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药物代谢动力学进展
中药复方药代动力学研究进展
(综述)
摘 要
中药药物及复方代谢动力学是在中医理论指导下,利用动力学原理与数学处理方法定量描述中药活性成分在机体内的吸收、分布、代谢及代谢过程(ADME),是一门新兴的介于数学与药理学之间的边缘学科。
中药复方药动学研究不同于传统的药动学的研究,由于复方中含有多味药,多种化学成分,故对研究方法提出了更高的要求。
本文综述了近年来关于中药及其复方复方药物代谢动力学的研究进展,着重介绍了一些新的理论与方法,并对今后该领域的发展进行了展望。
关键词:
中药;中药复方;代谢动力学
Abstract
MetabolicpharmacokineticsoftraditionalChinesemedicineisabrinksciencebetweenmathematicsandpharmacyunderChinesemedicinetheorywithdynamicstheoryandmathematicalmethodthatdepicttheprocessofeffectivecompositionbyabsorption,distribution,metabolismandeliminationinorganism.ThePharmacokineticsstudyoftraditionalchinesecompoundmedicineisverydifferentfromthenormalPharmacokineticsstudybecausethecompoundcontainsmanydrugsandchemicalcompositions,sotherequestofthestudymethodismorehigh.ThisarticlereviewedtherecentprogressinthepharmacokineticsoftraditionalChinesemedicineremedy,especiallytheinvolvementofquiteafewofnewtheoriesandmethods.Somefutureresearchdirectionswerealsosuggested.
Keywords:
TraditionalChinesemedicine;Compoundmedicine;Metabolicpharmacokinetics.
目录
摘 要1
Abstract2
1研究概况5
1.1国内研究概况5
1.2国外研究概况6
2中药复方药动学研究的特点6
2.1中药复方药动学整体观思想6
2.2中药复方药动学的科学性6
2.3中药复方药动学的难点和热点[5]6
3多组分药代动力学研究中生物样品的预处理7
3.1液-液萃取7
3.2固相萃取7
3.3蛋白沉淀7
4中药复方药代动力学研究的方法8
4.1体内药物分析检测法8
4.2体外培养法8
4.3药物浓度法8
4.4生物效应法9
4.4.1药理效应法9
4.4.2药物累积法9
4.4.3微生物指标法10
5中药复方药物动力学研究中的现代分析方法10
5.1光谱法10
5.1.1紫外分光光度法(UV)10
5.1.2荧光分光光度法10
5.2色谱法10
5.2.1薄层色谱(TLC)法10
5.2.2高效液相色谱(HPLC)11
5.2.3气相色谱(GC)11
5.3高效毛细管电泳(GPCE)11
5.4超临界流体萃取技术(SFE)和超临界流体色谱技术(SFC)11
6中药药动学研究的新理论12
6.1血清药理字与证治药动学12
6.2中药胃肠药动学12
6.3PK-PD模型与特征图谱药动学12
6.4证治药动学13
7研究的热点与难点13
7.1中药复方药动学研究的指导思想13
7.2中药复方药动学检侧指标的选择13
7.3中药复方的配伍组方因素14
7.4多峰现象多峰现象14
8中药复方药动学研究的展望14
8.1关于测定指标的选择14
8.2关于动物模型的选择15
8.3关于给药方案的制定15
8.4关于测定方法的建立及评价15
8.5关于房室模型的确定及药动学参数的计算15
9总结15
参考文献17
药物动力学是借助动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律的科学,并用数学方程定量地预测这些过程的性质,其根本为研究体内药物的存在位置、浓度(数量)与时间之间的函数关系。
中药复方指在辨证审因决定治法之后,选择合适的药物,酌定用量,按照组成原则,妥善配伍而成的一组药物[1]。
中药及复方药动学是借助于动力学原理,研究中药复方中的有效成分在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量及时效关系,并用数学函数加以定量描述的一门学科。
但由于中药复方成分复杂,有效单体不明确,血药浓度低,检测方法欠缺,单体成分的药动学参数难以完整地表达中药复方药物的体内作用规律,中药复方药物药动学研究受到一定限制,但中医药理论提倡整体观念,临床用药以复方为主,中药复方药物能体现中药配伍的整体性,发挥综合性作用,临床疗效好。
进行中药及复方动力学研究,对完善中医的方药理论,揭示中药的配伍规律和作用机制,优化制剂工艺,制定质控标准,实现中医药现代化并走向国际市场等方而均具重要意义,因而备受关注。
通过对中药及复方药动学已取得的研究进展进行回顾,才能更好地总结经验并取得新的成果。
1研究概况
1.1国内研究概况
中药复方药动学的研究是在对中药物质基础及单味药药动学研究不断深人的基础上发展起来的。
我国中药药动学的研究始于1963年陈琼华教授对中药大黄的体内过程的研究[2]。
20世纪70年代末曾衍霖等先后发表了很有影响的药动学综述报告,推动了我国药动体内过程研究向房室模型拟合及数学函数解析发展。
20世纪80年代后才有了迅速的发展20世纪80年代赫梅生等提出毒理效应法与药理效应法研究中药药动学。
随着高灵敏度的现代分析仪器和测定方法的应用,研究方法的创新使得中药药动学得到迅速发展,房室模型拟合也广泛应用于药一时数据的解析和参数计算,新理论、新学说及新观点的提出更推动了中药药动学向更深更高水平发展。
但是目前对中药复方药动学研究多数只限于一种化学成分药动学特征来代表全方的药动学特征。
而事实上,各种成分之间的药动学的特征是不同的,它们之间可能存在相关性和差异性,某一成分的体内过程可能受其他成分吸收、分布和排泄的影响。
由于中药复方其效应物质的多样性和不确定性,体内外效应物质的不一致性,药效作用的多靶点与整体综合性,配伍规律的复杂性,使得中药复方药动学研究仍然面临很多困难。
1.2国外研究概况
在欧美等西方国家,中医药理论尚未被广泛理解和接受,对中药复方研究报道较少。
20世纪60年代,Brodie在生物碱等天然药物活性成分的药动学方面进行了卓有成就的研究。
日本从20世纪70年代开始许多学者对多种中药活性成分的血药浓度测定方法进行了研究,建立了人参皂苷、芍药苷及其主要活性代谢物、甘草甜素、甘草次酸等成分的放免测定及酶免疫测定等微量测定方法,从而促进了中药临床药动学的发展[3]。
1985年,日本学者寺泽捷年用HPLC研究了甘草芍药汤喂饲大鼠后血中甘草次酸浓度发生的变化,提出了芍药伍用甘草可以提高甘草次酸的血药浓度[4],从而证实了中医“相须相使”理论的正确性。
20世纪80年代田代真一等提出血清药理学新概念,已被中药学者广泛接受和应用。
2中药复方药动学研究的特点
中药复方有其自身的特点,同一味药往往处于不同处方环境中,因此同一味药的药动学参数会受很多因素影响,这是与西药的显著不同之处,也是中药最大的特点。
因此在临床实验中中药复方形成了独特的理论体系,对其药动学研究应有独特的特点。
2.1中药复方药动学整体观思想
中药复方是一个巨大的复杂体系,其药效是其中多种化学成分相互作用产生的综合效果。
中药复方的“君臣佐使”的配伍理论和辨证论治的原则,正是中药复方整体观思想体现,是中医用药的精髓。
因而整体观是中药复方药动学研究的一大特点和应遵循的指导思想,显然单独用一个指标或几个指标成分来研究中药复方药动学是不能解决问题的。
自20世纪80年代国内采用毒理、药理效应法研究中药药动学正是体现了这种整体观。
2.2中药复方药动学的科学性
随着分析技术的发展,人们逐渐意识到中药复方药动学研究应在中医药的理论指导之下,借助现代分析技术对中药复方体内成分进行分析研究,以科学地揭示中医药治疗疾病的本质,充分体现现中药复方药代动力学的科学性。
2.3中药复方药动学的难点和热点[5]
中药复方药动学的难点也是其特点。
许多中药复方的药效作用并不是已知的化学成分产生的,这些成分在体内转运过程中发生了较大变化,很难在生物体内测定到该成分的存在,并且每一成分量极微。
这些客观存在的问题构成其药效学和药动学研究的难点,即药效物质基础不明,这些物质在体内发生了怎样的变化,这些变化又与药效有什么样的关系。
另外,中药复方由于存在多成分、多靶点、多效应的特殊性,中药复方药动学中的指标选择、配伍组方因素、多峰现象[6]等方而不同于单体化合物的药动学研究。
中药复方化学成分的复杂性和多样性,中药配伍的变异性和机体状态的不可预测性,给中药复方药动学研究带来许多问题,但是现代分析技术和仪器的发展为认识中药体内过程提供了有力武器。
3多组分药代动力学研究中生物样品的预处理
在多中药复方药代研究中,首先给药的就是复杂成分的样品,其中可能含有成百上千种的化合物,而且生物样品中还含有大量的内源性物质能与药物及其代谢物结合,这都会给生物介质中多组分的测定带来相当大的困难,从而对样品的前处理技术提出了更高的要求。
3.1液-液萃取
液-液萃取净化法简单,使用的仪器、试剂便宜,一般实验室都能完成。
Ye等[7]利用甲醇-乙酸乙酯-三氟乙酸萃取血浆样品,萃取液氮气吹干,残渣用含0.1%甲酸的20%甲醇溶液复溶,离心后取上层清液进行液质联用分析。
Zhang等[8]采用乙酸乙酯色醚)萃取血浆样品后进行LC/MS分析,绿原酸和肉桂酸的绝对回收率分别高于74.62%和76.21%。
3.2固相萃取
固相萃取发展于上世纪70年代,是一种比液-夜萃取效率更高的分离方法,更容易获得高回收率,更彻底地去除生物样品中的干扰杂质,从而在很大程度上降低干扰成分对于待测组分检测的干扰。
洗脱仅需少量的有机溶剂,可高度富集被测物。
Liang等[9]以固相萃取小柱进行血浆样品处理,以甲醇-水洗淋,收集甲醇-水)洗脱部分,挥干,残渣用流动相复溶后进行HPLC分析。
杨赴云[10]以SEP-PAKC18、固相萃取柱处理血浆样品,银杏内酯A和银杏内酯B的分离效果良好,血浆杂质峰不干扰测定,专一性强,本方法的平均回收率大于92.8%。
3.3蛋白沉淀
蛋白沉淀(PPT)的机理是降低水的介电常数,导致具有表面水层的生物大分子脱水,相互聚集,最后析出。
通常应用最多的是有机溶剂,其选择首先是能和水混溶,使用较多的蛋白沉淀剂有乙醇、甲醇、乙腈以及酸溶液等。
居文政等[11]采用甲醇沉淀血浆蛋白,吸取上清液进行超高效液相色谱UPLC分析。
Quyang等[12]将血浆加入甲醇涡旋1min,12000r/min离心10min,直接取上层清液进行高效液相色谱法分析。
4中药复方药代动力学研究的方法
4.1体内药物分析检测法
体内药物浓度法是药动学研究的经典方法。
其原理是利用药物在血、尿或其它体液、组织中的浓度与其药理效应大体呈平行关系,测定给药后体内的血(尿)药浓度,建立药动学模型,计算药动学参数,了解药物在体内的变化规律[13]。
王雪峰等研究小柴胡汤(柴胡、黄芩、人参、半夏等)中黄芩苷在大鼠体内药动学参数,结果证实灌胃给药后,黄芩苷在大鼠体内的代谢符合二室模型,并发现黄芩苷在心、肝中含量较高。
夏东亚[14]等用HPLC法测定心舒口服液中阿魏酸的血浆浓度,并对其在大鼠体内的药动学进行了研究,结果表明,心舒口服液中阿魏酸在大鼠体内的药州同曲线符合二房室模型。
该方法简便、快速、准确、重现性好,适用于阿魏酸血药浓度测定及药动学研究。
4.2体外培养法
体外研究方法主要有:
器官灌流、亚细胞组分法、温孵法、匀浆法和游离细胞法等。
温孵法在体外培养中应用较多,用以研究药物在体内的代谢过程
4.3药物浓度法
药物浓度法是通过直接或间接测定体液中中药一个或几个成分的浓度,并使用相关软件计算动力学参数,拟合药时曲线,确定药动学模型,反映中药中成分的体内行为与规律的研究方法。
传统的药物浓度法是针对于有效成分明确的化药,而在中药药代动力学研究中,其应用主要受限于中药复杂组分的不明确性,难以对未知成分的药代动力学性质进行研究[15-18]。
近年来,随着质谱检测技术及高效分离技术的迅速发展,药物浓度法的适用范围与检测能力得到了极大的拓展,中药药效物质基础及药理作用网络的研究不断深入,研究者已经可以对中药制剂中的大量有效成分的体内浓度进行快速同时检测,药物浓度法已经成为中药药代动力学研究中应用最为广泛的研究方法[19]。
Xie等在2008年银杏内酯注射液的药代动力学研究中使用高效液相一串联质谱大气压离子源多反应监测模式和液液萃取技术对大鼠血浆中银杏内酯A,B,C和白果内酯含量进行了同时检测,第一次对银杏内酯注射液中银杏内酯C的药代动力学性质进行研究[20]。
Liu等在2011年对人参皂普Re的代谢物进行了药代动力学研究,使用高效液相一串联质谱点喷雾多反应监测模式和固相萃取技术对人血浆和尿液中人参皂普Re,Rgl,Rg2,Rh2和原人参三醇的浓度进行了同时检测,分析方法仅耗时10min,最低定量限均低于20ng/mL,在尿液和血浆样品中均可以检测出人参皂普Re,Rgl,Rh1和原人参三醇,并发现尿液样品在人参皂普Re代谢产物研究中可以提供更多的信息,为人参皂普Re的临床研究和药代动力学研究提供了参考[21]。
4.4生物效应法
药效的变化取决于体内药量的变化,可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。
生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征,更符合中医药理论。
该法包括药理效应法、药物累计法、微生物指标法。
4.4.1药理效应法
药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。
该法己越来越广泛地用于中药及其复方,特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。
肇丽梅[22]采用小鼠热板致痛模型,以镇痛效应为指标,测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数,结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型,中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。
李成洪等[23]以血清一氧化氮变化为药理效应指标,研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。
以时间刁本存量进行数学模型拟合,符合一级吸收二室模型,禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快,分布也快,而消除较慢,体内存留时间长,药效维持时间长。
宋丽等[24]使用药理效应法通过测定痛阈值平均值与痛阈值提升率比较了口服花椒与青椒镇痛药效的差异。
杜婷等[25]使用血压值为药理效应指标,对参附注射液的药动学参数进行了研究。
4.4.2药物累积法
药物累积法亦称急性死亡率法或LD50。
补量法是将药代动力学多点测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性方法相结合,在首次用药后不同时间点对多组动物按相同剂量重复给药,求出不同时间点的体存百分率的动态变化,以此计算药动学参数。
药物累积法,以小鼠急性死亡率为指标,测小鼠灌胃给药后不同时间的药物体存量,估算表观药物动力学参数,由药动学参数可知热痹清片灌胃给药后易于吸收,分布快,消除较慢。
有人用寇氏法进行中药复方提取液的急性毒性试验,计算药物动力学参数。
研究表明该复方提取液在螂鱼体内代谢较快,药物的生物利用度高,药物与血浆蛋白结合率低,主要分布在组织中。
4.4.3微生物指标法
微生物法主要针对一些具有抗菌活性的中药。
药物在含试验菌株的琼脂平板中形成抑菌环,在一定的浓度内,抑菌环的直径与药物的浓度成线性关系。
微生物法简单易行,测定的药代动力学指标直接反应药效。
以抑菌效应为指标进行川芎挥发油药动学参数测定,川芎挥发油的药动学过程符合一室开放模型。
5中药复方药物动力学研究中的现代分析方法
5.1光谱法
5.1.1紫外分光光度法(UV)
紫外分光光度法仪器简单,操作方便,但灵敏度低。
吴坚东[26]等用板蓝根注射液对健康家兔进行耳缘静脉注射,在给药后不同时间用分光光度法测定兔血浆靛蓝的浓度,结果表明:
板蓝根注射体内动力学模型为一室模型。
由于灵敏度低,检测限高,专一性差,因此该法在体内药物浓度的检测上的应用越来越少。
5.1.2荧光分光光度法
荧光法的灵敏度很高,现在发展起来的胶束荧光法灵敏度更高、选择性更强,适用于测定微量和痕量荧光物质,它是利用表面活性物质在水溶液中能聚集形成胶束的特点,达到增溶、增敏,提高检测灵敏度的目的,使最低检测限达到2.5×10-11g/mL。
如庞志功[27]等采用胶束荧光法使延胡索乙素的荧光强度增大5.5倍,结果表明,延胡索乙素在兔血浆中的处置过程符合二房室模型,其达峰时间为2h,最大峰浓度为1.83ug/mL.
5.2色谱法
5.2.1薄层色谱(TLC)法
TLC法为色谱法的经典技术,是中药及其制剂早期检测血药浓度的常用方法。
该法具有操作方便、速度快、应用范围广的特点,但其灵敏度低、重现性差,结果不能令人满意。
近年来出现的高效薄层色谱法(HPTLC)由于减小了测定误差,使薄层色谱的分离达到或接近了高效液相色谱水平,而被广泛地应用于生物样品的分析中。
5.2.2高效液相色谱(HPLC)
HPLC法不受药物的热不稳定性和挥发性限制,具有样品适用范围广、预处理简单等优点,为快速、灵敏、专一的体内药物分析方法。
川芎煎汤剂中阿魏酸、穿心莲胶囊中的穿心莲内酯、复方丹参丸中的丹参素、双黄连粉针中的黄芩苷、四君子汤中的甘草甜素等检测都采用了HPLC法。
5.2.3气相色谱(GC)
气相色谱是最先兴起的具有分离和分析两种功能的测定技术,与光谱法相比,无论在灵敏度方面,还是在选择性方面都具有显著优点,只要选择适当的层析条件,母体药物、代谢物及其它结构相似的药物都能得到很好分离,因而同HPLC一样,GC也常作为体内药物浓度的测定方法之一。
但GC法有一个主要的缺点就是要求样品可以气化,从而限制了气相色谱的广泛应用。
5.3高效毛细管电泳(GPCE)
高效毛细管电泳是近十几年来发展起来的一种新的分离技术,它是电泳技术和层析技术结合的产物,兼有高压电泳的高速、高分辨率及HPLC的高效率等优点,其选择性与高效液相色谱层析有很大的互补性。
而且高效毛细管电泳由于电渗流的作用,不能分离的物质可随缓冲溶液流出,不会对毛细管柱构成污染,这一特点非常适合于中药的成分分析。
5.4超临界流体萃取技术(SFE)和超临界流体色谱技术(SFC)
SFE集萃取分离于一体,具有低温萃取,溶质与溶剂易于分离,可选择性地萃取非挥发性组分,无环境污染等优点。
在中药成分研究中有重要价值。
某些物质用气相色谱和液相色谱法无法分析时,可采用超临界流体色谱分析法。
SFC分为开管柱和填充柱。
前者采用气相色谱型检测器,适用于挥发性低,热不稳定物质的分离,缺点是柱的负荷能力低。
后者使用液相色谱型检测器,负荷能力强,分析时间短,缺点是易发生柱压过高,有拖尾现象[28]。
Bhoir[29]等用该法测定人血中卡马西平的血药浓度,结果良好。
6中药药动学研究的新理论
6.1血清药理字与证治药动学
中药血清药理字是指给动物灌胃给药,一定时间后采集、分离其血清,并用此含药血清进行药效学实验。
中药血清药理学是近几年发展起来的一种研究中药的新方法。
它是用含药血清代替中药进行药理研究的体外试验方法,是中药药理和药动学研究的新思路。
这种方法已用在中药药动学研究中,有人用血清药理学方法研究了中药苦参、仙鹤草的抗肿瘤作用。
结果苦参煎剂及含苦参血清均有明显的抗肿瘤活性,且后者对肿瘤细胞生长抑制率还高于前者;而仙鹤草却相反,其含药血清无效。
汪云等[30]采用血清药理学方法探讨了冠心苏合胶囊对过氧化氢(H2O2)致心肌细胞过氧化损伤的保护作用,结果表明冠心苏合胶囊能够提高H2O2诱导的原代乳鼠心肌细胞存活率,对氧化损伤的心肌细胞起保护作用。
6.2中药胃肠药动学
1998年杨奎等提出“中药胃肠药动学”新概念,并定义为研究中药复方制剂有效成分的溶出、吸收的因素,揭示各有效成分之间协同或领顽的规律,阐明有效成分在胃肠内药动学变化的学科,称之为中药胃肠药动学。
它必将影响到复方中各种成分在体内的全过程。
通过对药物肠内菌代谢的研究,有助于发现天然前体药物,揭示中药复方的真正作用成分,推动药物动力学的研究。
如高晓山等研究了十二指肠以上消化道对中药的吸收能力,发现大鼠结扎食道下端后,经灌注大黄煎液,最快的5min后尿液中即可检出蒽醌。
如用中药血清药理学与中药胃肠药动学相结合的思路和方法研究人参皂普的肠内菌代谢及其产物吸收。
李兴平等[31]探讨了脱水穿心莲内醋、穿心莲内酯于鼠胃肠的吸收情况,结果表明脱水穿心莲内酯吸收较穿心莲内酯为差,其分散体吸收较好。
6.3PK-PD模型与特征图谱药动学
由于药物在体内的吸收、分布和代谢等过程的影响,使得药物剂量与药物效应的相关性比较低,直接调整药物剂量往往不能及时有效地控制药物的效应。
但是,药物的浓度和药物效应相关性良好,建立药物剂量与血药浓度对时间变化关系(药动学,PK),通过解析药代动力学微分方程,可以设计出比较精确地控制药物效应的给药方案。
PK-PD模型还可用于研究时间、浓度和效应三相的药物动力学特征,目前PK-PD模型主要有对数线性模型、s型最大效应模型、Sheiner效应模型、Paaizow效应模型、多重受体反应理论等几种。
其研究的基本步骤为:
第一,药动学研究,用以查明药物体内过程的动态变化规律;第二,判明药效作用产生的部位和方式;第三,了解药效隔室中药量(浓度)与效应之间的定量转换关系,求出定量转换公式第四,将转换公式与原药动学模型的药效室联系起来,构成统一的PK-PD模型,并求算药动学和药效学参数,进行血药浓度与药效间定量关系的预测。
关于中药PK-PD模型的研究有不少论文报道,如师少军等[32]用Sheiner效应模型,综合分析了蝙蝠葛苏林碱血药浓度、时间、效应三者之间的关系。
PK-PD模型将药物浓度、效应和时间结合起来,更加准确地评价药物在体内的动力学过程和产生药理效应的动态变化,正逐渐成为药动学研究的热点方法。
6.4证治药动学
1994年,黄熙[33]提出了“证治药动力”假说,证治药动学包括辨证药动学和复方药动学。
复方药动学后改名为复方效应动力学辨证药动学是指同一药物的不同证的药动学参数经统计学处理有显著差别,这种差别明显影响药物疗效和毒副作用。
经用辨证施治后,这种差异可消失和减轻。
在中医临床诊治中,“证”的判定占有重要的地位,但目前还未能对“证”确立科学客观的判断标准体系。
有人认为,复方是药物依据君臣佐使原则组合,其组方原则和剂量的改变可以影响到复方药动学的参数,并与临床疗效和毒性密切相关,可用以验证和诊释某些中医基础理论。
刘莹莹等[34]探讨了四君子汤对脾虚模型大鼠头饱羚氨节药动学的影响,其研究结果为证明该假说提供了依据。
7研究的热点与
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