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肥胖伴高密度脂蛋白降低机制新进展
第一章前言
随着生活环境改变、能量摄入过多、体力活动减少等生活方式改变,代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)成为了影响全世界公共健康和临床疾病的主要并逐渐恶化的问题。
MS主要为一组包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、高血压、甘油三酯(TG)升高及高密度脂蛋白(HDL)降低的主要临床表现的代谢症候群[1];诊断代谢综合征的患者5到10年内得心血管疾病的相对风险增加2倍,2型糖尿病的相对风险增加5倍[2]。
而肥胖和胰岛素抵抗被认为是代谢综合征的核心因素。
白色脂肪组织是体内最大的脂质储存库,而白色脂肪组织增生肥大导致肥胖。
除作为机体最大的甘油三酯及游离胆固醇储存池,参与能量代谢及维持胆固醇稳态外,脂肪细胞还具备重要的内分泌功能。
脂肪细胞可分泌如痩素、脂联素、内脂素、抵抗素等多种特异性脂肪因子以及TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1、IL-6等炎性细胞因子[3]。
脂肪细胞炎症激活所致分泌功能异常是肥胖重要的生理病理变化。
肥胖患者尤其是腹型肥胖时脂肪组织不仅释放游离脂肪酸增多,而且促炎性脂肪因子如TNF-α、IL-6、抵抗素(Resistin)、瘦素等分泌增多,抗炎性脂肪因子如脂联素adiponectin分泌减少[3-5]。
肥胖时人脂肪细胞和巨噬细胞产生的Resistin增加,导致循环中Resistin水平增加。
后者与体重指数(BMI)、腹围、TG、LDL-C呈高度正相关,而与HDL-C、ApoA1呈负相关[6,7]。
体外研究提示Resistin可作用于肝细胞,对LDL受体产生抑制作用,并且促进ApoB及VLDL的生成及分泌,导致LDL-C水平增多[8,9]。
同样肥胖的小鼠和人循环中IL-6水平均升高,与BMI、T2DM的发生成正相关[10],而与HDL-C水平成负相关[11]。
并且发现IL-6不仅影响胰岛素抵抗还促进ApoB及VLDL形成及分泌[12]。
肥胖尤其是腹型肥胖时这些分泌失衡的脂肪因子通过全身和局部作用影响全身组织器官之间的交流并造成代谢紊乱。
大量研究表明上述异常分泌的细胞因子参与了胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的发生。
但脂肪细胞分泌的炎症细胞因子是否对肝脏HDL代谢产生影响尚不清楚,在临床中观察到,腹型肥胖特别是合并脂肪肝的患者血清HDL-C水平降低及TG升高更突出,因此,我们推测肥胖时脂肪细胞分泌的细胞因子对肝细胞HDL及TG代谢可产生影响。
血浆HDL水平低与CVD风险明显相关,且独立于其他的危险因素[13-15]。
肝脏是LDL、TG、HDL等脂质代谢的关键器官。
肝脏可以合成载脂蛋白A1(ApoA1),并在ATP结合盒转运体A1(ABCA1)的作用下将胆固醇转移至ApoA1,使ApoA1脂化形成HDL。
ApoA1是HDL的主要蛋白来源,而肝ABCA1对循环中HDL产生也不可替代。
动物实验显示用腺病毒[16]或用转基因[17]小鼠过表达ABCA1,均可使小鼠产生HDL-C明显增多。
而特异性敲除肝ABCA1的小鼠血浆中HDL-C水平下降80%[18]。
这些研究表明肝ABCA1通过形成初始HDL时维持循环中HDL-C水平的关键之一。
尽管肝外ABCA1对HDL颗粒成熟是必需的,但对循环中HDL-C水平影响较小[19,20]。
然而肥胖和胰岛素抵抗时肝ABCA1的调节及机制暂时不清楚。
而近来大量研究发现微小RNA(micro-RNA,miRNA)对于脂质代谢在转录后水平是强有力的调节因子[21]。
miRNA是小分子非编码RNA大家族中的一员,成熟表型为单链形式。
近来miR-33对胆固醇的调节受到广泛重视。
在人类,miR-33a是位于固醇反应元件结合蛋白-2(SREBP-2)的内含子中,而miR-33的另一表型即miR-33b位于SREBP-1c中[22-25]。
而ABCA1基因是miR-33a和miR-33b的主要靶基因,它3’端非翻译区(3’UTR)包含可与miR-33a和miR-33b结合的高度保守结合位点;miR-33a和miR-33b与之结合导致ABCA1mRNA的抑制或降解,最终使ABCA1的表达下调,抑制细胞内胆固醇流出,导致循环中的HDL-C水平下降。
在肝细胞和巨噬细胞中miR-33a均与SREBP-2共表达,当细胞内胆固醇缺失时,两者同时表达增加。
产生的SREBP-2可刺激胆固醇合成及LDL受体相关基因上调,使细胞内胆固醇摄取和合成;而合成增加的miR-33a可通过抑制ABCA1基因的表达,从而降低肝脏HDL的合成和细胞中胆固醇的流出,最终导致细胞内胆固醇含量升高。
[23,24,26-28]
因此,本实验采用Transwell共培养系统构建小鼠3T3-L1脂肪细胞和人肝癌细胞株HepG2细胞共培养模型及人脂肪细胞和HepG2细胞共培养模型,模拟肥胖时体内脂肪组织所致的慢性炎症状态,探讨在与脂肪细胞共培养时,HepG2细胞ABCA1蛋白及mRNA表达的变化,及其变化是否是由SREBP-1c/miR-33b或SREBP-2/miR-33a调控所致。
并且观察脂肪因子IL-6和Resistin分别干预HepG2细胞后是否引起共培养相同的现象。
第三章结果
3.2脂肪细胞与肝细胞共培养对HepG2细胞ABCA1蛋白表达的影响。
3.2.1与小鼠3T3-L1细胞共培养可降低HepG2细胞ABCA1蛋白表达。
用WesternBlot方法检测ABCA1蛋白的表达。
ABCA1和内参β-actin蛋白条带分别出现在220KD和42KD。
以目的蛋白与内参的灰度值之比来表示其在细胞内的表达量。
如图3-8所示共培养48小时后,与空白对照HepG2单独培养组相比,3T3未促分化组及3T3促分化组HepG2细胞ABCA1表达水平均下降。
其中未分化3T3组是对照组的0.78±0.08倍(P<0.05),促分化3T3组是对照组的0.52±0.17倍(P<0.05),而促分化3T3组HepG2细胞ABCA1表达水平是未分化3T3组的0.68±0.25倍(P<0.05)。
3.2.2与人ADSCs共培养可降低HepG2细胞ABCA1蛋白表达。
如图3-8所示共培养48小时后,与空白对照HepG2单独培养组相比,未分化人ADSCs组及促分化成熟人ADSCs组HepG2细胞ABCA1表达水平皆下降。
未分化人ADSCs组是对照组的0.71±0.22倍(P<0.05),促分化人ADSCs组是对照组的0.43±0.11倍(P<0.05),而促分化人ADSCs组HepG2细胞ABCA1表达水平是未分化人ADSCs组的0.65±0.25倍(P<0.05)。
3.3脂肪细胞与肝细胞共培养对HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达的影响。
3.3.1与小鼠3T3-L1细胞共培养可诱导HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达下降。
共培养48小时后用RealtimePCR方法检测ABCA1、ApoA1mRNA的表达。
结果如图3-9所示:
与单独培养的(1组)HepG2相比,与未分化3T3共培养(2组)HepG2及与促分化3T3共培养(3组)HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达水平均下降。
其中分别2组是1组的0.70±0.16、0.80±0.11倍(P>0.05),3组是1组的0.42±0.17、0.71±0.08倍(P<0.05),而3组是2组的0.69±0.20倍(P<0.05)、0.88±0.04倍(P>0.05)。
3.3.2与人ADSCs共培养可诱导HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达下降。
共培养48小时后用RealtimePCR方法检测ABCA1、ApoA1mRNA的表达。
结果如图3-10所示:
与单独培养的(4组)HepG2相比,与未分化人ADSCs共培养(5组)HepG2及与成熟人ADSCs共培养(6组)HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达水平均明显下降。
其中分别5组是4组的0.51±0.12、0.67±0.05倍(P<0.05),6组是4组的0.35±0.07、0.64±0.07倍(P<0.05),而6组是5组的0.71±0.10倍(P<0.05)、0.94±0.04倍(P>0.05)。
3.4IL-6可降低HepG2细胞ABCA1蛋白表达。
将HepG2细胞饥饿12小时后再加入IL-610ng/ml干预24小时,用WesternBlot方法检测HepG2细胞ABCA1表达变化。
结果如图3-11显示:
10ng/mlIL-6干预后HepG2细胞ABCA1蛋白表达明显下降,是空白对照组的0.44±0.20倍(P<0.05)。
3.5IL-6对HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达的影响。
将HepG2细胞饥饿12小时后再加入IL-610ng/ml干预24小时,用RealtimePCR方法检测ABCA1、ApoA1mRNA的表达。
结果如图3-12所示:
与对照组相比,IL-6干预后HepG2细胞ABCA1mRNA表达明显下降,是空白对照组的0.56±0.09倍,有统计学意义(P<0.05)。
IL-6干预后HepG2细胞ApoA1mRNA是对照组的0.90±0.08倍,两组相比无明显变化,无统计学意义。
3.6Resistin对HepG2细胞ABCA1蛋白表达的影响。
将HepG2细胞饥饿12小时后加入不同浓度(0、25、50、100ng/ml)的Resistin干预24小时,用WesternBlot方法检测ABCA1蛋白表达。
结果如图3-13所示:
与对照组相比,25ng/mlResistin干预后HepG2细胞ABCA1蛋白表达轻度下降,是空白对照组的0.88±0.11倍,无有统计学意义(P>0.05);而50、100ng/mlResistin干预后HepG2细胞ABCA1蛋白表达明显下降,分别是空白对照组的0.21±0.07、0.54±0.09倍,有统计学意义(P<0.05)。
3.7Resistin对HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达的影响。
将HepG2细胞饥饿12小时后加入不同浓度(0、25、50、100ng/ml)的Resistin干预24小时,用RealtimePCR方法检测ABCA1、ApoA1mRNA的表达。
结果如图3-14所示:
与对照组相比,各浓度Resistin干预后对HepG2细胞ABCA1、ApoA1mRNA表达无明显影响。
3.8脂肪细胞与肝细胞共培养诱导HepG2细胞ABCA1表达下降不依赖于SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b途径。
3.8.1与小鼠3T3-L1细胞共培养诱导HepG2细胞ABCA1蛋白表达下降不依赖于SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b途径。
共培养48小时后用RealtimePCR方法检测SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b表达。
结果如图3-15所示:
与单独培养的(1组)HepG2相比,与未分化3T3共培养(2组)HepG2及与促分化3T3共培养(3组)HepG2细胞SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b表达水平有所下降。
其中2组分别是1组的0.82±0.35、0.82±0.10、0.88±0.22、0.83±0.10倍(P>0.05);3组分别是1组的0.29±0.12、0.66±0.17、0.29±0.09、0.53±0.09倍(P<0.05);而3组分别是2组的0.36±0.02、0.80±0.25、0.33±0.02、0.60±0.18倍(P<0.05)。
3.8.2与人ADSCs细胞共培养诱导HepG2细胞ABCA1蛋白表达下降不依赖于SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b途径。
共培养48小时后用RealtimePCR方法检测SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b表达。
结果如图3-16所示:
与单独培养的(4组)HepG2相比,与未分化人ADSCs共培养(5组)HepG2及与成熟人ADSCs共培养(6组)HepG2细胞SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b表达水平有所下降。
其中5组分别是4组的0.42±0.07倍(P<0.05)、0.82±0.27倍(P>0.05)、0.53±0.13倍(P<0.05)、0.99±0.47倍(P>0.05),6组分别是4组的0.34±0.06、0.70±0.20、0.69±0.20倍(P<0.05),而6组与5组相比无明显变化。
3.9IL-6引起HepG2细胞ABCA1表达下降不依赖于SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b途径。
将HepG2细胞饥饿12小时后再加入IL-610ng/ml干预24小时,用RealtimePCR方法检测SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b的表达。
结果如图3-17所示:
与对照组相比,IL-6干预后HepG2细胞SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b两组间均无明显变化。
3.9Resistin引起HepG2细胞ABCA1表达下降不依赖于SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b途径。
将HepG2细胞饥饿12小时后加入不同浓度(0、25、50、100ng/ml)的Resistin干预24小时,用RealtimePCR方法检测SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b的表达。
结果如图3-18所示:
与对照组相比,各浓度Resistin干预后对HepG2细胞SREBP2/miR-33a及SREBP-1c/miR-33b表达均无明显影响。
第四章讨论
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是导致全球死亡率的主要原因。
动脉粥样硬化最主要的病理生理机制为脂质代谢紊乱和慢性炎症。
肥胖,尤其是中心型肥胖与高血压、T2DM、代谢综合征、血脂紊乱等所有ASCVD的危险因素的风险增加相关[29,30]。
肥胖时血循环中HDL-C减低,尤其是肥胖合并肝脏脂肪组织浸润(如脂肪肝)时HDL-C下降更明显[31]。
推测肥胖时脂肪组织分泌的脂肪因子紊乱影响HDL的生成。
HDL主要在肝脏合成,并且ABCA1和ApoA1是其合成的关键蛋白。
为探讨肥胖是否会影响肝脏合成HDL及可能机制,本次实验采用HepG2细胞分别与促分化成熟的小鼠3T3-L1细胞及促分化成熟的人脂肪细胞共培养的方法构建肝脏脂肪浸润模型。
结果发现,与正常对照相比,与两种未分化的前体脂肪细胞及促分化成熟脂肪细胞共培养的HepG2细胞表达的ABCA1、ApoA1均下降,与两种促分化成熟脂肪细胞共培养的HepG2细胞表达的ABCA1较未分化前提脂肪细胞降低更明显。
流行病学研究已经明确显示低HDL-C、高LDL-C和肥胖是ASCVD的危险因素,而低HDL-C被认为是ASCVD的独立主要的危险因素[13,14]。
Framinghan研究是第一个确定HDL-C是对抗ASCVD的保护因子的大型研究。
观察性数据显示增高HDL-C1mg/dl,CVD风险降低则2%-3%[32]。
大量证据表明肥胖患者尤其是代谢综合征患者血浆HDL-C水平降低,而低HDL-C与中心型肥胖(以腹内或内脏脂肪沉积为特点)关系更紧密。
HDL-C的水平是由HDL的产生和清除平衡决定的。
目前已经明确肥胖时HDL清除增加,HDL的成分改变,特别是富含TG是其清除增强的主要原因[33]。
然而肥胖时HDL的产生是否减少尚不明确。
HDL在体内的生成过程复杂。
对Tangier病是ABCA1突变导致的这一发现,确认了ABCA1是形成初始HDL的关键分子。
ABCA1在体内分布广泛,其最主要功能是将游离胆固醇和磷脂组装至无脂或贫脂的ApoA1而形成初始HDL颗粒[19]。
然而只有两个组织,肝脏和小肠能合成和分泌ApoA1。
另外动物实验显示用腺病毒或用转基因小鼠过表达ABCA1,均可使小鼠产生HDL-C明显增多[16,17]。
而特异性敲除肝ABCA1的小鼠血浆中HDL-C水平下降80%[18]。
这些研究表明肝ABCA1通过形成初始HDL时维持循环中HDL-C水平的关键之一。
而本实验发现共培养48小时后,小鼠和人成熟脂肪细胞均可使HepG2细胞ABCA1蛋白和mRNA均下降明显,有统计学意义。
MXuetal[34]研究发现与正常体重组相比,超重和肥胖组循环中HDL-C降低,脂肪因子脂联素减低,Resistin及瘦素水平增加的同时伴有单核细胞ABCA1蛋白和mRNA水平均表达下降,胆固醇流出功能受损。
因此,有理由推测肥胖时脂肪因子分泌紊乱可能引起ABCA1表达下降是HDL-C形成减少的原因。
ApoA1是HDL主要的载脂蛋白,在胆固醇逆转运的第一步起到重要作用。
在人和小鼠体内严重缺乏ApoA1时均可增加CVD风险[35],而通过转基因过表达ApoA1的小鼠和兔子均增加HDL水平同时减少CVD发生[36,37]。
输注重组ApoA1或ApoA1的模拟肽均可增加HDL水平并减少动脉粥样硬化形成[14,15,38]。
本实验结果显示小鼠和人成熟脂肪细胞均可诱导HepG2细胞ApoA1mRNA表达下降,这也与之前的临床调查研究结果——肥胖者体内HDL-C和ApoA1水平降低一致。
而脂肪组织是内分泌器官,可分泌多种脂肪因子,通过内分泌和旁分泌作用于其他组织器官。
因此推测在Transwell共培养模型中,位于下室的小鼠和人成熟脂肪细胞均可分泌的一些脂肪因子,可通过通透性膜作用于上室的HepG2细胞,导致其ABCA1及ApoA1表达下降。
而具体是哪些细胞因子起作用,具体还不清楚。
我们之前已经发现TNF-α可导致HepG2细胞ABCA1表达降低,所以本次试验另选取了具有代表性的脂肪因子IL-6和Resistin观察其是否具有类似作用。
IL-6是一种主要的促炎性细胞因子,肥胖者脂肪组织分泌的IL-6升高[39]。
临床试验结果表明肥胖患者血浆中IL-6水平升高,而减轻体重将导致IL-6降低[40,41]。
而且大约三分之一的IL-6是由脂肪组织产生[39],肥胖时IL-6分泌增加参与了代谢紊乱。
目前已有研究表明IL-6参与了肥胖相关的胰岛素抵抗[42]并促进肝脏合成和分泌ApoB及VLDL[12],但肥胖时IL-6是否影响肝脏ABCA1的生成暂不清楚。
而本实验结果显示浓度为10ng/ml的IL-6干预HepG2细胞24小时后,HepG2细胞ABCA1在蛋白水平和mRNA水平均明显下降,符合我们的推论。
G.Zulianietal[11]进行流行病学研究发现IL-6与低HDL-C水平相关的原因可能用我们的实验结果解释。
抵抗素Resistin是富含半胱氨酸的多肽,在小鼠中显示可诱导胰岛素抵抗[43],这也是其名字的由来。
肥胖时脂肪组织中脂肪细胞和巨噬细胞表达的Resistin增加,导致循环中Resistin增加[6,7,34,44]。
并且有研究表明浓度为50ng/ml的Resistin(观察到的肥胖患者循环中水平)可降低人肝细胞LDL受体的表达,而增加肝细胞ApoB/VLDL形成和分泌[8,9]。
本实验用浓度分别为0、25、50、100ng/mlResistin干预HepG2细胞24小时后结果显示与对照组相比,50、100ng/mlResistin干预组ABCA1蛋白表达明显下降,并且50ng/ml的Resistin比100ng/ml对ABCA1蛋白的降低作用更明显。
而各组ABCA1mRNA水平无明显变化,没有统计学意义。
本实验结果与Lee等[45]实验结果相似,他们结果显示Resistin可导致小鼠骨髓来源的巨噬细胞ABCA1蛋白表达下降,mRNA无明显变化,并发现Resistin可能是通过增加ABCA1蛋白的降解而减少ABCA1的表达的。
而与脂肪细胞共培养、IL-6、Resistin干预肝细胞引起ABCA1下调的机制是什么?
ABCA1的调节是十分复杂的,ABCA1基因突变可导致严重的家族性低HDL血症及丹吉尔病。
而ABCA1的mRNA水平常不能准确预测其蛋白表达水平。
mRNA水平与蛋白水平不一致揭示转录后的调节在ABCA1的调控中起重要作用。
而微小RNA尤其是miR-33与ABCA1mRNA的3’端非编码区(untranslatedregion,UTR)的特殊位点互补配对,导致mRNA降解,从而减少ABCA1的产生。
微小RNA是一组包含长度大约22个核苷酸的非编码小分子RNA。
继1993年Lee等第一次在秀丽新小杆线虫中发现miRNA——lin-4[46]之后在动植物、微生物和病毒中大量的miRNA被发现。
miRNA通过与靶mRNA的碱基互补配对后再转录后水平对基因产生抑制或降解作用从而降低其蛋白的表达,参与生物体内很多复杂的病理生理过程,而其在胆固醇代谢中的作用引起了广泛的注意。
miR-33位于固醇调节元件SREBP基因的内含子中,参与多种调节作用。
在人体,miR-33有两种亚型:
miR-33a和miR-33b。
miR-33a存在于第22号染色体SREBP2基因的第16位内含子中;而miR-33b存在于第17号染色体SREBP1c的第17位内含子中[23]。
miR-33在鼠类只有一种表型,与人类的miR-33a高度保守,位于鼠类SREBP2基因的第15位内含子中[27]。
miR-33a在肝细胞和巨噬细胞中与SREBP2共表达,当细胞内胆固醇缺失,miR-33a和SREBP2同时表达增加[27]。
miR-33a和miR-33b的种子序列只相差2个核苷酸[27]。
miR-33基因家族的部位和序列均高度保守提示着其在生物体内调节作用的重要性。
miR-33可以抑制人类和老鼠的巨噬细胞或肝细胞的ABCA1表达,并减少胆固醇向apoA1的流出,miR-33被沉默后,ABCA1表达上升,胆固醇流出效率增多[23,24,26]。
小鼠体内过表达miR-33a,观察到肝细胞中ABCA1在mRNA和蛋白水平均表达显著下降,血浆HDL-C水平降低。
相反地,抑制小鼠及哺乳动物非洲绿猴内源性的miR-33均发现肝细胞ABCA1蛋白水平升高,而血浆HDL也升高。
miR-33通过两种重要途径调节HDL,一是影响肝细胞HDL的合成,而这也是实验中所观察到的循环中HDL变化的主要原因;另一种则是影响巨噬细胞中胆固醇的流出,进而调节胆固醇以HDL和apoA1为载体的逆转运过程[24,28,47,48]。
因此,本实验中肝细胞ABCA1mRNA和蛋白均减低是否与肝细胞内miRNA对ABCA1的抑制相关?
然而,本实验结果显示:
与小鼠或人成熟脂肪细胞共培养48小时后,HepG2细胞表达的ABCA1下降,但SREBP2、miR-33a、SREBP-1c和miR-33b均表达下降。
而IL-6及Resistin干预后,HepG2细胞表达的ABCA1下降,SREBP2、miR-33a、SREBP-1c和miR-33b均无明细变化。
SREBP对细胞内胆固醇浓度及总的脂质平衡的调节具有重要作用。
它感应细胞内胆固醇水平后通过负反馈机制进行调节。
作为转录因子,在细胞内低水平胆固醇刺激下活化,刺激参与胆固醇、脂肪酸合成及脂蛋白摄取相关的基因表达上调[49,50]。
之前也有人观察到使用注射链霉素诱导的糖尿病大鼠模型发现大鼠肝中胆固醇、TG升高的同时,SREBP-1cmRNA却下降80%,但SREBP-2mRNA表达无明显变化[51]。
另有实验证明重要的脂肪因子TNF-α刺激后使肝细胞和小肠内皮细胞VLDL产生增多的同时SREBP-1c蛋白和mRNA水平明显下降[52,53]。
最近一项临床研究表明使用降脂中成药血脂康半年后,低HDL-C患者的HDL-C升高、LDL-C降低的同时伴有血浆中miR-33a和miR-33b水平明显下降[54]。
推测可能原因为细胞内胆固醇的降低通过负反馈作用刺激
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