中药外用制剂的开发与评价.pptx
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中药外用制剂的开发与评价.pptx
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,中药外用制剂的研发与评价,朱卫丰现代中药制剂教育部重点实验室(江西中医学院)JIANGXIUNIVERSITYOFTCM,红三七软膏,2008年2月获得六类中药新药用于治疗各种跌打损伤、扭伤、撞挤、跌扑所致的局部组织疼痛、血瘀肿痛等外伤性急性软组织损伤由三七、红花等中药组成,2.中药外用制剂研发的思考,3.中药外用制剂研发的探索,1.中药外用制剂研发的现状,中药外用制剂研发的现状,Part.1,皮肤疾病制剂上市品种市场状况,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,0%胶囊乳剂凝胶软膏贴膏溶液剂混悬液片剂,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,产品数量(万)销售金额(万)金额()数量(),中药外用制剂上市品种数量情况,已批准外用制剂各剂型数量比较,46,226,134,24,90,48,7,16,39,30,134,250200150100500,凝,膏膏膏剂,气巴,橡,喷,软乳贴胶膜雾布搽胶酊雾,剂剂膏剂膏剂剂,剂型种类,目数准批,软膏乳膏贴膏凝胶剂,膜剂气雾剂巴布膏搽剂橡胶膏酊剂喷雾剂,软膏剂在已批准外用剂型中占较高的比例,申请、报批中药外用品种数量情况,申请批报药物,20151050,353025,20022003200420052006200720082009时间,量数,软膏乳膏橡胶膏洗剂气雾剂喷雾剂凝胶剂膜剂酒剂酊剂膏剂巴布剂,各种剂型申报审批数量,80%60%40%20%0%,100%,膏膏膏剂剂剂剂剂剂剂剂剂软乳胶洗雾雾胶膜酒酊膏布橡气喷凝巴,剂型种类,20092008200720062005200420032002,申报(含补充申请/仿制品种)数量逐年增加,药典收载品种概况,1985年版中国药典收载中药外用制剂29种1990年版中国药典收载中药外用制剂31种1995年版中国药典收载中药外用制剂39种2000年版中国药典收载中药外用制剂43种2005年版中国药典收载中药外用制剂51种,呈上升趋势,药典收载的中药外用剂型有:
贴膏剂(橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)、酊剂、膏药(黑膏药、白膏药)、凝胶剂、软膏剂(油脂性、水溶性、乳剂型)露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂,药典/部颁标准中中药软膏剂的现状,以油脂型基质为主,含有大量的中药粉未,质量标准很低一组数据药典、部颁标准中52个中药软膏,39个采用油脂性基质52个中药软膏,35个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存部颁标准乳剂型基质软膏100%采用皂性乳化剂、吐温和司盘部颁标准乳剂型基质软膏100%采用硬脂酸、凡士林为油相中国药典7个外用散剂,4个临用前调制成为软膏剂部颁标准97个外用散剂,31个临用前调制成为软膏剂药典、部颁标准中52个软膏中品种仅1个有鉴别与含量测定,新药注册管理办法的修订,1985年卫生部正式出台新药审批办法;1992年卫生部进行了有关审批办法的修改和补充;1999年国家药品监督管理局出台了新的新药审批办法;2002.12.1国家药品监督管理局执行新修改的新药审批办法(试行);2005.7.1国家食品药品监督管理局执行新修改的新药审批办法;2007.7.10发布局令第28号药品注册管理办法,10.1正式执行。
评审技术要求逐步提高,对新药研发提出了更高的要求。
中药外用制剂研发的思考,解决思路,立足经典名方的研究开发(外用散剂)产品的二次开发研究技术水平应有前瞻性,加强基础研究,共性技术,辅料与制备质控与评价,适宜中药特点的设计与评价方法,差异化的基质辅料与制剂技术,完善的质量标准控制与稳定性,深入的经皮渗透及体内外评价,提升技术水平,加强二次开发,增强产品竞争力,继承发展外治法,中药外用传统制剂,中药外用新型制剂,研収过程链控制,提取分离,浓缩干燥,处方工艺设计,辅料筛选,工艺优选,质量标准,处方前研究,制剂研究,质量评价,稳定性,中药外用制剂研发过程链控制,中药外用制剂研发的探索,中药炮制Pa及rt.前3处理设备,十一五支撑计划课题适宜中药特点的外用制剂共性技术研究,适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究江西中医学院朱卫丰橡胶膏剂关键共性技术研究江苏省中医药研究院贾晓斌中药与胶原蛋白结合的新外用给药形式系统研究山东中医药大学代龙基于双柏散的中药外用喷膜剂的共性技术研究广州中医药大学刘东辉中药树脂膏贴剂透皮给药的共性技术研究国家中药制药工程技术研究中心汤秀珍中药贴膏剂新辅料(基质)研究中国中医科学院西苑医院闫小平、郑蕊适宜中药特点的凝胶巴布剂新辅料、新技术的研究北京中研同仁堂医药研究有限公司黄文哲、王乃婕,研収过程链控制,提取分离,浓缩干燥,处方工艺设计,辅料筛选,工艺优选,质量标准,处方前研究,制剂研究,质量评价,稳定性,中药外用制剂研发过程链控制,乳膏研収过程链控制,载药量与基质选择乳化剂选择稳定性的评价(外观的定量评价),适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究,解决稳定性减少筛选盲目性,质量及稳定性评价,工艺设计工艺优化,溶度参数及理化参数表征,处方设计辅料筛选,多成分体系理化参数表征,指标成分法重量法粒径法,H/有机相双梯度RP-HPLC法,表观溶解量,表观分配系数,表观解离常数,溶度参数法,溶度参数()是表征分子间相互作用的参数。
具有加和性质,可用于表征中药混合物体系的物理化学性质;是“相似相溶(容)”和“相似寻找相似”原则的定量表达,可用于衡量物质之间相容性;可用于剂型设计与评价,对于研究药物的提取、分离、扩散、释放、渗透及制备等过程的物理化学变化有重要的指导意义。
中药提取物溶度参数表征,经皮渗透性,溶解分配扩散,乳化油相-药物-水油相-乳化剂-水药物-乳化剂溶度参数理化性质,溶解性能分配性能表面性能,溶度参数的表征意义,查表法,实验法,直接计算法基团贡献法计算法,浊度法平衡溶胀法黏度法薄层色谱法反相气相色谱法,溶度参数计算方法,溶度参数表征及方法学研究,良肤及复方混合物有效成分直接估算(J/cm3)1/2,25)方法基于Hm、Vm基于Tb、MW、D,良肤处方为例进行溶度参数表征,丹皮酚白鲜碱,梣酮,甘草次酸薄荷脑,良肤全方,良肤及复方混合物有效成分Constantinou-Gani法估算(J/cm3)1/2,25),多成分体系溶度参数表征,白鲜皮提取物及良肤复方混合物IGC法测定(J/cm3)1/2,25),白鲜皮提取物良肤全方混合物,两种物质的溶度参数是否相等或相近是判断两种物质能否互溶的原则,是“相似相溶”规则的量化表达。
溶度参数法表征溶解量,软件系统具备的功能该软件系统具备已知结构成分溶度参数的计算能够处理反相气相色谱(IGC)测定的数据,进行溶剂或基质筛选,HSPiP软件系统,溶剂,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,薄荷脑,良肤组分与常用溶剂的RED(溶度参数差值),Hansen溶解球表征良肤溶解性能,丹皮酚,白鲜碱,梣酮,甘草次酸,良肤组分与常用溶剂的Hansen球三维图,溶度参数法表征油水分配性能,药物的油/水分配系数与药物、油、水三者溶度参数之间有以下关系:
式中,i、o、a分别为药物、油相和水相的溶度参数,K为药物i在油相o和水a相之间的分配系数,Vi为药物的摩尔体积,Vi/Vo为油相、水相的体积比。
a:
试验值,b:
ACDlogP预测值,H梯度RP-HPLC测定pKa,H梯度RP-HPLC流动相中甲醇的比例保持恒定,酸碱缓冲液以不同比例混合,使pH呈线性变化基本原理物质不同解离状态在色谱中保留行为的差异,H/有机相双梯度表征多成分logP和pKa,甲醇/pH双梯度过程中pH,流动相,1,2,3,4,H/有机相双梯度表征多成分logP和pKa,外用油水分散制剂乳化剂辅料筛选,几乎所有中药外用油水分散制剂品种的油相采用硬脂酸、凡士林,乳化剂采用硬脂酸皂、吐温和司盘为乳化剂。
结构复杂、成分多样的中药成分与乳化剂是否相融?
2010版药典中与美国药典USP30相同的乳化剂,乳化剂的筛选,界面张力降低,界面膜强度,HLB值理论,相转变温度法(PIT法),相转变温度PIT,乳化剂的筛选,溶度参数理论,R比值理论,化合物,有机性部分,亲油疏水,O值,无机性部分,亲水疏油,I值,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,1,32,以O为横坐标,I为纵坐标,O值和I值决定了化合物的在图上的位置。
在有机概念图上凡是090以内的物质都可以看作是具有乳化能力的物质,其乳化能力受I/O比值(角)和与,原点的距离(碳链长度)的影响。
基本原则根据角大小,每隔1015选择一种乳化剂;角最小和角最大的乳化剂链长不能相等,应保持一长一短或一短一长;乳化剂与被乳化剂的油链长(C原子数目)及结构应相近;,有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,A型乳化(O/W型),各乳化剂的量应按角大小自I和O轴向着A线成倍数地递增;B型乳化(W/O型)则自两轴向着B线成倍数递增。
有机概念图用于组合乳化剂初步筛选,阴离子,乳化剂,自乳化,非离子,外观性状,评价指标,经皮渗透性,稳定性,D优化设计DesignExpert7.1.6,良肤油水分散乳膏的研究,良肤油水分散乳膏低能乳化工艺,Gelot64cetylalcoholliquidparaffinLabrafilM1944CSIPM、BHA,85加热,油相,WaterGlydantPlusLiquid,水相B,85加热,搅拌,初乳,搅拌,水相A低能乳化乳膏,药物,搅拌,阴离子,乳化剂,自乳化,非离子,外观性状,评价指标,经皮渗透性,稳定性,粗乳投入乳液吸入,高压送液,剪切力冲击力(空穴作用),高压均质示意图,空间填充设计优化JMP8.0,良肤油水分散乳膏高压均质工艺的研究,Gelot64cetylalcoholliquidparaffinLabrafilM1944CSIPM、BHA,85加热,油相,DoubledistilledwaterGlydantPlusLiquid,水相,85加热,搅拌,初乳,高压均质,高压均质乳膏,药物,搅拌,良肤油水分散乳膏高压均质工艺,良肤油水分散乳膏的体外评价,稳定性,理化性质,流变特性,体外经皮渗透性,成分含测,体外评价,释放度,微观形态pH值电导率Zeta电位粒径及粒径分布,丹皮酚白鲜碱梣酮甘草次酸,流变特性触变性动态黏弹性,离心实验,耐热耐寒实验近红外反射/透射光扫描法分析,Js、Ps、tL、Qs等,累积释放量、释放速率,近红外反射/透射光扫描法分析,基本原理:
多重光散射理论量化参数:
粒子迁移速率、平均粒径、乳化相厚度、稳定性指数应用特点:
直接测量而不需要稀释,直接表述分散体系的真实状态缩短样品稳定性测试时间,得到客观准确的量化数据,近红外反射/透射光扫描法分析,样品动态变化曲线,稳定性指数(越小越好),流变学特性分析,流变曲线、屈服应力、触变性、动态粘弹性用于乳膏体系处方筛选、工艺设计、质量控制及稳定性评价,涂抹、铺展性能,灌装、挤出性能,药物释放、吸收性能,流变学特性分析,BrookfieldLVDV-2+PRO旋转粘度计,AntonPaarPhysicaMCR101流变仪,流变学用于稳定性分析,0月流变曲线,1月流变曲线,2月流变曲线,0月屈服应力,1月屈服应力,2月屈服应力,药动学评价局部皮肤动力学(丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸)血药动力学(丹皮酚),体外透皮吸收小鼠腹部皮肤TT-6DFranz扩散池40%乙醇生理盐水HPLC同时测定丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸,良肤乳膏,良肤乳膏的透皮吸收及药动学评价,小鼠给药后不同时间皮肤中有效成分的滞留量(g/cm2,XS,n=3)成分丹皮酚白鲜碱梣酮甘草次酸,良肤乳膏皮肤局部动力学
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- 中药 外用 制剂 开发 评价