中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识完整版.docx
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中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识完整版
2019中
紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识
紫杉类抗肿瘤药物是目前抗肿瘤领域广泛应用的药物之一,在全球多癌种治疗中占据重要地位[门。
近年来,各国学者们通过改变给药模式、药物组合方式或剂量等,探索紫杉类药物最佳临床治疗方案,其中最为显著的成果即为剂量密集化疗。
为进一步提高临床医师对紫杉类药物剂量密集化疗方案的认识,更好地指导临床合理用药,肿瘤专家基于循证医学证据,制定本次《中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识》。
1、紫杉类药物概况
尽管近年来新型靶向治疗药物和免疫治疗药物层出不穷,但紫杉类药物因临床应用时间长、疗效确切,已被多个国内外肿瘤诊疗指南所推荐〔"I。
紫杉类药物目前仍是临床上治疗恶性W瘤的常用药物之一,且具有相当重要的临床地位。
1-1常用紫杉类药物及其作用机制
1.1.1紫杉醇注射液
主要成分即紫杉醇,来源于红豆杉树皮分离提纯的天然次生代谢产物,再通过化学方法将具转化为紫杉醇,其具有广泛而明显的生物活性〔6】。
主要作用机制通过与微管蛋白上三磷酸鸟苜(guanosinetriphosphate,GTP)水解位点附近的特异性结合口袋相结合,模拟或増强GTP作用,促进微管蛋白二聚体的聚合,阻止微管解聚,将肿瘤细胞周期阻断于G2/M期,从而抑制分裂间期和有丝分裂细胞功能重要的微管网的正常动态重组,同时导致微管束的排列异常,影响肿瘤细胞分裂〔“】。
1.1.2多西他赛
取自欧洲紫杉针叶,是一类结构复杂的紫杉烷类化合物,其不同点在于紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被轻基取代,以及C13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧拔基取代。
结构上的特性使得多西他赛具有更高的微管亲和力。
其作用机制与紫杉醇类似z但与微管结合不改变原丝的数目,这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同〔9小]。
1.13白蛋白结合型紫杉醇
通过纳米技术将疏水性紫杉醇与人血白蛋白结合后而产生的新型紫杉类药物,无需使用溶剂,利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC),即受体介导胞转作用、高通透性和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR),促进药物更多地进入肿瘤细胞内,达到较高的肿瘤细胞内浓度从而增加药物疗效[“】。
1.1.4脂质体紫杉醇
月旨质体紫杉醇是由磷脂、胆固醇等构成的类似于细胞膜磷脂双分子层结构的脂质体包载紫杉醇,旨在提高水溶性且无需添加聚氧乙基代菴麻油,无需使用溶剂。
具有类细胞结构,进入人体后易被网状内皮系统摄取,富集于网状内皮系统较丰富的器官,如肝脏、脾脏和淋巴结,而在心脏、肾脏中分布较少,表明脂质体紫杉醇较普通紫杉醇更易从血管渗透到肿瘤组织,具有淋巴结和网状内皮系统组织器官被动靶向性〔1彳]。
1.2常用紫杉类药物适应证
紫杉类药物是应用较为广泛的抗癌药,但其在中国获批的适应证有所不
同(表1)
[14-19]
O
表1紫杉类药输在中国获批的适曲证
药物
获批适应证
进展期曲维换的一统和后线治疗.淋巴结阳性的氏探赫圧含多柔比星栋准方案联合化疗垢的轴助治疗.转移性孔
紫杉伸注射液
腺他联合化疗失收或辅助化疔6个片内超发的乳狐癌、非小謝剋肺塩、戏岗性免疫块陷综合征相:
XJ:
波0*1肉痫检二线治疗
多西他審
対舸晚移性孔腺癌.対冊晚期戍轲移性非小细胞肺癌.激素岖治性转移性谕列1»強.既往未授咙过化疗的唤期刊腺癌(边括评仅管結台格根佈>
白盼结合棘杉醉密溜筋驚败的转移性乳腺昭狮化疗&初槪发的乳蹄(除曲临床禁艮既往化疗中应包
衆杉IW猪质体
卵隼倚的-•线化疗及后线卵巢转移性够的治疗,曾用如自纟菜比用标准化疗的•礼腺倚忠怡的后续治疗或交发患者的治幷.与飙钳联合用干不能手术或枚疗的非小细胞肺粉患怡的…线化疗
2、剂量密集化疗
2.1剂量密集化疗的由来
20世纪70年代Norton教授基于Gompertzian曲线z提出了Norton-Simon假说:
肿瘤生长的初始阶段癌细胞增殖较快,但增长至一定体积时癌细胞增殖速度会减慢;而化疗时,肿瘤体积的缩小速度与肿瘤再生长的速度成正比。
若肿瘤细胞未被完全杀灭,化疗间歇期残余肿瘤组织体积倍增时间则更短,即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。
如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物(即减少治疗间隔时间),则能取得更显著的杀伤作用,最大程度地杀灭肿瘤细胞[202]。
即剂量密集化疗缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用。
因此上述假说的提出为剂量密集化疗方案的临床应用提供了转化硏究思路。
2.2剂量密集化疗的定义
剂量密集化疗是指相对于传统的每3周1次的最大耐受剂量maximumtolerateddose,MTD)化疗,采用MTD或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。
例如紫杉醇传统给药为175mg/W(每3周1次),而常见的紫杉醇密集化疗方案包括80-90mg/m2(每周1次)或175mg/m?
(每2周1次)。
3紫杉类药物剂量密集化疗术后辅助临床应用
3.1乳腺癌
多年来,紫杉类药物剂量密集方案逐渐成为乳腺癌术后辅助化疗领域的研究热点,2019年,Lancet杂志上刊登了早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)关于剂量密集方案Meta分析的最新数据⑦],其中含紫杉类药物剂量密集(每2周1次)方案较标准(每3周1次)方案能够降低患者的任何复发率(24.0%1/528.3%),10年绝对获益率为4.3%(RR二0.83,95%CI:
0.76-0.91,P<0.0001),并降低患者乳腺癌死亡率(16.8%1/519.6%),10年绝对获益率为2.8%(RR二0.86,95%CI:
0.77-0.96zP<0.0001)。
但大规模临床试验数据仅证实含紫杉醇(注射液)剂量密集方案较既往标准方案,即紫杉醇175mg/m2(每3周1次)临床应用更为有效且安全(表2)。
目前含紫杉醇(注射液)的剂量密集方案临床应用如下。
表2含紫杉醇密集剂量方案在乳腺癌患者中的推荐治疗方案
适用人群
含紫杉醇密集方案给药方式及剂量周期
几3叫2高危丁2評0淋巴结阴性(NJ早期乳腺癌
ACJP周疗方案;多柔比星60mg/m2r环磷酰胺600msm\AC方案每3周1次,重复4次。
之后紫杉醇周疗剂量密集方案:
12个周期,80mg/m2
淋巴结阳性(NJn-nra的原发性乳腺癌
ACJP双周方案;多柔比星60mom2.环磷酰胺600mg/m\AC方案每2周1次,重复4次“之后紫杉辱双周剂量密集方案:
4个周期,17§mg/m2
淋巴结阳性(K)
早期乳腺癌
EC-P双周方案:
表柔比星90ingni\环磷酰胺600nis/iii2?
EC方案每2周1次,重复4次。
之后紧杉骅双周剂量密集方案:
4个周期.175mg/m2
不少于4个腋窝淋EPC强化给药方案:
表柔比星150mgm2,紫
巴结阳性的乳腺癌杉S7225ni2m2,环磷酰胺2500ms.ni2,每
2周1次,所有药物均使用3个周期*
A;多柔比星;C;环磷酰胺;P:
紫杉醇;E;表柔比星。
*;徳国人在该临床试验中使用的表柔比星剂量较高,证明是安全有效的,但该用量无中国人使用的循证医学证据
3.1.1周疗方案:
紫杉醇(注射液)80mg/m^(每周1次)
ECOG1199硏究〔23]纳入腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者,接受多柔比星和环磷酰胺4个周期的治疗后随机接受传统紫杉醇/多西他赛3周标准方案或剂量密集周疗方案。
随访12年结果显示,紫杉醇周疗方案较紫杉醇3周标准方案显著改善无疾病生存期(disease-freesurvivalzDFS)(HR二0.84fP=0.011)f并有延长总生存期(overallsurvivalfOS)的趋势(HR二0.87,Q0.09)。
亚组分析提示,三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)患者更能从紫杉醇周疗方案中获益(DFS:
HR二0.69,Q0.01;OS:
HR=0.69,C0.019)。
3.1.2双周方案:
紫杉醇(注射液)175mg/m^(每2周1次)
CALGB9741硏究〔24]证实含紫杉醇的双周剂量密集方案较3周标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的辅助化疗,显著改善了患者的DFS(RR=0.74尸=0.10和OS(RR二0.69尸=0.13[其中雌激素受体(estrogenreceptorZER)阴性的患者z双周方案较标准方案DFS及OS获益更高[25]<>GIM2研究〔261纳入了2091例早期淋巴结阳性乳腺癌患者冲位随访7年,结果同样显示,双周剂量密集方案较3周标准方案显著延长了患者的DFS
(HR二0.77,95%CI:
0.65-0.92,Q0.004)和OS(HR二0.65,95%CI:
0.51-0.84,C0.001)。
3.1.3强化方案:
紫杉醇(注射液)225mg/m2(每2周1次)
AGO研究〔27J纳入累及不少于4个腋窝淋巴结的乳腺癌患者,随机至剂量密集组(ddEPC组):
表柔比星、紫杉醇(225mg/m^)和环磷酰胺每2周1/5标准组(ECTP组):
表柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇每3周。
随访10年结果提示,ddEPC组较EC-P组显著降低了26%的复发风险(HR=0.74,95%CI:
0.63-0.87,单侧Q0.00014)f无事件生存率(event-freesurvival,EFS)分别为56%(95%CI:
0.52-0.60)和47%(95%CI:
0.43-0.52)。
同时ddEPC组较EC->P组显著降低了28%的死亡风险(HR=0.72f95%CI:
0.60-0.87z双侧Q0.0007)。
在10枚以上腋窝
淋巴结转移阳性亚组中,ddEPC组和EC-P组的10年OS率分别为62%和
48%(HR二0.66,C0.0016),使死亡风险进一步降低了34%。
从国内外各大指南推荐可以看出(表3),紫杉醇剂量密集方案在乳腺癌术后辅助治疗中占有重要地位。
如何从传统化疗方案实现向剂量密集方案临床应用的改变,还需更长期的临床实践探索。
表3紫杉类药物剂量密集化疗方案术后辅助指南推荐
指南
辅助化疗方案
推荐人群
《NCCN乳腺癌指南
(2019)》41
双周紫杉醇剂量密集
HER2阴性乳腺癌
《ESMO早期乳腺癌指南(2019)》,
紫杉醇利量密集
高增殖乳腺癌
《ASCO指南
(2016)》即
双周倜疗紫杉醇剂
量密集
高危早期乳腺癌
《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范
(2019年版)》131
紫杉醇剂量密集
TNEC
《CSCO乳腺癌指南
(2019)》2
紫杉醇剂量密集
部分化疗可耐受高危乳腺癌
专家观点:
含紫杉醇(注射液)剂量密集方案的获益人群为淋巴结阳性(N+)、淋巴结阴性(N-)伴高危复发风险及TNBC患者。
推荐紫杉醇(注射液)周疗方案用于TNBC,双周方案用于淋巴结阳性(N+)、淋巴结阴性(N-)伴高危复发风险乳腺癌的术后辅助治疗(乳腺癌术后复发风险见表4)。
而多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇及脂质体紫杉醇的剂量密集疗法,目前在乳腺癌辅助治疗中尚无获益的证据。
該移淋巴结JI他
低度
阴性
同时凡备以卜6条:
林本巾病灶大小(pT)^cni;分级1红;剌站敝管未更肿瘤艮犯\ER和(或)PR表达;HER2基因没有过岌鸟达或扩擲;年1^535岁
中度
网性
以下6条至少具备1条:
标本中病灶大小(pT)>2cm;分级级;有ER和PR的缺失;HER2基因过度表达或扩年炉①岁
卜3枚阳性
未0/ER斗因过度表达和扩増HER和(成)PR表达
1、3枚阳性
HER1底因过度表达或扩增或ER和PRS轶
R枚
1组织学分级核分级;b:
師騎艮犯存在争议.它碣枷淋巴结阴性患者的危险度分级•时不瞬港巴结阳性者的分级;\HER2的觥必蘇用有严臟銃关的免婀织化学或荧光原位杂交法(弧咖enW”喷hybri血《ion・FISH)、色緬位杂交法(cluoinogenicinsiruhybndizariou.CISH)检测
3.2卵巢癌
目前紫杉类药物剂量密集方案在卵巢癌中的应用较为局限,仅建议使用紫杉醇(注射液)周疗方案,即紫杉醇80mg/m2(每周1次)。
JGOG3016研究〔29]在日本纳入637例□~IV期上皮型卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,随机接受标准紫杉醇(紫杉醇180mg/m2,3h静脉注射每3周1次共6个周期)+卡钳方詞曲线下面积areaundercurvezAUC)二6,第1天]或紫杉醇剂量密集(紫杉醇80mg/m2Z1h静脉注射,第1、8、15天各1次,每3周重复,共6个周期)+卡钳(AUC=6,第1天)方案。
结果显示z中位随访6.5年z剂量密集组较标准组中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)显著增加(28.2个月KS17.5个月fHR二0.76,95%CI:
0.62-0.91,P-0.0037),中位OS显著延长(100.5个月1/562.2个月,HR二0.79,95%CI:
0.63-0.99,C0.0390)。
亚组分析提示,在术后残余病灶>1cm或病理学类型为浆液性组,剂量密集方案均显著延长患者PFS(17.6个月U512.1个月,HR=0.71,95%CI:
0.56-0.89,Q0.0029;28.7个月加7.5个月,HR=0.70,95%CI:
0.57-0.86fQ0.0007)及OS(51.2个月k?
33.5个月,HR=0.75,95%CI:
0.57-0.97,Q0.0027;100.5个月vs61.2个月,HR=0.76f95%CI:
0.59~0.97屮二0.0252)。
同时对硏究中患者的组织病理学分析后发现【3。
】z间质转化(mesenchymaltransition,MT)型患者接受紫杉醇剂量密集方案的中位PFS比标准治疗方案有显著改善(Q0.01),提示MT型卵巢癌也可能是含紫杉醇剂量密集方案的获益人群。
但同上述研究不同,另三项m期随机对照硏究未能验证含紫杉醇剂量密集化疗方案在卵巢癌中的绝对获益。
GOG-0262研究®]评估了初治IV期或不能根治切除的皿期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者接受周疗或每3周疗紫杉醇+每3周卡钳土贝伐珠单抗的疗效。
结果发现,两组中位PFS
(HR=0.89f95%Cl:
0.74-1.06,P=0.18)及中位OS(HR=0.94,95%
CI:
0.72~1.23)差异均无统计学意义。
仅在未接受贝伐珠单抗的亚组患者中,紫杉醇剂量密集方案较标准方案改善中位PFS(14.2个月1/510.3个月,
HR二0.62,95%CI:
0.40-0.95,C0.03),提示不接受贝伐珠单抗的患者可能是紫杉醇剂量密集方案的获益人群。
ICONS硏究22]纳入了1566例上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者(主要为欧洲患者),随机分组接受6个周期的每3周标准给药方案(第1组卡钳AUC为5/6+紫杉醇175mg/m2)z或两种包含紫杉醇每周密集给药的不同方案(第2组卡钳AUC为5/6+紫杉醇80mg/m2,每周1次;第3组卡钳AUC为2+紫杉醇80mg/m2,每周1次)。
硏究发现,紫杉醇剂量密集治疗方案均无获益,标准给药方案组的PFS为24.4个月,而第2组和第3组的PFS分别为24.9
(HR=0.92z95%Cl:
0.77-1.09,P-0.45)和25.3个月(HR=0.94,95%
Cl:
0.79-1.12,P=0.56)。
同样MITO-7硏究[33]纳入了822例IC-IV期初治卵巢癌患者,随机接受标准3周方案(卡钳AUC为6+紫杉醇175mg/m^,每3周1次,共6个疗程)或紫杉醇密集组(卡钳AUC为2+紫杉醇60mg/m2,每周1次,共18周)。
中位随访22.3个月,紫杉醇密集组和标准3周方案组的中位PFS分别为18.3个月和17.3个月(HR=0.96,Q0.66);2年OS率分别为77.3%怡78.9%(HR二1.20,P二0.22)。
但对所有患者生活质量量表评分分析发现,紫杉醇密集方案组优于3周标准方案组(P<0.0001)z且紫杉醇密集方案组具有更轻的不良反应:
3/4级粒细胞缺乏(42.0%1/550.0%),发热性粒细胞缺乏(0.5%怡3.0%),3/4级血小板减少(1.0%1/57.0%),>2级神经毒性反应(6.0%1/517.0%),2级脱发(29.0%1/559.0%)。
含紫杉醇密集剂量化疗方案在卵巢癌患者中的推荐治疗方案详见表5。
表5含紫杉醇密集剂量化疗方案在卵巢癌患者中的推荐治疗
方案
适用人群
含紫杉醇密集方案给药方式及剂董周期
JI〜IV期上皮型卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
紫杉醇联合卡钠方案:
卡钳AUC6静脉滴注
>lh*第1天.紫杉醇80mg/m2静脉滴注
>lh,第1、8、15天各1次,每3周重复,共6个疗程
专家观点:
3周方案仍为目前卵巢癌标准化疗方案,但周疗方案的安全性较好。
特殊类型上皮性卵巢癌或不适用贝伐珠单抗的患者,可考虑紫杉醇周疗方条。
3.3肺癌
IFCT-0501研究24]评估了70岁以上晚期肺癌患者接受紫杉醇联合卡钳剂量密集化疗方案或长春瑞滨/吉西他滨单药化疗方案的疗效。
结果发现,两组间中位OS差异有统计学意义,双药密集剂量化疗方案10.3个月,单药化疗方案为3.2个月(HR=0.64,95%CI:
0.52-0.78,PvO.OOO1),1年生存率分别为44.5%(95%CI:
37.9-50.9)和25.4%(95%CI:
19.9-31.3).这提示>70岁的老年非小细胞肺癌患者可能是紫杉类药物联合卡钳剂量密集化疗方案的获益人群。
另一项随机对照临床试验〔站J纳入了1052例HIB/IV期非小细胞月市癌患者,随机接受3周标准方案(卡钳AUC为6+紫杉醇注射液200mg/m2,每3周1次,共4个周期)或紫杉醇密剂量集方案(白蛋白结合型紫杉醇100mg/m?
,每周1次,卡钳AUC为6,每3周1次,共4个周期)。
紫杉醇密集剂量组和3周标准方案组的总缓解率分别为33%和25%(95%CI:
1.082-1.593,Q0.005);中位PFS分别为6.3和5.8个月(HR二0.902,95%CI:
0.767-1.060,P=0.214);中位OS分别为12.1和11.2个月(HR二0.922,95%CI:
0.797~1.066,Q0.271)。
含紫杉醇密集剂量化疗方案在M癌患者中的推荐治疗方案详见表6。
表6含紫杉薛密集剂量化疗方案在肺癌患者中的推荐治疗方案
适用人群
含紫杉醇密集剂量方案给药方式及剂量周期
70岁以上的晚期非小细胞肺癌患者
紫杉醇联合卡钳方案:
卡钳AUC为6,第1天,紫杉醇90mg/m2,第1、8、15天各1次,每28<1重复.共4个疗程
专家观点:
非小细胞肺癌患者可应用放疗联合含紫杉类剂量密集化疗方案,放疗期间应用卡钳AUC为2,紫杉醇45~50mg/W,每周1次,之后补充紫杉醇200mg/m2联合卡钳AUC为6,每3周1次,连续2个周期。
70岁的老年非小细胞肺癌患者可能是紫杉类药物联合卡钳剂量密集化疗方案的获益人群。
但含紫杉类剂量密集方案在肺癌的术后辅助治疗应用仍需更多临床实践证明。
3.4胃癌
一项HI期研究(FLOT4-AIO)〔36]通过纳入716例可切除的胃/胃食管交界癌患者,分别予以FLOT化疗方案(氟尿嚅唳2600mg/m2z亚叶酸钙200mg/m2z奥沙利钳85mg/m2z联合多西他赛50mg/m2),每2周1次(第1天给药),术前术后各4个周期;或ECF/ECX化疗方案(表柔比星50mg/m2,顺钳60mg/m2z氟尿D密卩定200mg/m2或卡培他滨1250mg/m2,第1~14天),每3周1次(第1天给药),术前、术后各3个周期。
FLOT组较ECF/ECX组显著延长患者中位PFS和OS,中位PFS分别为30和18个月(HR二0.75,95%CI:
0.62-0.91,0.004),中位OS分
别为50和35个月(HR二0.77,95%CI:
0.63-0.94,P=0.012)f因此FLOT已成为标准围手术期化疗方案。
在晚期胃癌中,一项I/口期临床硏究[37】纳入了98例晚期胃癌患者z予以患者改良D-FOX化疗方案(多西他赛50mg/m2z氟尿D密卩定2200mg/m2,联合奥沙利钳85mg/m2),每2周1次(第1天给药),患者中位PFS和中位OS分别为6.5(95%CI:
5.5~9.5)和11.1个月(95%CI:
9.4-18.8)。
另一项随机对照试验〔38】纳入85例进展期胃癌或胃食管交界处腺癌患者,随机予以改良DCF化疗方案(多西他赛40mg/m2,第1天;顺钳40mg/m2,第3天;氟尿D密卩定2000mg/m2)每2周1次,或标准DCF化疗方案(多西他赛75mg/m^,第1天;顺钳75mg/m2,第3天;氟尿脚定750mg/m2)每3周1次,发现改良DCF化疗方案治疗6个月的PFS达标率为63%(95%CI:
48%~75%),与常规化疗方案6个月的PFS达标率(53%,95%CI:
34%~69%)差异有统计
学意义,两组中位OS分别为18.8和12.6个月(Q0.007)。
含紫杉类药物密集剂量化疗方案在胃癌患者中的推荐治疗方案详见表7。
表7含紫杉类药物密集剂量化疗方案在胃癌患者中的推荐
适用人群
治疗方案
含紫杉类药物密集方案给药方式及剂量周期
胃/胃食管交界处癌围手术期
氟尿喘噬2600亚叶酸钙200mg.m2T第1
夫;奥沙利®85nig/in-;/西mg/m2,第1天;每2周]次
晚期胃癌
多西他赛50ni2/m2,第1天;氟尿喀陀
2200mg.nr;页沙利傑5迄i£,第吠;每2周L次多西他赛40ing'm2,第1天;顺钮40mg,ml第3
天厂氟尿^^2000mg/m2;每2周1次
专家观点:
含多西他赛的双周剂量密集方案(FLOT)已
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