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制药
第三章生物制药工艺技术基础
1、提取的过程就是利用目的物的溶解特性,将目的物与细胞的固形物成分或其它结合成分分离,使其由固相转入液相或从细胞生理状态转入特定溶液环境的过程。
2、活性物质的保护措施:
(1)采用缓冲盐系统
(2)添加保护剂(3)抑制水解酶的作用
(4)其它保护措施(冷、热、酸、碱)
3、水是提取生化物质的常用溶剂。
水分子的存在可使其它生物分子之间的氢键减弱,而与水分子形成氢键,水分子还能使溶质分子的离子键解离,这就是所谓的水合作用
4、提取效率即得率或收率,从原料中提取所得目的物质占原料中目的物质的百分数。
5、影响提取的因素:
(一)温度多数物质的溶解度随提取温度的升高而增加,较高的温度可以降低物料的粘度。
(二)酸碱度等电点附近进行提取。
(三)盐浓度
6、提取方法:
(一)用酸、碱、盐水溶液提取
(二)表面活性剂提取表面活性剂分子兼有亲水与疏水基团,分布于油水界面时,有分散、乳化和增溶作用。
三)有机溶剂提取
7、液液萃取时溶剂的选择:
(1)选用的溶剂必须具有较高的选择性,各种溶质在所选的溶剂之间分配系数差异愈大愈好。
(2)选用的溶剂,在萃取后,溶质与溶剂要容易分离与回收。
(3)两种溶剂的密度相差不大时容易形成乳化,不利于萃取液的分离。
(4)要选用无毒,不易燃烧的价廉易得的溶剂。
8、生物活性物质的浓缩:
一)盐析浓缩
(二)有机溶剂沉淀浓缩(三)用葡聚糖凝胶(Sephadex)浓缩(四)用聚乙二醇透析浓缩(五)超滤浓缩(六)真空减压浓缩与薄膜浓缩
9、干燥的方式有:
(一)减压干燥、
(二)喷雾干燥、(三)冷冻干燥。
10、生物制药中分离制备方法的基本原理:
(1)根据分子形状和大小不同进行分离。
(2)根据分子电离性质的差异性进行分离。
(3)根据分子极性大小及溶解度不同进行分离。
(4)根据物质吸附性质的不同进行分离。
如选择性吸附法与吸附层析法。
(5)根据配体特异性进行分离—亲和层析法。
第四章抗体制药
1、抗体是指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。
它是机体免疫系统受抗原物质刺激后,B淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细胞,由浆细胞合成和分泌的球蛋白。
2、McAb在免疫导向疗法中存在的问题:
A、单克隆抗体(McAb)均是鼠源性抗体,应用于人体内可产生人抗鼠抗体(HAMA),加速了排斥反应,在人体内的半衰期只有5~6h,维持有效药物作用靶组织时间;B、完整的抗体分子的相对分子质量过大,难以穿透实体肿瘤组织,达不到有效的治疗浓度。
解决问题的方法或途径——基因工程技术.
3、物细胞的免疫系统接受到一个新的抗原时,并不是对抗原的所有表面都作出反应,而只对抗原中特异的抗原决定簇产生应答,一般一个抗原有多个抗原决定簇,可以同时诱导产生多个B型淋巴细胞的增生。
机体在同一时间都是接受多种外界的抗原物质的,使得B型淋巴细胞增生的种类也有多种,造成不同种B型淋巴细胞同时存在于体液中,由此产生的抗体也是多种,所以从体液中分离提取的多种抗体也是由多种B型淋巴细胞产生出来的,是多种抗体的混合物。
由B细胞分裂而形成的细胞群(是同质的),称为一个克隆。
因此存在于体液中各种抗体的总和可称为多种B细胞克隆抗体,简称多克隆抗体。
4、单克隆抗体(McAb):
如果把能分泌某种特异抗体的一个B型淋巴细胞分离出来,通过纯种培养,则只产生一种抗体,可以特异性地与体内一种抗原结合,这种单一的特异抗体即为单一B细胞克隆抗体。
5、用于细胞融合的骨髓瘤细胞应具备的条件:
(1)融和率高;
(2)自身不分泌抗体;
(3)所产生的杂交瘤细胞分泌抗体的能力强且长期稳定等特点。
6、杂交瘤细胞的筛选(HAT法):
HAT培养基。
它是用次黄嘌呤(H)、氨基喋呤(A)、胸腺嘧啶(T)配置而成。
(1)氨基喋呤(A)能阻断DNA的合成,脾细胞、脾-脾融合细胞不能合成DNA不能合成DNA而死亡。
(2)骨髓瘤细胞都是次黄嘌呤磷酸核苷转移酶(HGPRT)缺乏株,因为不能将H转化为G,瘤-瘤融合细胞、瘤细胞因为不能合成DNA而死亡。
但脾细胞内却有HGPRT,且A不能阻断瘤细胞的DNA合成,因此,脾-瘤融合的杂交瘤细胞可以利用HGPRT酶,用H和T合成DNA。
使杂交瘤细胞得以生长。
7、第二抗体又称抗抗体,是由抗体和抗原发生免疫反应后形成的免疫复合物,第二抗体能同这一复合物发生结合,称第二免疫反应。
8、杂交瘤细胞与抗体性状的鉴定:
(1)染色体分析法
(2)杂交瘤细胞的早期鉴定①与抗原直接结合②利用第二抗体测定抗体A、免疫荧光技术B、酶免疫测定C、放射免疫测定法D、免疫电镜技术
9、筛选阳性克隆与克隆化:
常用的检测方法:
免疫酶技术、免疫荧光技术、放射免疫技术常用的克隆化方法:
有限稀释法和软琼脂法。
10、单克隆抗体的纯化:
根据Ig的类和亚类以及用途选择不同的纯化方法:
(1)体外诊断试剂IgG类-----沉淀处理+亲和层析;
(2)IgM类------沉淀处理+凝胶过滤;(3)体内诊断试剂或治疗用药-----亲和层析+阴离子交换层析,注意除去毒素、病毒、核酸等微量的污染物。
11、鼠源性单克隆抗体的改造:
(1)人—鼠嵌合抗体(chimerasantibody)的制备
(2)改型抗体(3)小分子抗体(4)双功能抗体(5)抗体融合蛋白
12、抗体诊断药物基本分为三类:
血清学鉴定用的和免疫标记技术用的抗体制剂,以及体内导向诊断药物。
13、在体外,由于抗原性状和反应条件不同,可发生凝集或沉淀等可见反应,故可用已知抗体来鉴定抗原,做病原学诊断和血型测定,称为血清学鉴定
第五章酶工程制药
1、概念:
主要通过主链的切割、剪接和侧链基团的化学修饰对酶蛋白进行分子改造,使酶分子结构发生某些改变,从而改变酶的理化性质、某些特性和功能的过程,称为酶分子修饰。
目的
(1)提高生物活性(包括对效应物生物性能的改变);
(2)培养在不良环境(非生理条件)中的稳定性;(3)针对异体反应,降低生物识别能力。
2、酶在疾病预防和治疗方面的应用:
蛋白酶、α-淀粉酶、脂肪酶、右旋糖苷酶、溶菌酶、超氧化物歧化酶、L-天冬酰胺酶、尿激酶、蚓激酶
3、固定化细胞法生产6-氨基青霉烷酸青霉素G(或V)经过青霉素酰化酶作用,水解除去侧链后的产物称为6-氨基青霉烷酸(6-APA),是无侧链青霉素,它是生产半合成青霉素的最基本原料。
以6-APA为原料已经合成了近3万种衍生物。
4、甾体激素药物对机体起着非常重要的调节作用,按功能可分为肾上腺皮质激素、性激素、蛋白同化激素三大类。
5、微生物对甾体化合物的转化反应是多种多样的,它们对甾体每一位置(包括甾体母合和侧链)上的原子或基团都有可能进行生物转化,至今已发现有:
氧化、还原、水解、酯化、酰化、异构化、陆化和A环开患肺炎。
第六章动物细胞工程制药
1、通常将离体培养的细胞分为贴壁细胞、悬浮细胞、兼性贴壁细胞。
2、贴壁细胞:
细胞的生长必须有给以贴附的支持物表面,细胞依靠自身分泌的或培养基中提供的贴附因子才能在该表面生长、增殖。
当细胞在该表面生长后,一般形成两种形态:
成纤维样细胞型、上皮样细胞型。
3、悬浮细胞:
细胞的生长不依赖于支持物表面,可在培养液中呈悬浮状态生长。
如血液中的淋巴细胞。
4、兼性贴壁细胞:
有些细胞的生长不严格地以来于支持物,它既可以贴附于支持物表面上生长,也可以在培养基中呈悬浮状态良好地生长。
5、用于生产的动物细胞有:
原代细胞、已建立的二倍体细胞系、可无限期传代的转化细胞系、以及用这些细胞进行融合和重组的工程细胞
6、牛痘病毒:
构建多价疫苗;腺病毒、反转录病毒:
用于基因治疗;杆状病毒:
作载体用于外源基因表达。
7、动物细胞的培养条件:
1、器材的清洗和消毒
(1)器材的清洗:
用过的器材需要经过浸泡、刷洗、泡酸、冲洗4个步骤。
(2)器材的消毒灭菌2、水质:
细胞培养用的水必须经过特殊处理,才能使用。
方法有:
整馏、离子交换、电渗析、反渗透、中空纤维过滤。
3、pH:
最适pH7.2—7.4;4、渗透压:
理想渗透压为290-300mOsm/kg,一般用NaCl的增减来调节。
5、温度:
哺乳动物最佳温度为37±0.5℃,昆虫为27℃。
6、空气:
必须给以足够的氧气,一般低于空气中氧的饱和值的60%。
8、无血清培养基:
优点:
A、提高细胞培养的可重复性避免了由于血清批次之间的差异;B、避免了由于血清带来的病毒、真菌、支原体微生物等的污染;C、供应充足、稳定;D、产品易于纯化;E、避免了血清中某些因素对有些细胞的毒性;F、减少了血清中某些蛋白对生物测定的干扰,便于实验结果的分析。
一般需要加入:
A、激素和生长因子;B、结合蛋白;C、贴附和伸展因子;D、其他利于细胞生长的因子和元素:
如消除氧自由基损害的谷胱苷肽,微量元素如硒等。
9、动物细胞培养的方式:
根据培养容器和方式的不同分为静止培养、旋转培养、搅拌培养、微载体培养、中空纤维培养、固体床和流化床培养。
悬浮培养:
适用于一切非贴壁细胞的培养,也适应于兼性贴壁细胞。
优点:
操作简便。
培养条件比较均一,传质和传氧较好,容易扩大培养规模。
缺点:
由于细胞体积小,很难采取灌流培养,因此细胞密度一般比较低。
贴壁培养
适用于贴壁细胞和兼性贴壁细胞。
优点:
适应于细胞种类广,因为生产中使用的大多数细胞都是贴壁细胞,较易采用灌流培养,细胞密度高。
缺点:
操作比较麻烦,需要合适的贴壁材料和足够的面积,培养条件不易单一,传质和传氧较差。
不便进行扩大培养。
贴壁培养在传代和扩大培养时需要用酶将细胞从基质上消化下来。
常用的消化物有:
胰酶、EDTA、胰酶—柠檬酸盐、胰酶-EDTA联合使用
10、动物细胞生物反应器的类型:
1、搅拌罐式反应器2、气升式生物反应器3、中空纤维式生物反应器4、透析袋或透析膜式生物反应器5、固定床或流化床式生物反应器
11、动物细胞制药的发展方向:
一、改进表达载体,提高表达水平和产量;二、利用代谢工程,改进培养工艺,降低生产成本;三、抑制细胞凋亡,延长培养周期;四、采用糖基化过程,提高产品质量;
第八章疫苗生物技术
1、抗原引起体液免疫:
(1)不同物质之间化学上的异质性是抗原免疫识别的物质基础;
(2)分子的大小可影响物质的免疫原性强弱:
有效免疫原的相对分子质量大多在10×103以上,相对分子量越大免疫原性越强;(3)免疫原性还与抗原分子的化学结构有密切关系:
直链结构一般缺乏免疫原性,多支链或带状结构、球状分子、多氨基酸的随机线性共聚物,氨基酸种类越多、芳族氨基酸越多免疫原性越强。
2、佐剂是疫苗的关键性成分,可以增强抗原的特异性免疫应答效果,表现为增强抗体的体液免疫反应,或早期抗体的细胞免疫反应,或二者都有。
3、疫苗的基本成分:
一、抗原;二、佐剂;三、防腐剂;四、稳定剂、灭活剂及其他相关成分
4、体液免疫主要作用于细胞外感染,细胞免疫主要作用于细胞内感染,两个系统互相作用、互相协同,共同组成了高效的免疫应答系统,两个系统都要辅助性T细胞的启动或增强,对免疫记忆性的产生起到至关重要作用。
5、蛋白等表面抗原物质的表位构成方式有2种:
(1)顺序表位/线性表位:
由某些氨基酸残基按一定顺序连续排列组成线状序列,是蛋白质的一级结构,较稳定,不受蛋白质加热变性和空间构型改变的影响;
(2)不连续表位/构象表位:
有分子内不连续的2-3个氨基酸残基或多糖分子基团折叠排列所形成的三维结构构成,使二级或三级结构,不太稳定,受热或酶解变性后会彻底破坏,不能恢复,相对于线性表位,它的确认和研究比较困难。
T细胞表位基本上是顺序表位,B细胞既有顺序表位也有构象表位,主要由其作用机理所决定:
T细胞所识别的抗原是与MHC结合的抗原短肽,B细胞则可直接识别抗原。
6、B细胞线性表位定位的方法有:
(1)采用氨基酸原理的固相肽合成技术;
(2)使用合成肽定位线性B细胞表位(pin支持肽技术),单位B细胞表位。
人们得出以下氨基酸表位的主要组合方式:
(1)亲水残基:
常为Glu、Gln、Asn、His、Lys、Asp;
(2)疏水残基:
常为Phe、Leu;(3)其他残基,取决于各自的特性,较有效的有Pro和Thr
7、灭活疫苗:
概念:
灭活疫苗是将病原微生物(细菌、病毒)经培养增殖,灭活处理使其失去感染性,但保留免疫原性的生物制品。
灭活疫苗的优点:
(1)没有传染性成分,相对比较安全;
(2)制造工艺简单,容易被制成联合疫苗和多联多价疫苗;(3)性质稳定,易于保存与运输。
两条原则:
一是确保病原体被完全灭活,二是保证疫苗有较好的免疫原性
8、联合疫苗:
是将不同来源的抗原通过物理混合制成一种混合制剂,包括多价疫苗和多联疫苗,多联疫苗来源于不同类型疾病的免疫原,可以预防不同类型的病原体引起的传染病。
9、制备灭活疫苗的病原微生物菌种或毒种选择的标准:
(1)用于制备抗原的病原体在保存和培养过程中,应具有相对稳定的生理生化特性,不容易发生变异;
(2)所选病原微生物必须具备临床致病菌的免疫原性,并在体内可引起较强的免疫保护反应;(3)所选病原微生物必须清楚其血清型分类及地域代表性,尽量选择不同生物型和血清型的代表株;(4)易于大规模体外培养制备。
10、减毒活疫苗是指通过必要的理化处理或采用遗传特性改变等生化处理,使病原体的致病性减弱或完全消失后所制备的,以活体细胞或病毒为抗原的疫苗。
如艾滋病毒减毒活疫苗、结核菌减毒活疫苗。
安全性、免疫原性、遗传稳定性、生产适应性。
11、重组亚单位疫苗:
只含有病原体一种或几种抗原,而不含病原体及其他遗传信息的疫苗。
主要分为细菌性疾病亚单位疫苗、病毒性疾病亚单位疫苗、激素亚单位疫苗。
基因工程活体重组疫苗:
利用基因工程技术对有免疫原的微生物进行改造,使非致病性微生物携带病表达某种特定病原微生物的抗原决定簇基因,产生免疫原性,或使致病微生物修饰或去掉编码致病性物质的基因但仍保持免疫原性,由此获得的疫苗称为活体重组疫苗。
分为:
基因突变疫苗、基因缺失疫苗、复制性活体重组疫苗、非复制性活体重组疫苗。
12、制备具有免疫活性的多肽,有两种技术路线1、通过重组DNA技术,制备基因工程多肽;2、采用化学合成法,合成特定组成的多肽。
合成多肽疫苗的基本步骤:
1、确定天然抗原(病毒或其亚单位)的氨基酸序列,并寻找抗原决定簇肽段;通过酶解或化学试剂降解蛋白质、或根据天然抗原的氨基酸序列化学合成等方法得到一定数量的6-10肽,测定各多肽的反应原性和免疫原性,从中分析确定出有效抗原肽段。
2、合成抗原肽,并试验其诱导产生抗体的能力,选出具有免疫性和保护性的特异性抗原制备疫苗。
氨基酸类药物的制备
1、氨基酸通过体内转化而维持其动态平衡,若其动态平衡失调,则机体代谢紊乱,甚至引起病变。
氨基酸及其衍生物能够治疗消化道疾病、肝病、脑及神经系统疾病、肿瘤和其它与氨基酸相关联的疾病。
2、然氨基酸的年总产量在百万吨左右,其中产量较大者有谷氨酸、蛋氨酸及赖氨酸,其次为天门冬氨酸、苯丙氨酸及胱氨酸等。
它们主要用于医药、食品、饲料及化工行业中。
3、氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵法、酶转化法及化学合成法等四种。
4、氨基酸及其衍生物类药物主要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等化学方法或酶转化法生产
5、蛋白质水解方法
碱水解法:
蛋白质原料经6mol/L氢氧化钠或4mol/L氢氧化钡于100℃水解6h即得多种氨基酸混合物。
该法水解迅速而彻底,且色氨酸不被破坏,但含羟基或巯基的氨基酸全部被破坏,且产生消旋作用。
工业上多不采用
酸水解法:
蛋白质原料用6~10mol/L盐酸或8mol/L硫酸于110~120℃(回流煮沸)水解12~24h,除酸后即得多种氨基酸混合物。
此法优点是水解迅速而彻底,产物全部为L-型氨基酸,无消旋作用。
缺点是色氨酸全部被破坏,丝氨酸及酪氨酸部分被破坏,且产生大量废酸污染环境。
工业上较普遍采用
③酶水解法:
蛋白质原料在一定pH和温度条件下经蛋白水解酶作用分解成氨基酸和小肽的过程称为酶水解法。
6、氨基酸分离方法:
①溶解度法②特殊试剂沉淀法③吸附法④离子交换法
7、氨基酸的精制方法:
常用的有结晶和重结晶技术,也可采用溶解度法或结晶与溶解度法相结合的技术。
、
8、L-胱氨酸具有增强造血机能、升高白细胞、促进皮肤损伤的修复及抗辐射作用。
临床上用于治疗辐射损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣及病后或产后继发性脱发。
L-胱氨酸自稀酸中形成六角形或六角柱形晶体,分解点258~261℃,pI为5.05
9、初生氨基酸:
微生物通过固氮作用、硝酸还原及自外界吸收氨使酮酸氨基化成相应的氨基酸,或微生物通过转氨酶作用,将一种氨基酸的氨基转移到另一种酮酸上,生成的新氨基酸也称为初生氨基酸。
次生氨基酸:
在微生物作用下,以初生氨基酸为前体转化成的其它氨基酸。
10、L-异亮氨酸(L-Isoleucine,L-Ile)的制备:
L-Ile在乙醇中形成菱形叶片状或片状晶体,分解点为285~286℃,L-Ile溶于热醋酸,
11、氨基酸输液:
多种结晶L-氨基酸依特定比例混合制成的静脉内输注液。
氨基酸输液可直接注入血液中,促进蛋白质、酶及肽类激素的合成,提高血浆蛋白浓度与组织蛋白含量,维持氮平衡,调节肌体正常代谢
12、有些氨基酸输液还加入山梨醇、木糖、维生素、Na+、K+、Ca2+或Mg2+等成分,以补充能量,提高氨基酸的利用率及其营养价值,也有些氨基酸输液与右旋糖酐配伍制成较理想的代血浆。
13、输入人体的氨基酸种类、数量及比例需符合机体要求,否则利用度将下降,还会引起代谢失调、拮抗及中毒等代谢并发症:
1、组方原理与模式体内蛋白质处于连续分解与合成的动态平衡状态,故氨基酸输液以被患者的有效利用为度。
目前国内外生产氨基酸输液组方多采用人乳、全蛋白、FAO、FA○-WHO或血浆游离氨基酸模式。
组方中必须含8种必需氨基酸和2种半必需氨基酸,所有氨基酸均为L-型。
另外,组方中尚需含5%山梨醇或木糖醇,以补充能量、促进氨基酸的吸收和利用,同时加半胱氨酸作为稳定剂,由此方能构成优良的氨基酸输液。
2、处方中氨基酸的组成与比例
(1)氨基酸的构型最理想的情况是全部使用L-氨基酸配制输液。
(2)必需氨基酸与非必需氨基酸的比例非必需氨基酸可由必需氨基酸或碳水化合物转化而来,补充非必需氨基酸可减少体内必需氨基酸的消耗。
输液中必需氨基酸(E)与非必需氨基酸(N)之比(E/N)依具体情况而定。
一般在1:
1~1:
3之间;必需氨基酸(E)占总氨基酸的50%~75%;必需氨基酸(E)与总氮量(T)之比以3为宜。
国内氨基酸输液的总含氮量为0.6%~0.8%。
14、复方氨基酸配方种类较多,配制方法亦不尽相同。
但其过程均需活性炭脱色,且需维持一定pH范围。
活性炭对芳香族氨基酸吸附力强,引起损失,使其含量下降,故配料时需将芳香族氨基酸用量增加20%以弥补损失,或将活性炭先用1%苯丙氨酸吸附饱和后再应用。
输液的pH值一般在4.0~6.0为适宜,pH5.5最佳,酸度过大或接近中性皆影响色泽和产品质量。
15、复方氨基酸注射液质量标准:
1、本品为无色或淡黄色的澄明液体,每种氨基酸含量均应为标示量的80.0%土120.0%。
2、其处方中每升溶液里各氨基酸的量一定。
3、pH值为5.5~7.0。
4、与茚三酮呈紫色反应,与硫酸锌及溴试剂呈淡红色反应。
色氨酸采用分光光度法测定,其余氨基酸采用氨基酸自动分析仪或高效液相色谱仪分离测定。
作用与用途:
对代谢旺盛的病人及严重消耗性病人的蛋白质合成有促进作用。
用于治疗肝性昏迷、消化道吸收功能障碍引起的低蛋白血症、大面积烧伤、严重创伤及感染等疾患。
多肽及蛋白质类药物的生产方法
1、蛋白质类药物的材料选择:
1)种属;
(2)发育生长阶段;(3)生物状态;(4)原料来源;(5)原料解剖学部位;(6)对生物技术产品宿主菌或细胞的要求;
2、蛋白质提纯的一般方法:
根据蛋白质在溶液中的下列性质分离蛋白质:
分子大小、溶解度、电荷、吸附性质、对其他分子的生物亲和力等。
1、根据蛋白质等电点的不同来纯化蛋白质;2、根据蛋白质分子形状和大小的不同来纯化蛋白质;3、根据蛋白质溶解度的不同来纯化蛋自质;4、根据蛋白质电离性质的不同来纯化蛋白质;5、根据蛋白质功能专一性的不同来纯化蛋白质;6、根据蛋白质疏水基团与相应的载体基团结合来纯化蛋白质;7、根据蛋白质在溶剂系统中分配的不同来纯化蛋白质8.根据蛋白质受物理、化学等作用因素的影响来纯化蛋白质;9、根据蛋白质的选择性吸附性质来纯化蛋白质10、根据酶对蛋白质的作用来纯化蛋白质
3、纯度检查:
1、HPLC2、电泳法3.免疫化学法(适用于产生特异性抗体的蛋白)4.生物测定法5、分光光度法
(1)紫外分光光度法
(2)红外分光光度法(蛋白分子结构有特别能级,红外提供分子指纹)
4、多肽类药物:
活性多肽是生化药物中非常活跃的一个领域,生物体内已知的活性多肽主要是从内分泌腺、组织器官、分泌细胞和体液中产生或获得。
多肽药物的种类1、多肽激素2、多肽类细胞生长调节因子3、含有多肽成分的其他生化药物
5、主要多肽类药物的制备:
1、胸腺素为免疫调节剂2、胸腺肽可调节细胞免疫功能,有较好的抗衰老和抗病毒作用。
无过敏反应和不良的副作用。
3、降钙素是一种调节血钙浓度的多肽激素,由甲状腺内的滤泡旁细胞(C细胞)分泌。
6、一些蛋白质和多肽生化药物有一定的抗原性、容易失活、在体内的半衰期短、用药途经受限等难以克服的缺点,对蛋白质生化药物进行结构修饰、应用计算机图像技术研究蛋白质与受体及药物的相互作用、发展蛋白质工程及设计相对简单的小分子来代替某些大分子蛋白质类药物,并且起到增强或增加选择性疗效的作用等,已成为前瞻性的重要任务之一。
7、主要蛋白质类药物有以下几类:
1、蛋白质激素2、血浆蛋白质3、蛋白质类细胞生长调节因子4、粘蛋白5、胶原蛋白6、碱性蛋白质7、蛋白酶抑制剂8、植物凝集素
8、主要蛋白质类药物:
1、白蛋白又称清蛋白,是血浆中含量最多的蛋白质,约占总蛋白的55%。
同种白蛋白制品无抗原性。
主要功能是维持血浆胶体渗透压。
2、干扰素系指由干扰素诱生剂诱导有关生物细胞所产生的一类高活性、多功能的诱生蛋白质。
抗病毒、抗细胞分裂及免疫调节作用。
3、胰岛素在pH4.5~6.5范围内几乎不溶于水,易溶于稀酸或稀碱溶液
4、生长素5、人丙种球蛋白本品具有被动免疫、被动-自动免疫以及非特异性即负反馈作用,故可用于预防流行性疾病6、白细胞介素-2能诱导T细胞增殖与分化,刺激T细胞分泌γ-干扰素,增强杀伤细胞的活性
核酸类药物
1、DNA的提取与制备:
1.工业用DNA的提取(冷冻鱼精);2、具有生物活性DNA的制备(动物内脏);
2、酶解法及碱水解法制备核苷酸:
1、酶解法制备脱氧核苷酸;2、双酶法生产肌苷酸和鸟苷酸(I+G);3.菌体自溶法生产核苷酸;4.碱水解法生产2',3'-混合核苷酸;
3、二、核苷的制备(-)RNA化学水解法制备核苷:
1.RNA经甲酰胺化学水解制备核苷;二)发酵法生产核苷(产率高,周期短,控制容易,产量大)
4、用发酵法生产各种核苷的菌株有着许多共同特点:
①它们都使用磷酸单酯酶活力很强的枯草芽孢杆菌或短小芽抱杆菌为诱变出发菌株;②它们都是通过使用物理或化学诱变方法选育出在遗传性状上具有特定标记的诱变菌;③它们在发酵培养时必须提供限量的生长因素,并且好氧,在某一特定的范围内累积大量核苷。
5、核酸类药物可分两大类:
第一类为具有天然结构的核酸类物质;第二类为自然结构碱基、核苷、核苷酸结构的类似物或聚合物;
6、
(一)叠氮胸苷AZT:
1、结构与性质:
AZT是治疗艾滋病的新药,药理作用是人体内经磷酸化后生成了3`-叠氮-2′-脱氧胸腺嘧啶核苷酸,后者取代了正常的胸腺嘧啶核苷酸参与病毒DNA的合成,含有AZT成份的DNA不能继续复制,从而达到阻止病毒增殖的目的。
2、生产工艺:
此合成路线的起始原料是胸苷,目前主要是从DNA水解法制备,由于原料来源少,合成路线较复杂,成本很高。
合成方法还有两条途
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