造药物,指导临床用药,最终达到个体化治疗的目的。
第一节药物遗传学
一、药物代谢的遗传研究
1.药物代谢
机体摄入药物后,在体内经过吸收、分布,在靶细胞内发生效应,然后经酶促反应发生生物转化,排出体外的过程称药物代谢过程,也即药物的解毒过程。
药物解毒的主要器官主要是在肝脏,经彻底氧化成为CO2后经肺排出,
或经分解代谢后产物由胆汁经粪便排出;也有的药物的代谢器官是肾脏,代谢产物经尿排出。
药物解毒过程中有2个重要的生化反应可促使其在体内溶解排出。
一是药物与葡萄糖醛酸结合,如吗啡及其衍生物;二是药物被乙酰化,如异烟肼、磺胺类药物等。
2.药物代谢变异及其遗传基础
对于某种药物的代谢及其效应的研究,一般是给予受试个体一份标准剂量,经适当时间间隔后测定血液中药物水平或其它表示代谢速率的参数。
通常可见个体间存在对药物反应的变异,这种变异在群体中的分布可以是连续的或不连续的。
变异分布连续:
群体中药物反应的个体变异呈一钟形曲线,大多处于中间水平,极端类型占少数,即有一个峰值,这意味着该药物代谢受控于多基因。
变异分布不连续:
群体中药物反应的个体变异呈2~3个钟形曲线,这意味着该药物代谢受控于一对等位基因,如R和r。
R和r可形成三种基因型,如显性遗传,则RR、Rr个体的代谢水平是相同的,变异分布曲线有两个峰值;如为半显性遗传,则三种基因型RR、Rr、rr有各自的代谢水平,变异分布曲线为三个峰值(如图9-1)。
有的药物反应差异不是由遗传因素决定,如青年人与老年人以及肝病患者对吗啡及其衍生物比较敏感,这不属于药物遗传学研究的内容,药物遗传学研究的是由遗传决定的药物反应差异(表9-1)。
表9-1有异常药物反应的异常性状
性状或缺乏的酶
受累系统
药物或作用因素
性状频率
临床影响
无过氧化物酶
α-1-抗胰蛋白酶
乙酰转移酶
血清胆碱酯酶缺乏
G-6-PD缺乏症
卟啉症
青光眼
高铁血红蛋白还原酶缺乏
不稳定血红蛋白
各种组织
血浆
肝
血浆
红细胞
肝
眼
红细胞
红细胞
过氧化氢
吸烟
异烟肼
琥珀酰胆碱
蚕豆、伯氨奎啉等
巴比妥酸盐、磺胺类等
糖皮质激素
氨苯砜、伯氨喹啉
磺胺类、氧化剂
日本人群高
比较稀有
常见
比较稀有
地中海地区及黑人中高,我国华南地区多见
多变
常见
多变
稀有
对过氧化氢无反应
肺气肿
多发性神经炎、异烟肼肝炎
呼吸暂停
药物性溶解
急性发作
眼压升高
先天性高铁血红蛋白血症
溶血
二、由药物代谢异常揭示的遗传变异
(一)异烟肼快失活者和慢失活者
异烟肼(isoniazid,INH)是临床上常用的抗结核药。
此药吸收迅速,在体内经N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase)将异烟肼转变为乙酰化异烟肼失活并排出体外(图16-2)。
通过N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物除异烟肼外,还有肼苯达嗪、普鲁卡因胺、苯乙肼、氨苯砜、水杨酸偶氮碘胺吡啶、磺胺二甲嘧啶和硝基安定。
1.异烟肼灭活的个体差异:
这些药物在人群中由于灭活速度的不同,可以分为快灭活者和慢灭活者两种类型。
快灭活者血液中异烟肼半衰期为45~80分钟;慢灭活者血液中异烟肼半衰期约为2~4.5小时。
2.异烟肼灭活的遗传基础
家系分析口服标准剂量异烟肼后血液异烟肼水平证明,异烟肼慢灭活的个体缺乏N-乙酰基转移酶,AR遗传。
隐性纯合子灭活缓慢,杂合子与显性纯合子的灭活速度无差异。
Blum等(1990年)利用兔N-乙酰基转移酶cDNA克隆出人的三个N-乙酰基转移酶基因:
NAT1、NAT2和NATP(假基因),并将此基因簇定位于8pter-q11。
NAT1和NAT2各有870bp的开放读框,编码的蛋白分子量分别为33和31kD。
NATl与NAT2基因高度同源(87%)。
NAT1负责某些芳基胺药物的N-乙酰化,没有遗传变异性;而NAT2基因有多态性,负责异烟肼等药物灭活。
NAT2基因的错义突变使N-乙酰基转移酶不稳定而降低活性,已鉴定三种主要变异型(表16-2)。
在日本人群中慢灭活型的频率非常低,完全没有M1型。
M1,M2,M3三种变异型构成人群中慢灭活型的95%以上。
NAT1与NAT2基因的天然底物还不清楚。
3.乙酰化多态性的临床意义:
①引发多发性神经炎:
长期服用异烟肼时,由于异烟肼累积,易发生多发性神经炎,其中慢灭活型占80%,而快灭活型则较少发生占20%。
这是由于异烟肼和维生素B6(吡哆醇,pyridoxine)在体内发生化学反应,使维生素B6失活,导致B6缺乏而引起神经损害。
服用异烟肼同时服用维生素B6可消除此种副作用。
②引发异烟肼性肝炎:
长期服用异烟肼后一部分人可发生异烟肼性肝炎,甚至肝坏死,这是由于异烟肼在肝内可水解为异烟酸和乙酰肼,后者对肝有毒性作用。
在异烟肼引起的肝炎患者中86%为快灭活型。
(二)伯氨喹啉敏感
有的人对抗疟药伯氨喹啉(primaquine)敏感。
患者平时无症状,在服用伯氨喹啉类药物开始几天无反应,几天后出现尿液暗黑色(血红蛋白尿)、黄疸、贫血等急性溶血反应(红细胞计数和血红蛋白浓度下降),表现为溶血性贫血。
受累者在吃蚕豆后亦可出现相同症状,也称蚕豆病(favism)。
1.发病机理:
①患者的病因是缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD),亦称葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症。
②G6PD的作用
在红细胞酵解戊糖旁路代谢中,G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢,经辅酶(NADP)传递给谷胱甘肽(glutathion,还原型GSH,氧化型GSSG)使之由氧化型变为还原型。
通过使红细胞膜上及血红蛋白内的巯基免受氧化作用,维持红细胞的稳定。
(图9-3)。
③还原型谷胱甘肽(GSH)的作用:
GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白内的巯基免受氧化作用,维持红细胞的稳定。
④G6PD缺乏时,GSH缺乏,导致血红蛋白氧化变性形成变性珠蛋白小体(Heinz小体),含有Heinz小体的红细胞通过脾(或肝)窦时被破坏而发生溶血。
GSH缺乏时可发生下列情况:
①氧化的血红蛋白和基质蛋白在红细胞内发生沉淀,沉淀的血红蛋白集合成小块,称为海氏(Heinz)小体,附着于细胞膜的内面。
在体外观察下可显示Heinz小体影响膜的功能,如变形性能的减低,阳离子通透增多,红细胞的渗透脆性增高。
在体内,含有Heinz小体的红细胞在脾脏微循环中不易通过,被阻塞在脾髓中,最后被巨噬细胞破坏,或Heinz小体连同一小块胞膜被摘除,变成趋向于球形的细胞,暂时可能通过脾脏,但以后进入脾脏时仍将被破坏。
②血红蛋白可被氧化为高铁血红蛋白,并可进一步变性成为硫化血红蛋白。
若G6PD缺乏,NADPH生成不足,则红细胞GSH含量减少,H2O2可迅速将GSH破坏,过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。
表面SH氧化后,Hb的4条肽链接触面不稳定而散开,Hb内部的SH也被氧化,导致Hb变性。
变性的珠蛋白附着于红细胞膜上,在显微镜下可观察到,即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。
此外,H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基,故这种红细胞易在血中破坏。
最近研究表明,NADPH的减少本身,也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。
由于以上原因,红细胞变形性降低,不易通过脾(或肝)窦而遭阻留破坏,引起血管内和血管外溶血。
图9-3红细胞的戊糖代谢途径
2.诱发G6PD缺乏症发生溶血的药物
已知数十种药物与化学制剂能引起G6PD缺乏症患者发生药物性溶血,其中有不少是常用药。
有些药物本身并不具溶血作用,但其代谢产物可诱发溶血。
例如,伯氨喹啉即是通过其分解产物氧化型醌而起作用。
表9-2中列出能诱发溶血的药物,有些药物G6PD缺乏症患者也应慎用。
表9-2可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血的药物
1.抗疟药
伯氨喹啉(primaquine)
扑疟喹啉(pamaquine,plasmaquine)
戊氨喹啉(pentaquine)
杀疟喹啉(quinocide)
奎尼丁(quinidine)
奎宁(quinine)
2.解热镇痛药
乙酰水扬酸(acetylsalicylicacid)
乙酰苯胺(acetylphenylamine)
非那西丁(phenacetin)
安替比林(antipyrine)
氨基比林(aminopyrine)
3.呋喃类药物
呋喃?
啶(furadantin)
呋喃西林(furacilin)
呋喃唑酮(furaxone)
呋喃他酮(furaltadone)
4.磺胺类药物
氨苯磺胺(sulfanilamide)
磺胺吡啶(sulfapyridine)
磺胺异恶唑(sulfisoazole)
磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine)
磺胺醋酰(sulfacetamide)
水扬酸偶氮磺胺吡啶(saliclazosulfa-
pyridine)
5.砜类药物
氨苯砜(dapsone)
硫氧二砜(sulfoxone)
6.其他
萘(naphthalene)
苯肼(phenylhydrazine)
水扬酰胺二巯基丙醇(2,3-mercaptoproanol)
氯霉素(chloramphenicol)
维生素K(vitaminK)
蚕豆素(favisin)
3.G6PD缺乏症的遗传基础
①遗传方式:
G6PD缺乏症呈X连锁隐性遗传。
男性半合子呈显著酶缺乏。
女性杂合子酶活性变异范围大,可接近正常也可显著缺乏,可用Lyon假说解释。
女性的两条X染色体其中一条在间期细胞中处于遗传性失活状态,若带正常基因的X染色体处于失活状态,则细胞表现突变基因的表型。
若带突变基因的X染色体失活,则细胞表现正常表型。
因为细胞中哪一条X染色体失活是随机的,个体的表型取决于体内不同X染色体失活细胞所占的比例。
带有正常G6PD基因的X染色体失活的比例影响到体内对G6PD的需求时,则杂合子表现相应症状。
②G6PD基因:
G6PD基因定位于Xq28,由13个外显子和12个内含子组成,全长18kb,编码由531个氨基酸残基组成的多肽。
③G6PD基因突变所产生的G6PD生化变异型已报告400多种,已鉴定的G6PD突变型78种,中国人群中的G-6-PD基因突变型见表9-3。
表9-3中国人G6PD基因突变型
类型
碱基置换
氨基的置换
发生的地区
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
CTl
CT2
CT3
1376G→T
1388C→A
1311C→T
392G→T
1024C→T
95A→G
592C→T
835A→T
1360C→T
493A→C
1004C→A
459精→亮
463精→组
无
131甘→缬
341亮→苯丙
32精→组
198精→半胱
297苏→丝
454精→半胱
165冬胺→天冬
335丙→天冬
大陆、台湾
大陆、台湾
大陆、台湾
大陆、台湾
大陆、台湾
大陆、台湾
大陆、台湾
美籍华人
大陆、台湾
台湾
大陆
4.G6PD缺乏症的类型
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,根据酶活性及临床表现可将变异型分为三类:
①酶活性严重缺乏(酶活性小于正常的10%),伴有非代偿性慢性溶血(属非球形细胞溶血性贫血),特点是无诱因的反复发作的慢性溶血;②酶活性严重或中度缺乏(酶活性是正常的10%~60%),仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后发生溶血,我国大多数属于这一类型;③酶活性轻度降低或正常(酶活性是正常的60%~100%)或升高(酶活性大于正常的150%),此类人一般不溶血。
5.G6PD缺乏症的分布
G6PD缺乏症呈世界性分布,全世界约有一亿人受累。
在热带、亚热带是常见的遗传病,比较集中在非洲、地中海沿岸、中近东及东南亚、美洲黑人,中美洲及南美洲某些印第安人。
我国主要分布在黄河流域以南各省,尤以广东、广西、贵州、云南、四川等省发生率较高,为5%~20%。
第二节药物基因组学
药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的,遗传多态性是药物基因组学的基础。
药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。
这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征,鉴别基因序列中的差异,在基因水平研究药效的差异,并以药物效应及安全性为目标,研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。
药物基因组学将基因组技术,如基因测序、统计遗传学、基因表达分析等用于药物的研究开发及更合理的应用。
基因检测等技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件,可用高效的测定手段如凝胶电泳技术、聚合酶链反应、等位基因特异的扩增技术、荧光染色高通量基因检测技术,来检测一些与药物作用的靶点或与控制药物作用、分布、排泄相关的基因变异。
DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息学等的发展,为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。
一、遗传多态性与药物代谢、分布
1.基因多态性与药物效应的多样性
现在认为,对一个药物总的药理作用都是由多基因控制的,因为在药物代谢途径中一系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。
如以某个药物具有代谢酶多态性与药物作用受体多态性为例,不同的个体就会产生9种不同的药物治疗效果和药物毒性的表现型(图9-3)。
在图9-3A中,具有野生型纯合子的个体在代谢后留下30%的药物去作用于靶受体,按靶受体野生型和突变型的不同,可产生三种治疗效果和毒性反应。
图9-3B和图9-3C中基因型是杂合子或突变基因纯合子,它们的药物代谢较慢,代谢后留下的药物浓度分别达到65%和99%,它们的治疗效果和毒性也依不同受体基因型而表现出很大差别。
当代谢酶与受体均具有多态性时,治疗效果与毒性反应差异更大。
遗传多态性(geneticpolymorphism):
指在一个群体中某一等位基因(或多态性标记)位点存在两种或两种以上变异类型,而其中最罕见类型的频率不小于0.01(并非由于反复突变才得以维持)的现象。
并且变异类型不包括连续性变异如人的高度等。
自然选择是造成遗传多态的主要原因。
群体中遗传变异的多样性可以为生物进化提供素材。
生物的多态性和地理分布的研究有助于阐明分类单元间的亲缘关系。
多态现象的遗传机制的研究则有助于对生物进化过程的了解。
许多与药物作用有关的基因已经克隆和功能鉴定,如目前研究较详细的细胞色素氧化酶P450基因家族,基因命名为CYP,其中最重要的当属CYP1A1,CYP2C9,CYP2C19、CYP2D6以及NAT2和TPMT多态性,其对药物的影响各不相同。
以细胞色素氧化酶p4502D6为例,说明遗传多态与药物代谢的关系。
70年代发现降压药异喹胍(debrisoquine)、催产药和抗心律失常药金雀花碱(sparteine)的反应在不同个体中存在着很大差别(多态性)。
大部分个体对以上二种药物代谢正常,称为强代谢者(extensivemetabolizer,EM),但有些个体代谢较弱,称为弱代谢者(poormetabolizer,PM),PM的药物反应和副作用增加。
后来证实这种代谢多肽性由相同的遗传基因控制,均涉及同一种细胞色素氧化酶P450的缺陷。
细胞色素氧化酶p450是存在于肝细胞内质网和线粒体内的氧化酶,具有催化上述药物经氧化代谢而失活的作用。
人类CYP2D基因定位于22q13.1。
由三个基因组成:
CYP2D8P、CYP2D7P和CYP2D6。
其中CYP2D8P和CYP2D7P发生变异后无转录产物产生,成为假基因,仅CYP2D6为功能基因。
CYP2D6由9个外显子和8个内含子组成。
应用Southern印迹和PCR相结合的方法,在CYP2D6位点是一个多态性位点,至少已鉴定8个等位基因。
除常见的野生型等位基因(D6wt)外,一些突变型基因产物丧失酶活性,在纯合子或复合杂合子时,表现为弱代谢者。
使酶活性丧失的突变包括A、B、D突变型等位基因,主要是由于单个碱基缺失或剪接位点突变引起。
最常见的突变型D6B,在欧洲人基因频率达23%,而在其它群体则很少见(表16-7)。
家系分析证明,PM的遗传方式是单基因控制的常染色体隐性遗传。
CYP2D6的基因产物也可对有些药物起到经氧化修饰后激活的作用,使其从前体物质(原药)变成有效药物,如该酶缺陷,就得不到预期的药效。
例如,可待因就需在CYP2D6作用下才能发挥止痛效果,PM患者对此药有耐受,使用标准量的可待因即达不到止痛效果;恩卡胺(encainide)在PM患者中则达不到抗心律失常的作用。
PM发生率在白种人中较高,约3%~10%,在黄种人中较低(表9-4)。
表9-4不同种族PM频率
民族
PM频率(%)
白种人
3~10
中国人
0.7~1.1
日本人
0~2.3
西非人
0~8
非裔美国人
1.9
鉴定CYP2D6表型常用异喹胍代谢率法,即晚上口服异喹胍后收集8小时尿样,用气相色谱测定尿中异喹胍及其代谢产物4-羟基异喹胍含量,然后计算异喹胍代谢率(MR):
MR=尿中异喹胍量/尿中4-羟基异喹胍量
以MR值12.6为分界线,大于12.6为PM,小于12.6为EM。
PM个体除对异喹胍-金雀花碱有代谢缺陷外,还对30余种重要药物有代谢障碍。
如非那西丁,苯乙双胍,恩卡胺,普萘洛尔(心得安)等。
许多与药物作用有关的基因已经被克隆和功能鉴定,如目前研究较详细的细胞色素酶P450基因(CYP),它具有四种多态形式CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6,其对药物的影响各不相同。
细胞色素氧化酶p450有很多种类,有的底物要被几种细胞色素氧化酶p450催化,而有的一种细胞色素氧化酶p450可催化几种不同的底物。
除CYP2D6外,其他一些细胞色素氧化酶也都呈现多态性,如CYP2C9,CYP3A4等。
细胞色素氧化酶被认为是药物代谢第Ⅰ期(修饰作用)中的主要酶类。
而第Ⅱ期的酶主要起结合反应(图9-4)。
图9-4具有多态性的药物代谢酶(摘自EvensandRelling,Science286:
487)
第Ⅰ期的酶主要修饰底物功能基团;第Ⅱ期的酶催化底物的结合反应
ADH酒精脱氢酶GST谷胱甘肽-S-转移酶
ALDH甘油醛脱氢酶HMT组胺甲基转移酶
CYP细胞色素P450NATN-乙酰基转移酶
DPD二氢尿嘧啶脱氢酶STs磺基转移酶
NQ01NADPH:
泛醌氧化还原酶TPMT巯基嘌呤甲基转移酶
COMT儿茶酚-O-甲基转移酶UGTs三磷酸尿苷葡糖醛酰基转移酶
2.药物基因组学在合理用药中的应用
合理用药的核心是个体化给药。
药物基因组学通过检测患者的疾病相关基因的SNP,检测患者对特定药物敏感性或抵抗性的SNP差异,指导临床进行“基因处方”,使患者得到最佳治疗效果,达到真正“用药个体化”的目的。
目前,已经有人将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中。
如原发性高血压患者对高血压药物的药效和耐受性与遗传变异有关,Ferrari发现细胞骨骼蛋白(cytoskeletalprotein)和内收蛋白(adducin)的基因多态性与高血压的发病、对钠敏感性以及对利尿剂的降压效果相关。
因此如果想用利尿剂进行抗高血压治疗,可先对患者进行基因检测,再确定是否适合选择此药。
再如,研究发现,β2肾上腺素受体的基因多态性影响β2受体激动剂福莫特罗(formoterol)的脱敏效果,β2受体激动剂改善肺通气作用在Gly纯合子个体明显比Arg纯合子个体要强,杂合子个体介于两者之间。
载脂蛋白E(apolipoproteinE,APOE)的基因多态性,对绝经后妇女雌激素替代治疗(estrogenreplacementtherapy,ERT)时的血脂和脂蛋白浓度产生差异。
APOE有3个等位基因:
E2、E3、E4,具有E2基因的妇女使用ERT时,血中总胆固醇含量大大高于E3、E4型。
提示医生在绝经期妇女使用ERT时可事先检测患者的APOE基因,对具有E2型基因的妇女在ERT治疗过程中需要密切监测甘油三脂浓度,而E4型基因可能是ERT的靶点,具有E4型基因妇女可能更适合此疗法。
此外发现APOE基因还能影响降血脂药苯扎贝特的降血脂作用,有E4基因的患者用苯扎贝特治疗时,降胆固醇和低密度脂蛋白的作用明显小于E2和E3基因。
如此,通过对不同个体的药物代谢相关酶、转运因子、药物作用靶点的基因多态性的研究,对突变的等位基因进行分离和克隆,在分子诊断水平上建立以PCR为基础的基因型分析方法,在治疗患者各种疾病前检测其基因型,更精确的选择适当的治疗药物和合适的剂量以减少不良反应的发生,对患者的治疗具有很大的意义。
二、新药开发和临床治疗前景
药物基因组学除了研究对药物疗效、毒性或副作用等有影响的主要基因外,还要研究所有与药物作用与代谢相关的基因及其多态性。
因此,药物基因组学的研究对药物的设计、开发以及应用等将会产生革命性的改变。
(一)寻找药物相关基因
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究,不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的,而是研究遗传因素对药物效应的影响,确定药物作用的靶点,研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。
任何单一基因突变对疾病的预测或治疗价值都是有限的,但单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。
1.寻找药物相关基因的意
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