草药药品的基本特征及其注册类型分析.docx
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草药药品的基本特征及其注册类型分析
草药药品的基本特征及其注册类型分析
摘要:
目的与世界草药发展相适应,认识中药的基本特征和上市注册的类型。
方法比较世界卫生组织关于草药药品的含义特点,以及欧盟、美国和日本关于草药、植物药和汉方药的注册模式,发现中国官方目前关于中药的定义和注册分类与世界主流的规定存在一定差异。
结果与结论中药属于世界卫生组织定义的草药药品;中药与化学药品注册应一体化;根据草药药品的基本特征建立指导原则;进一步考虑经典的传统中药的简化注册。
关键词:
中药,草药,注册,新药
在新世纪到来之际,世界卫生组织(WHO)和美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等国家高度重视草药和传统药物在国家医疗体系中的作用,相继制定了新的传统医学和管理草药产品的政策和技术要求。
这些关于草药制剂的相关定义和政策反映了草药药品的基本特征和药品主管部门对草药科学的认知,成为草药新药上市注册分类的依据。
近十几年来,我国中药生产有了飞速发展,有关方针政策也经过不断完善。
本文将就草药或中药的特征和与注册类型相关的问题进行分析讨论。
1草药的含义和基本特征
1.1本草和中药
在我国古代,药物是按药用物质的种类来分类的。
药物被分为草药、木药、玉石、果、兽等部,可见之于历代医学专著。
由于药的主要构成为草木,逐渐药被称为本草。
而其中“本”为草木之根和茎之意。
正所谓:
“直云本草者,为诸药中草类最多也”。
故记载中药的专著也称为本草[1]。
清代后期西医渐行于我国,遂称中国本土的医学为中医。
“中药”一词则流行较晚。
1950年之前,在中医学校的教科书中和出版的药学书籍中罕有“中药”一词作为书名、学科名或机构名称[2-3]。
1950年以后,“中药”一词开始大量出现在行政机构、学校、书籍、团体和会议的名称上,标志着“中药”正式被主流社会所认同,代替了传统所使用的“本草”一词。
1.2草药
世界卫生组织(WHO)为了便于各国在评价和研究草药时,建立标准的、并且为国际所接受的定义,在《传统医学研究和评价方法学总指导原则》这一重要文件中对于关键的术语予以解释[4]。
1.2.1草药药品(herbalmedicine)包括草药、草药原料、草药制品和草药成品,其含有植物的部分或其他植物原料或组合物作为活性成分。
1.2.2草药药品含有一种或多种来源于植物的原料或加工过的成分,具有医疗的或其他有利于人类健康作用的植物衍生的原料或制品。
在一些传统中,无机或动物来源的原料也是可以存在的。
1.2.3草药(herbs)包括叶、花、果实、种子、茎、木质部、皮、根、根茎或其他植物部分的植物原料,其可以是完整的、破裂的或粉碎的状态。
1.2.4草药原料(herbalmaterials)除了草药之外,还包括草药的新鲜汁液、树胶、非挥发性油、挥发油、树脂和干燥粉末。
在某些国家,可能会采用各种当地的方法加工这些原料,例如蒸、烘炒或用蜜、酒或其他材料炙。
1.2.5草药制品(herbalpreparations)草药制品是草药成品的基本原料,可以包括破碎的或粉末化的草药原料、或草药原料的提取物、酒精浸出液和油脂。
采用提取、分离、纯化、浓缩或者其他的物理或生物工艺得到这些产物。
它们也包括在酒和(或)蜜中,或在其他材料中浸泡或加热草药原料所得到的草药制品。
1.2.6草药成品(finishedherbalproducts)由一种或多种药草的制品组成。
如果使用一种以上的药草,也可以使用术语复方草药产品(mixtureherbalproduct)。
草药成品和复方草药产品除了含有活性成分之外,可以含有辅料。
但是,在成品或复方产品中加入有化学定义的活性物质,包括合成的化合物和(或)从草药原料中分离的成分,该产品则不能称为草药成品或复方草药产品。
1.3草药药品的基本特征
基于以上WHO的指导文件,欧美等国对草药或植物药药品相继制定了法规和指导原则[5-7]。
根据这些文件的阐述,可以发现他们对草药药品的特征性规定。
1.3.1草药药品(植物性药品)是由植物性药用物质和辅料或单独组成的制剂。
1.3.2植物性药用物质指一种预期在诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病方面发挥某药理活性作用或其它直接作用或者能够影响人体的结构和机能的活性成分,来源于植物、植物部位、藻类、真菌和苔藓类,不包括高度纯化或天然来源但经过化学修饰过的物质。
2005年,欧洲药品管理局甚至专门发出通知(EMEA/HMPC/108850/2005),表示来自天然的樟脑、薄荷醇,虽然是从植物中分离的,但是都不能被视为草药物质。
目前,天士力公司在美国进行临床试验的复方丹参制剂在国内已经使用10多年,向美国宣布的处方为两种活性成分(丹参和三七),其中的冰片则定为渗透促进剂[8]。
显然,冰片是一种高度纯化的物质。
如果将其作为活性成分,不符合美国食品和药品管理局关于植物药的基本要求。
1.3.3在草药药品中可以存在动物原料或矿物原料。
但是各国的规则有所不同。
美国允许在植物性药品含有来自动物或矿物的成分,但是必须参照有关技术原则进行操作。
欧盟允许在传统草药药品中含矿物质,但是必须有安全性和辅助作用的证据。
日本则根据日本药典记载的药材和汉方传统决定药用物质。
1.3.4各国都认识到草药制剂是一种多种活性成分组成的药品,而且应用到多种草药组成的复方。
即使采用一种草药作为药用物质,其中包括的化学成分也不仅仅是一种成分。
这些构成草药药品的基本特征,是基于草药使用的传统和天然本性以及多成分联合作用的优势所决定的。
2草药药品上市的注册类型
2.1美国模式
美国FDA将草药制剂称为植物性药品,在2004年发表了《植物性药品》(BotanicalDrugProducts)的指导原则。
该文件用来指导草药的研究、开发和上市注册[5]。
2.1.1FDA规定,植物性药品(BotanicalDrugProduct;BotanicalDrug)是一种预期作为药品使用的植物性产品;一种由植物性药用物质制备的药品。
植物性药品可以有多种剂型,如溶液剂(例如,茶)、散剂(粉末)、片剂、胶囊剂、酏剂和局部用药。
这些符合WHO的指导思想。
2.1.2FDA第一次明确表示植物(或加部分动物药、矿物药)混合物药品可以不加纯化而进入临床试验。
从指导思想上把新药的来源从纯化的单一化合物,拓宽到包括大小分子在内的植物混合物,给中药和其它传统草药产品以处方药的形式进入美国主流市场铺平了道路。
2.1.3FDA对于植物药品上市的基本要求与其他药品上市的要求一样,即必须有安全性和有效性的可靠证据。
因此,FDA并没有将申请植物药新药上市注册另外分类。
仍然是作为一个NDA(Newdrugapplication),由整个CDER按学科参与审评。
只是在质量保证方面考虑到植物药的复杂性,所以CDER专门成立了一个植物药品审评组来协调有关植物药的特殊问题和评审原料及应用历史等。
自2004年发布指导原则以来,尽管有大量的申请书,但FDA至今只批准了一个植物药。
2.2欧洲联盟模式
欧洲具有长期使用草药的传统。
2004年《欧盟官方杂志》用20种欧洲语言发表了关于传统草药药品的2004/24/EC法令。
该法令决定2005-10-30之前欧盟各国必须实施对传统草药药品(TraditionalHerbalMedicinalProducts)的简化注册[6]。
截至2009年3月,欧盟一共有50个欧洲传统草药通过简化注册快速通道被批准上市。
这些药品基本上是单味草药组成的制剂[9]。
2.2.1传统草药应是符合下列条件的草药药品:
它们只限于有相应于传统草药的适应症,这些传统草药的组成和用途,旨在被设计为不需从业医师的诊断、处方或监督治疗等干预下就能使用;它们仅限于采用与一种特定强度和剂量学相符的方法给药;它们可以是某种口服、外用和/或吸入制剂;这些药品在申请日之前已有至少30年的药用历史,包括在欧洲共同体内至少15年的使用历史;药品的传统应用资料是充分的;特别是产品被证明在指定的条件下使用是无害的,在长期使用和经验的基础上,其药理作用或药效看起来是合理的。
2.2.2对于非传统的新草药药品的注册申请仍然与其他常规药品采取同样的政策,需要满足全部上市许可的条件。
2.3日本模式
汉方药为汉方中所用的汉方制剂、煎剂、提取物制品及组成汉方的生药等的总称。
汉方制剂则是汉方的传统性煎剂、丸药、散药等之外,还包括基于汉方处方的提取物制剂等制剂的总称。
2.3.1日本的药事法规定:
药品获得上市批准必须要满足政府对药品的安全性、有效性和质量的要求。
在这一基本点上,法规对那些以草药为原料制成的新药与其他类型的药品要求没有区别[10],所以也没有为草药的上市注册单独分类。
2.3.2在1970年和1980年,日本政府对传统日本草药(汉方制剂)采取简化注册的方式。
在没有新的临床验证数据的情况下,148个传统汉方被认可为处方药,并且被日本健康保险的药品价格表收载。
此外,210个汉方药被认可为非处方药[10-12]。
此后,生产厂家可以生产汉方仿制药,对照标准汤剂进行质量控制。
但是要申请新的草药制剂上市则是非常困难的。
2.4中国模式
近10年来,我国药品上市注册的法规和技术指导原则处于频繁的修改和建设之中。
但是基本模式没有改变。
2.4.1我国药品注册基本上分为生物制品注册、化学药品注册以及中药和天然药物注册。
中药和天然药物注册又分为九小类,包括新药和仿制药,还包括纯化的有效成分、有效部位及其制剂、传统复方、含有化学药品的复方等。
其中所用的药用物质与国际主流存在明显的不同。
2.4.2近年来,在《中药注册管理补充规定》中对部分传统复方制剂采取了简化注册的方针,有待于具体实施。
2.4.3将生物制品和化学药品分类注册与一般国家的注册模式是一致的。
但是,将中药和天然药物另外分成一大类注册则是我国独特的。
作为这种注册模式的一个结果是大量的中药产品得以上市。
在一个很长的时期内,我国已批准的中药质量控制水平与美国FDA的要求相比存在很大差距。
3建议与讨论
3.1中药属于WHO定义的草药药品
根据WHO的定义和中草药的发展历史,中药应属于WHO定义的草药。
《药品注册管理办法》将中药定义为“在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂”。
在此定义之下,一些化学药也可以包括其中。
例如冰片。
另一方面,我国本草药物的使用者不一定懂得或需要传统理论的指导。
源出中华的日本汉方制剂的说明书并没有使用汉方理论解说。
如果将中药定义为中国传统本草药物,并且给予其中的药用物质以科学的规范,似乎要准确一些。
3.2药品注册的一体化
依据药品必须有安全性、有效性和质量控制的保证才能注册上市的共识和法律规定,无论化学药品还是中药药品在这个基本点上应该具有同一标准,并不适合另类注册处理。
如果将中药放在药品大类内统一评审,将给中药新药的研制者和生产者带来新的挑战,即必须特别加强中药药用物质的化学、提取过程的控制、药代动力学和稳定性研究,并且提高质量标准的层次。
这是我国在现行经济发展的条件下对药品生产的更高要求,也是中药走向国际和技术进步的基础。
3.3依据草药的基本特征建立实施原则
草药的药用物质是一种由复杂混合成分构成的化学实体,其中包括未知成分。
因此对中药新药的评审相应部分也应采取不同的指导原则,如同美国FDA所采取的原则,并不是简单控制药品质量。
我国已经建立了不少中药的指导原则,并且积累了丰富的经验。
由于注册系统不同,其中一部分的技术要求偏低。
应该参照国际的先进标准,提高我国草药药品的市场准入技术水平。
3.4传统中药的简化注册
欧洲议会十分慎重地通过了简化传统草药药品注册的法律并且采取有力措施强制执行。
日本厚生省曾经大力主导对传统汉方制剂简化注册。
日本传统汉方制剂产品的品种和数量成为日本草药产品的一大特色,而我国在这方面尚有很大的发展空间。
对于一个有着长期和丰富的传统医药应用的国家,对一部分优秀传统中药产品实行简化注册是十分必要的。
这对保护祖国的优秀医药文化遗产,减少人民用药的经济负担是有积极意义的。
目前,我国中药的简化注册进展不大,建议主管部门会同有关专家评审和甄别一批标准的优秀中国传统经典制剂用于工业生产。
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- 草药 药品 基本特征 及其 注册 类型 分析