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冷冻干燥原理
冷冻干燥原理
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一 制品的冻结(预冻)
在真空冷冻干燥过程中,需要先对被干燥的药品进行预冻,然后在真空状态下,使水分直接由冰变为气而使药品干燥。
在整个升华阶段,药品必须保持在冻结状态,否则就不能得到性状良好的产品。
溶液速冻时,晶粒保持在显微镜下可见的大小;相反慢冻时,形成的结晶肉眼可见。
粗晶在升华留下较大的空隙,可以提高冻干的效率,细晶在升华后留下的间隙较小,使下层升华受阻,速成冻的成品粒子细腻,外观均匀,比表面积大,多孔结构好,溶解速度快,便成品的引湿性相对也要强些。
药品在冻干机中预冻在两种方式:
一种是制品与干燥箱同时降温;另一种是待干燥箱搁板降温至-40℃左右,再将制品放入,前者相当于慢冻,后者则介于速冻与慢冻之间,因而常被采用,以兼顾冻干效率与产品质量。
此法的缺点是制品入箱时,空气中的水蒸气将迅速地凝结在搁板上,而在升华初期,若板升温较快,由于大面积的升华将有可能超越凝结器的正常负荷。
此现象在夏季尤为显著。
制品的冻结处于静止状态。
经验证明,过冷现象容易发生致使制品温度虽已达到共晶点,但溶质仍不结晶,为了克服过冷现象,制品冻结的温度应低于共晶点以下一个范围,并需保持一段时间,以待制品完全冻结。
预冻温度:
进行真空冷冻干燥,必须保证预冻温度足够低。
由于物料的多样性,对有共晶点的物料,一般的处理方法是低于共晶点的5至10摄氏度;对于不存在共晶点的物料(以非晶态、玻璃态或两种状态共存)就需要进行多次试验,确认预冻温度。
预冻时间:
整个预冻需要持续一段时间,物料的冻结过程也是一个放热的过程。
为了能使预冻的效果更好,通常在达到预冻温度的时候,保持一段时间。
通常的时间为2小时左右,当然这只是一个估计经验值,具体需要根据物料的特性进行计算。
预冻速率:
速率与物料有很大的关系,缓慢冷冻产生的冰晶较大,干燥速率较快,对于普通的药品的冻干很有帮助;而较为快速冷冻产生的冰晶就较小,对应的干燥速率较慢,对于生物制品干燥的效果较好。
对于速率的调整需要针对不同的物料进行区分,如生物细胞就不能过慢的冷冻,会造成其蛋白质的变性,生命体死亡,我们称这种现象为溶质效应,是需要我们在真空冷冻干燥需要避免的。
二升华的条件与速度
冰在一定温度下的饱和蒸汽压大于环境的水蒸气分压时即可开始升华;比制品温更低的凝结器对水水蒸气的抽吸与捕获作用,则是维持升华所必需的条件。
气体分子在两次连续碰撞之间所走的距离称为平均自由程,它与压力成反比。
在常压下,其值很小,升华的水分子很容易与气体碰撞又返回到蒸汽源表面,因而升华速度很漫。
随着压力降低13.3Pa以下,平均自由程增大105倍,使升华速度显著加快,飞离出来的水分子很少改变自己的方面,从而形成了定向的蒸汽流。
真空泵在冻干机中起着抽除永久气体的作用,以维护升华所必需的低压强。
1g水蒸气在常压下为1.25L而在13.3Pa时却膨胀为10000升,普通的真空泵在单位时间内抽除如此大量的体积是不可能的。
凝结器实际上形成了专门捕集水蒸气的真空泵。
制品与凝结器的温度通常为-25℃与-50℃。
冰在该温度下的饱和蒸汽压分别为63.3Pa与1.1Pa,因而在升华面与冷凝面之间便产生了一个相当大的压力差,如果此时系统内的不凝性气体分压可以忽略不计,它将促使制品升华出来的水蒸气,以一定的流速定向地抵达凝结器表面结成冰霜。
冰的升华热约为2822J/克,如果升华过程不供给热量,那末制品只有降低内能来补偿升华热,直至其温度与凝结器温度平衡后,升华也就停止了。
为了保持升华与冷凝来的温度差,必须对制品提供足够的热量。
三升华过程
在升温的第一阶段(大量升华阶段),制品温度要低于其共晶点一个范围。
因此搁板温要加以控制,若制品已经部分干燥,但温度却超过了其共晶点,此时将发生制品融化现象,而此时融化的液体,对冰饱和,对溶质却未饱和,因而干燥的溶质将迅速溶解进去,最后浓缩成一薄僵块,外观极为不良,溶解速度很差,若制品的融化发生在大量升华后期,则由于融化的液体数量较少,因而被干燥的孔性固体所吸收,造成冻干后块状物有所缺损,加水溶解时仍能发现溶解速度较慢。
在大量升华过程,虽然搁板和制品温度有很大悬殊,但由于板温、凝结器温度和真空温度基本不变,因而升华吸热比较稳定,制品温度相对恒定。
随着制品自上而下层层干燥,冰层升华的阻力逐渐增大。
制品温度相应也会小幅上升。
直至用肉眼已看不到冰晶的存在。
此时90%以上的水分已除去。
大量升华的过程至此已基本结束,为了确保整箱制品大量升华完毕,板温仍需保持一个阶段后再进行第二阶段的升温。
剩余百分之几的水分称残余水分,它与自由状态的水在物理化学性质上有所不同,残余水分包括了化学结合之水与物理结合之水,诸如化合的结晶水结晶、蛋白质通过氢键结合的水以及固体表面或毛细管中吸附水等。
由于残余水分受到某种引力的束缚,其饱和蒸汽压则是不同程度的降低,因而干燥速度明显下降。
虽然提高制品温度促进残余水分的气化,但若超过某极限温度,生物活性也可能急剧下降。
保证制品安全的最高干燥温度要由实验来确定。
通常我们在第二阶段(解析干燥)将板温+30℃左右,并保持恒定。
在这一阶段初期,由于板温升高,残余水分少又不易气化,因此制品温度上升较快。
但随着制品温度与板温逐渐靠拢,热传导变得更为缓慢,需要耐心等待相当长的一段时间,实践经验表明,残余水分干燥的时间与大量升华的时间几乎相等有时甚至还会超过。
四真空冷冻干燥的程序
真空冷冻干燥的程序是这样的:
在冻干之前,把需要冻干的产品分装在合适的容器内,装量要均匀,蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些;然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。
将产品放入冻干箱内进行预冻,抽真空之前要根据捕水器制冷压缩机的降温速度提前使捕水器工作,抽真空时捕水器应达到-40℃左右的温度,待真空度达到一定数值后(通常应达到100Pa以上的真空度),即可对箱内产品进行加热。
一般加热分两步进行,第一步加温不使产品的温度超过共熔点的温度;待产品内水份基本干完后进行第二步加温,这时可迅速地使产品上升到规定的最高温度。
在最高温度保持数小时后,即可结束冻干。
整个升华干燥的时间约12-24小时左右,与产品的形状、规格,产品的种类,冻干曲线及机器的性能等等有关。
冻干结束后,要在出料间进行空气除湿,然后放干燥无菌的空气进入干燥箱,以防重新吸收空气中的水份。
在冻干过程中,把产品和板层的温度、捕水器温度和真空度对照时间划成曲线,叫做冻干曲线。
一般以温度和真空度为纵坐标,时间为横坐标。
冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。
同一产品使用不同的冻干曲线时,产品的质量也不相同,冻干曲线还与冻干机的性能有关。
因此不同的产品,不同的冻干机应用不同的冻干曲线。
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