局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗.docx
- 文档编号:5603525
- 上传时间:2022-12-28
- 格式:DOCX
- 页数:11
- 大小:38.78KB
局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗.docx
《局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗.docx(11页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗
局限期小细胞肺癌化疗联合加速超分割放疗
疗效初步分析
胡晓1,2,包勇1,2,陈媛媛1,2,高剑铭1,2,王卫华1,2,刘源1,2,何瀚1,2,孙宗文1,2,SHIVAJIPoudel1,2,王彦1,2,庄婷婷1,2,张力1,3,陈明1,2
1.华南肿瘤学国家重点实验室,广东广州510060
2.中山大学肿瘤防治中心放疗科,广东广州510060
3.中山大学肿瘤防治中心内科,广东广州510060
刘源现在单位:
广州医学院附属肿瘤医院,广东广州510059
何瀚现在单位:
佛山市第一人民医院,广东佛山528000
【摘要】背景与目的:
局限期小细胞肺癌(limitedsmall-celllungcancer,limitedSCLC)对放疗和化疗均敏感。
放疗已被证实可提高局限期SCLC患者总生存率,降低局部复发率。
本研究总结在化疗基础上应用加速超分割放射治疗(hyperfractionatedacceleratedradiotherapy,HART)对局限期SCLC的疗效,评价相关治疗毒性,归纳治疗失败方式。
方法:
55例局限期SCLC患者经过EP方案(etoposide,120mg/m2,d1~d3;cisplatin,60mg/m2,d1)诱导化疗2~4程,化疗后1~2周开始放疗,累及野放疗总剂量45Gy,1.5Gy/次,2次/日,5日/周。
放疗后再以EP方案巩固化疗2~4程,完全缓解(completeremission,CR)者行预防性全脑照射(prophylacticcranialirradiation,PCI)。
结果:
55例患者放化疗结束时总有效率(CR+PR)87.3%。
1、3、5年总生存率分别为79.1%、40.3%、16.1%。
中位生存时间18.7个月。
3度和4度血液学毒性分别为23例(41.8%)和16例(29.1%);1度和2度急性放射性肺炎分别为21例(38.2%)和2例(3.6%);1度和2度放射性食管炎分别为29例(52.7%)和12例(21.8%);未发生3~4度非血液学毒性。
11例(20.0%)患者出现1度肺纤维化,5例(9.1%)为2度。
2例(3.6%)发生1度后期食管损伤。
16例(29.1%)局部/区域复发,21例(38.2%)发生远处转移。
结论:
EP方案化疗合并HART治疗局限期SCLC毒性轻至中度,易于耐受。
局部复发和远处转移为主要治疗失败原因。
关键词:
肺肿瘤;癌,小细胞性;局限期;HART
中图分类号:
R734.2文献标识码:
A
文章编号:
1000-467X
EfficacyofChemotherapyCombinedHyperfractionatedAcceleratedRadiotherapyonLimitedSmallCellLungCancer
HUXiao1,2,BAOYong1,2,CHENYuan-Yuan1,2,GaoJian-Ming1,2,WANGWei-Hua1,2,LIUYuan1,2,HEHan1,2,SUNZong-Wen1,2,SHIVAJIPoudel1,2,WANGYan1,2,ZHUANGTing-Ting1,2,ZHANGLi1,2,CHENMing1,2
1.StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou,Guangdong,510060,P.R.China
2.DepartmentofRadiationOncology,CancerCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou,Guangdong,510060,P.R.China
3.DepartmentofMedicalOncology,CancerCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou,Guangdong,510060,P.R.China
PresentaddressofLIUYuan:
AffiliatedCancerHospital,GuangzhouMedicalCollege,Guangzhou,Guangdong,510059,P.R.China
PresentaddressofHEHan:
TheFirstPeople’sHospital,Foshan,Guangdong,528000,P.R.China
[ABSTRACT]BACKGROUND&OBJECTIVE:
Limitedsmallcelllungcancer(SCLC)issensitivetobothradiotherapyandchemotherapy.Radiotherapycanenhancesurvivalrateandreducethelocal/regionalrecurrencerateofSCLC.Thisstudywastoanalyzetheefficacyofchemotherapycombinedhyperfractionatedacceleratedradiotherpay(HART)onlimitedSCLC,observetreatment-relatedadverseeventsandsummarizethetreatmentfailurepatterns.METHODS:
Atotalof55limitedSCLCpatientsweretreatedwith2~4cyclesofEPregimens(etoposide,120mg/m2,d1~d3;cisplatin,60mg/m2,d1)thenreceivedinvolvedfieldradiotherapydeliveredin1.5Gyfractions,twicedaily,5daysaweek,toatotaldoseof45Gyin30fractionsfollowedwithanother2~4cyclesofEPregimens.Prophylacticcranialirradiation(PCI)wasgiventothosepatientswhohadachievedcompleteremission(CR)oftumorafterchemoradiotherapy.RESULTS:
Fifty-fivepatientswereenrolledinthestudy.Attheendofchemoradiotherapy,theoverallresponseratewas87.3%.The1-year,3-year,5-yearoverallsuvivalrateswere79.1%,40.3%and16.1%respectively,withthemediansurvivaltime18.7months.Grade3/4hematologictoxicitiswereobservedin23(41.8%)and16(29.1%)patientsrespectively.Grade1/2radiation-inducedpneumonitisandesophagitisoccurredin21(38.2%)/2(3.6%)patientsand29(52.7%)/12(21.8%)patientsrespectively,nograde3/4non-hematologictoxicitywasobserved.Grade1/2pulmonaryfibrosisoccuredin11(20.0%)and5(9.1%)patientsrespectivelyandgrade1esophagealstricturewasobservedin2(3.6%)patients.Of55patients,16(29.1%)hadlocal/regionalrecurrence,21(38.2%)suffereddistantmetastasis.CONCLUSIONS:
ThetoxicityofEPregimenchemotherapycombinedwithHARTistolerable.Local/regionalrecurrenceanddistantmetastasisarethemaintreatmentfailurereasons.
KEYWORDS:
Lungneoplasm;Carcinoma,smallcell;Limitedstage;HART
肺癌是常见胸部恶性肿瘤,临床所见肺癌患者中约20%为小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)。
SCLC恶性度高,易于发生远处转移,在确诊的SCLC患者中仅有40%为局限期SCLC患者。
SCLC对放化疗均敏感,然而,单独接受化疗的局限期SCLC患者的局部复发率为75%~90%[1]。
胸部放射治疗使局部复发率降低到50%,且使局限期SCLC患者的长期生存率提高5%[2,3]。
因此,放化综合治疗成为局限期SCLC标准治疗方案。
目前局限期SCLC化疗以EP为标准方案[4-6]。
但胸部放疗在放疗剂量、分割方式、照射靶区、与化疗联合的方式和时机等诸多方面均存在争议[7]。
中山大学肿瘤防治中心胸部放疗组自2002年6月开始采用EP方案化疗联合胸部加速超分割放疗(hyperfractionatedacceleratedradiotherapy,HART)治疗局限期SCLC患者。
本研究目的是分析采用该方式治疗局限期SCLC的疗效、评价相关治疗毒性及归纳治疗失败方式。
1资料与方法
1.1病例选择
1.1.1入组标准经病理或细胞学确诊为SCLC;经影像学证实为局限期SCLC(包括脑CT或MRI、胸腹部CT、全身骨扫描),局限期SCLC按美国退伍军人医院定义[8]:
肿瘤局限于一侧胸腔及其区域淋巴结,包括双侧肺门淋巴结和/或双侧纵隔淋巴结和/或双侧锁骨上淋巴结,同侧胸水不论细胞学是否阳性,左侧喉返神经受累,上腔静脉压迫综合征也列入局限期。
年龄≥18岁且≤75岁,既往无胸部放射治疗史,无化疗和生物治疗史;有可测量或可评价的病灶;患者本人及家属同意并签署知情同意书。
外周血中性粒细胞≥1.5×109/L,血小板≥100×109/L,血红蛋白≥100g/L。
血肌酐、胆红素<1.5倍正常上限,转氨酶<2倍正常上限;诊断前半年内体重减轻≤10%。
1.1.2剔除标准既往或治疗时合并有其他恶性肿瘤(非黑色素皮肤癌或宫颈原位癌除外);任何放、化疗禁忌的疾病或情况;有恶性胸腔积液或心包积液者。
1.2治疗方法
1.2.1化疗诱导化疗采用EP方案(etoposide,120mg/m2,d1~d3;cisplatin,60mg/m2,d1)静脉点滴,3周重复;2~4周期化疗结束后1~2周内行放疗。
放疗后再行EP方案静脉化疗2~4程,3周重复。
1.2.2放射治疗患者仰卧,双手上举抱头,真空袋体位固定,CT扫描定位后经CT模拟系统或三维治疗计划系统设计放疗计划。
靶区勾画按照ICRU62号文件规定定义:
大体肿瘤体积(grosstumorvolume,GTV)范围包括原发灶、阳性淋巴结(CT扫描短径≥1cm或PET/CT阳性或纵隔镜检查病理阳性);以化疗后的肿瘤范围勾画GTV并外扩0.8cm作为临床靶体积(clinicaltargetvolume,CTV),计划靶体积(planningtargetvolume,PTV)为CTV外扩1~1.5cm。
放疗总剂量45Gy,分割剂量1.5Gy,2次/日,间隔时间≥6h,5日/周。
放化疗结束后疗效评价为完全缓解(completeremession,CR)的患者随即接受全脑预防性照射(prophylacticcranialirradiation,PCI),采用模拟机定位,两侧对穿野照射,放疗总剂量为30Gy,分割剂量2Gy,1次/日,5日/周。
1.3毒性评价
每周期化疗前常规检查肝肾功能、血尿常规及心电图。
放疗期间详细记录KPS评分、肺及食管急性放疗反应,每周复查血常规至少一次,每2周(20Gy)时复查胸部正侧位片。
治疗后1年内每3个月随诊一次,满1年后每半年随诊一次,随诊时常规体检并复查胸正侧位片,必要时行CT扫描。
按NCICTCAE3.0标准评价急性毒性反应,后期反应则按RTOG标准[9]进行评价。
1.4疗效评价
每2个疗程诱导化疗后、放疗后即刻及巩固化疗后行胸部CT检查评价局部疗效。
采用WHO实体肿瘤客观疗效评定标准,分为完全缓解(completeremission,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳定(stabledisease,SD)及疾病进展(progressivedisease,PD)。
1.5统计方法
采用SPSS13.0软件包,Kaplan-Meier法计算有关生存数据。
2结果
2.1患者资料
分析2002年6月至2007年5月,55例经病理证实的局限期SCLC患者,按TNM分期,其中ⅠA期1例,ⅡB期5例,ⅢA期17例,ⅢB期32例。
中位年龄56岁(40~75岁);男性47例,女性8例;所有病例KPS评分均≥80;7例体重下降≤5%,3例体重下降>5%但<10%。
2.2治疗情况及急性毒副反应
2.2.1诱导化疗接受2~4程诱导化疗的患者分别有:
17例、13例、25例。
主要毒副反应为血液学毒性及胃肠道反应,详见表1。
2.2.2放射治疗主要急性毒性为血液学毒性及放射性食管炎等,详见表2。
放疗总时间为19天~29天,中位时间22天。
放疗过程中有10例病人(18.2%)治疗中断3~9天,其中2例经2程诱导化疗后发生4度急性血液学毒性而分别暂停放疗3天和9天,8例因节假日暂停放疗7天。
2.2.3巩固化疗38例患者(69.1%)接受巩固化疗,30例按计划完成化疗,8例完成1程化疗。
平均接受2.5程巩固化疗。
完成2、3、4程化疗的患者分别有分别有:
13例、6例、11例。
主要急性毒性反应为血液学毒性,详见表3。
2.3后期毒副反应
11例患者出现1度肺纤维化,5例为2度。
2例发生1度后期食管损伤。
11例患者发生1度化疗感觉神经毒性。
未观察到脊髓后期放射损伤发生。
2.4疗效及随访
所有患者均无失访,每次即时疗效评价相对于初诊时的病情。
诱导化疗后肺原发病灶CR5例(9.1%),PR39例(70.9%);放疗结束后CR13例(23.6%),PR33例(60.0%),但有2例(3.6%)分别于放疗中出现锁骨上淋巴结转移和肝转移,评价为PD;巩固化疗结束时CR24例(43.6%),PR24例(43.6%),3例(5.5%)评价为PD(除上述2例外,还有1例在巩固化疗时出现锁骨上淋巴结转移),SD4例(7.3%)。
最终按计划完成放疗54例(1例因放疗中发生锁骨上淋巴结转移而放弃治疗)。
治疗总有效率(CR+PR)87.3%。
在CR的24例患者中,最终有12例行PCI。
生存时间以化疗开始时间计算。
截至2007年12月31日,中位随访时间15.7个月(1.0~63.4个月)。
16例(29.1%)患者治疗后复发,其中3例放弃治疗,4例治疗情况不详,2例口服VP-16(etoposide)化疗1程,1例口服VP-16化疗1程加局部放疗,2例行CAV(cyclophosphamide,adriamycin,vincristine)化疗1程,1例行CPT-11(Irinotecan)化疗1程,1例行IEP(ifosfamide,etoposide,cisplatin)化疗2程,1例行Topotecan化疗4程,1例行卡铂加VP-16化疗1程。
2例患者随访截止时仍存活。
27例患者死亡,其中13例死于远处转移,7例死于局部复发,5例死于同时局部复发和远处转移,另1例死于胰腺第二原发癌而无小细胞肺癌复发或的转移证据,1例死亡原因不明。
远处转移发生于21例(38.2%)患者,其中3例随访截止时仍存活,发生远处转移的部位主要是脑(14例,占转移的66.7%,单一脑转移10例,合并其他部位转移的脑转移患者4例)、肝(4例)、骨(3例)、肺(1例)、肾上腺(1例),2例先后发生脑和脊髓转移,1例先后发生肺和胸膜转移,1例发生脑和腹壁转移,另1例先后发生脑和骨转移。
1例随访至26个月(2007年11月)时发生直肠第二原发癌伴右肺转移,但无小细胞肺癌复发或转移的证据。
中位生存时间18.7个月(4.1~67.4个月),1~5年总生存率分别为:
79.1%、51.2%、40.3%、32.2%、16.1%(图1);中位无进展生存时间为:
13.2个月(1.8~67.4个月);1~4年无进展生存率分别为:
62.5%、47.4%、41.5%、31.1%(图2)。
3讨论
SCLC在组织病理学及肿瘤生物学上均与非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)不同,故其治疗策略与NSCLC也有所区别。
对局限期SCLC的治疗经历了手术、单纯放疗、化疗的探索[10-12]。
英国医学研究委员会[10]报道了放疗治疗和手术治疗SCLC的结果:
平均生存时间分别为10个月和6.5个月(P=0.04),放疗和手术的1年、2年、5年生存率分别为22%、10%、4%和21%、4%、1%。
放疗由于适应征广而逐渐取代了手术治疗。
但由于SCLC显著的全身症状及尸检发现临床诊断为局限期SCLC却有多发全身转移相应地使肿瘤学家们认识到应对其施以全身治疗。
20世纪80年代初,化疗成为局限期SCLC的主要治疗手段。
然而,单独接受化疗的局限期SCLC患者的局部复发率为75%~90%[1]。
胸部放射治疗使局部复发率降低到50%,且使局限期SCLC患者的长期生存率提高5%[2,3]。
因此,放化综合治疗成为局限期SCLC的标准治疗手段。
目前局限期SCLC化疗仍以EP为一线方案[4-6]。
但胸部放疗在放疗剂量、分割方式、照射靶区、与化疗联合的方式和时机等诸多方面均存在争议[7]。
SCLC对放射线敏感,表现在剂量存活曲线上肩区小,故较小的分割剂量便可有效杀灭敏感癌细胞,同时保护晚期反应组织;另外,由于SCLC体积倍增时间短,加速超分割放疗可较常规分割得到更多治疗增益。
基于以上理论,Turrisi等[13]设计的随机前瞻性临床试验中,同期化疗EP方案4程,加速超分割放疗组(放疗总剂量45Gy,分割剂量1.5Gy,2次/日,5日/周)与常规分割放疗组(放疗总剂量45Gy,分割剂量1.8Gy,1次/日,5日/周)中位生存期分别为23个月和19个月;加速超分割组2年和5年生存率为47%、26%,分别比常规分割组高6%和10%。
本研究采用了与Turrisi等[13]研究方案相同的放疗剂量/分割方式,但研究开始时国际上推行的同期放化疗治疗局限期SCLC的观念未被广泛接受,故而采用患者较易耐受的化疗-放疗-化疗续贯模式。
治疗毒性方面,整个治疗过程中发生1、2度体重下降分别为22例(40%)、4例(7.3%)。
3、4度毒性均来自血液方面但经积极处理后恢复良好;非血液毒性轻至中度,易于处理。
本研究不同疗程数诱导化疗与放疗的毒副反应相关性经χ2检验无统计学意义,P>0.05。
接受2、3、4程巩固化疗的患者中位生存时间无统计学差异(LogRank检验:
P=0.229),可能与样本例数较小有关。
但接受与不接受巩固化疗的患者,其中位生存生存时间(月)分别为33.4±7.1、18.7±5.8,趋向于有统计学差异(LogRank检验:
P=0.055;Breslow检验:
P=0.014;Tarone-Ware检验:
P=0.019)。
尽管采用了多程化疗及每日两次放疗的加速超分割放射治疗方式,本研究中仍有16例(29.1%)患者治疗后复发,较Chen等[14]进行的前瞻性随机Ⅱ期临床研究22.8%的复发率高。
由于Chen等的研究同样采用的是4~6程化疗与胸部超分割放疗续贯进行,可能的原因在于其采用了1.4Gy,2次/日,总剂量56Gy的剂量分割方式,较本研究所采用的剂量分割方式等效生物剂量(biologicalequivalentdose,BED)高。
Schild等[15]总结了8个临床试验中所采用的BED与长期生存的关系,Pearson相关系数为0.81,显示了二者较强的相关性。
此外,结合其他一些临床试验研究结果[16,17],提示我们今后可以采取适当增加放疗总剂量的方法以提高局控率。
4DCT定位三维适形放疗对提高靶区放疗剂量,但不明显增加正常组织毒性提供了良好的技术途径[18]。
导致SCLC患者死亡的一个重要原因是脑转移,对治疗后疗效达到CR的患者,约有15%失败于单一脑转移。
Auperin等[19]进行的Meta分析显示对CR后的患者行PCI较对照组3年生存率提高5.4%(20.7%vs.15.3%),发生脑转移的危险降低54%,且能提高无病生存率、降低累计脑转移发生率。
本研究中放化疗结束后CR患者24例,由于患者拒绝等原因,最终接受PCI只有12例,随访结束时其中3例发生脑转移,未接受PCI者也有3例发生脑转移,PCI未表现出明显的优势可能与病例数较少有关。
Schild等[15]采用PCI早期介入,于6程化疗中的第3程评价,只要治疗有效便给予的方法,结果显示61例接受PCI的患者只有1例(1.6%)发生脑转移,但75%患者发生4度血液学毒性。
2008版NCCN指南[20]也指出对疗效达PR者便可考虑行PCI。
因此,可以考虑今后对PR的患者也行PCI,但应该在化疗结束之后进行。
SCLC的侵袭性强,潜在倍增时间短,具有明显的恶性肿瘤生物学特点,容易早期发生远处转移。
因此,总治疗时间的延长对疗效可能出现负面影响。
本研究中有10例患者放疗因治疗毒性和节假日中断3~9天,与没有中断治疗的患者相比,中位生存时间(月)分别为:
24.9±20.8、25.4±5.8,无统计学差异(LogRank检验:
P=0.718)。
化疗后放疗加入的时机目前仍有争议,Erridge等[21]的研究表明,治疗开始到放疗结束时间(startofanytreatmentandtheendofradiotherapy,SER)可能是预测预后的一个关键因子。
Bentzen等[22]提出SER最好<40天。
本研究中SER范围为47~188天,中位时间89天,按SER是否<90天将患者划分为两组,其中位生存时间(月)分别为:
25.4±4.9、26.9±5.5,无统计学差异(LogRank检验:
P=0.697)。
出现这些现象的原因可能在于本研究样本例数较少。
本研究中的局限期SCLC患者经诱导化疗后无一出现PD,但随着治疗进行到放疗和巩固化疗阶段,3例患
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 局限 细胞 肺癌 化疗 联合 加速 分割 放疗