第二章毒理学基本概念 含多选题及答案解析.docx
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第二章第二章毒理学基本概念毒理学基本概念含多选题及答案解析含多选题及答案解析第二章毒理学基本概念一、学习目的要求
(一)学习目标1.掌握毒理学中毒物、毒性、毒效应和剂量、反应、效应的概念、内涵及其关系。
2.熟悉暴露剂量-反应(效应)关系及其应用;毒性参数的概念及其意义。
3.了解安全限值概念及其意义。
(二)重点与难点1.毒性与毒效应的内涵。
2.剂量-反应(效应)关系及其应用。
3.毒性下限指标及其相互关系二、学习笔记
(一)毒性毒性(toxicity)是指在特定条件下,化学物引起机体有害作用的、内在的固有的能力。
毒性是物质一种与生俱来的、不变的性质,取决于物质的化学结构。
根据毒物暴露剂量与时间不同,毒性可分为急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性;根据引起的毒效应类型,毒性又可分为一般毒性和特殊毒性。
选择性毒性一般是指物种之间的毒性差异。
目前,选择性毒性的概念得到进一步推广。
现在认为,选择性毒性可发生在物种之间、也可发生在个体内器官或系统之间(易感器官为靶器官)或和群体中个体之间(易感人群为高危险人群)。
(二)毒效应在一定条件下,化学物对机体产生的有害作用称为毒效应,也常称为毒性作用或毒作用(toxiceffects)。
毒效应和毒性的概念是有区别的,毒性是化学物固有的生物学内在属性,而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变,是化学物内在毒性在不同条件下的外在表现。
毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)由外源化学物作用于生物体,随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成,毒效应谱还可包括致癌、致突变和致畸胎作用。
适应(adaptation)、抗性(resistance)和耐受(tolerance)是与毒效应相关的概念,但含义不同。
外源化学物对机体的毒效应可进行以下分类:
1.速发或迟发性作用2.局部或全身毒作用3.可逆或不可逆作用4.超敏反应:
超敏反应(hypersensitivity)是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
5.特异质反应:
特异质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性(过强或过弱),主要由于基因多态性所致,而与免疫性超敏反应无关。
损害作用(adverseeffect),是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害,或者对外加环境应激反应能力的降低。
毒物兴奋效应是指一些化学物在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用的现象,其剂量-反应关系既非阈值模型,又非线性模型,其基本形式应该是U型。
这种兴奋作用通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。
目前,已有350多项研究报告了毒物兴奋效应。
(三)毒物(toxicsubstance;poison;toxicant)是指在较低的剂量时即可导致机体损害的物质。
毒物或非毒物的划分也是相对的,我们没有也无法制定一个统一的判定性界值或标准。
从某种意义上讲,所有的外源化学物都可能是毒物,只要进入机体并达到一定的量。
即使是每日食用的食盐也可能是致命的。
同样,各种药物一旦超过安全使用剂量,即可引起毒效应。
外源化学物的种类繁多,分类方法也不少。
按外源化学物的用途及分布范围类。
此外,还可根据毒物毒作用的主要靶器官不同或化学物的物理性状或其毒性大小等进行分类。
(四)生物学标志(biomarker)是指能反映已被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标,可分为暴露标志、效应标志和易感性标志。
1暴露生物学标志(biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物,且其可作为吸收剂量或靶剂量,提供关于暴露于外源化学物的信息的指标。
2效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变,且能提示与不同靶剂量外源化学物或其代谢物有关联的健康有害效应的信息的指标,包括反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和/或功能改变(alteredstructure/function)及疾病三类标志物。
3易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)是指能反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应的能力的指标。
(五)剂量(dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。
其概念较为广泛,主要指外源化学物与机体接触或被机体吸收或直接导致机体损害的量。
表示剂量的指标可包括以下几种:
外剂量,又称接触或暴露剂量(exposuredose),指与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量。
内剂量(internaldose):
内剂量,又称吸收剂量(absorbeddose),是指已被机体吸收进入体内的量。
生物有效剂量(biologicallyeffectivedose),又称靶剂量(targetdose),是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素,暴露特征包括暴露途径和暴露期限及暴露频率等。
(六)效应(effect)效应又称为量反应(gradualresponse),表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
此种变化的程度用计量单位来表示。
不同的化学物有不同的毒效应,即便是同一外源化学物,在不同动物机体条件下,其所致效应也不同,效应类型也不同。
如药物反应停是强烈的人类致畸物,但在大、小鼠中则不然。
(七)反应(response)反应又称为质反应(quantalresponse),指在暴露某一化学物的群体中,出现某种效应的个体在群体中所占比率,一般以百分率或比值表示,如死亡率、肿瘤发生率等。
其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。
(八)剂量-反应(效应)关系(dose-response/effectrelationship)是毒理学研究中十分重要的概念。
是指外源化学物作用于生物体的剂量与引起的生物学作用的发生率或作用强度之间的相互关系。
通常,随着剂量的增加,外源化学物导致的某种生物学作用的发生率或作用强度也随之增加或减少。
若以剂量为横坐标,以引起的生物作用发生率或作用强度为纵坐标,则可获得相应的剂量-反应关系或剂量-效应关系曲线。
剂量-反应(效应)关系曲线可呈现上升或下降等不同类型的曲线,包括双曲线型、直线型或S-形曲线等多种形状。
剂量-反应(效应)曲线的形状正是由于外源化学物导致的生物学作用或作用强度存在的个体生物学差异的结果,反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布。
(九)毒性参数1.毒性大小描述参数
(1)毒性上限参数:
是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。
毒性参数的测定是毒理学试验剂量-效应关系和剂量-反应关系研究的重要基础。
致死剂量或浓度:
指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。
1)绝对致死剂量或浓度(LD100或LC100):
指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
但由于一个群体中,不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异,个别个体耐受性过高,可因此造成100%死亡的剂量显著增加。
因此,该参数变异性较大,不适用于不同化学物的毒性比较。
2)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
它是一个经过统计处理计算得到的数值,常用以表示和比较急性毒性的大小。
LD50数值越小,表示外源化学物的毒性越强,反之LD50数值越大,则毒性越低。
与LD50概念相似的毒性参数,还有半数致死浓度(LC50),即能使一组实验动物在经呼吸道暴露外源化学物一定时间(一般固定为2或4小时)后,死亡50%所需的浓度(mg/m3)。
半数耐受限量(mediantolerancelimit,TLm)在环境毒理学研究中常用于表示一种外源化学物对某种水生生物的急性毒性,即一群水生生物(例如鱼类)中50%个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L),一般用TLm48表示。
在毒理学中测定LD50(或LC50),常使用Bliss法计算LD50,也常用logit转换法、概率单位(probit)转换法和图解法等。
目前,LD50的使用最为常见和普遍,但由于LD50值仅给出死亡毒效应信息,且受诸多因素的影响如实验动物种属、实验条件等,加之其它社会、经济等因素。
近年来,对LD50的使用有许多异议。
寻求新的、更好的参数或寻找更合适的检测试验方法已是面临的新问题。
3)最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)指一组受试实验动物中,仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
该值易受受试动物中个别动物敏感性大小的影响。
4)最大非致死剂量或浓度(LD0或LC0)指一组受试实验动物中,不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
(2)毒性下限参数毒性下限参数是指观察到有害作用最低水平或最大无有害作用的剂量,可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。
1)观察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL):
是指在规定的暴露条件下,化学物引起机体(人或实验动物)某种有害作用的最低剂量或浓度。
2)未观察到有害作用的水平(noobservedadverseeffectlevel,NOAEL):
是指在规定的暴露条件下,外源化学物不引起机体(人或实验动物)可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。
3)阈剂量:
阈剂量(thresholddose)是指外源化学物引起生物体某种非致死性有害作用的最小剂量或浓度。
可以从急性、亚慢性、慢性毒理学试验获得。
分别称为急性阈剂量、亚慢性阈剂量、慢性阈剂量。
阈剂量的概念的使用过去较为广泛和普遍,在理论上可以获得,而在实际工作中,有限的动物分组、有限的检测水平以及实验方法的局限性等,得到阈剂量几乎不可能,实际得到的可能是LOAEL。
4)基准剂量:
基准剂量(benchmarkdose,BMD),是指外源化学物导致少量个体(如5%)出现特定损害作用的剂量的95%可信区间下限值。
如:
通过慢性毒性试验,以获得的剂量-反应关系为基础,经统计学处理,可得到镉致大鼠肾小管重吸收障碍(病理检查、尿中2-微球蛋白升高等)剂量的95%可信区间下限值,此即为镉致慢性肾损害的BMD。
2.毒性特征描述参数
(1)毒作用带(toxiceffectzone)是表示化学物质毒作用特点的参数,又分为急性毒作用带与慢性毒作用带。
急性毒作用带(acutetoxiceffectzone,Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值,表示为:
Zac=LD50Limac。
Zac值小,说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄,引起死亡的危险性大;反之,则说明引起急性中毒死亡的危险性小。
慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone,Zch)为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值,表示为:
ZchLimacLimch。
Zch值大,说明Limac与Limch之间的剂量范围大,由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽,易被忽视,故发生慢性中毒的危险性大;反之,则说明发生慢性中毒的危险性小。
(2)药物的治疗指数对于药物,常用治疗指数(therapeuticindex,TI)来推测其安全性,TI越大则安全性越高。
TI=LD50/ED50。
其中,ED50是指50%实验动物出现药物疗效时所需的药物剂量。
有认为新药的治疗指数大于5时,可优先考虑进行下一步临床前实验研究。
(3)强度和效能强度(potency)是指相等效应时剂量的差别,效能(efficacy)是指引起的最大效应的差别。
化学物的效能取决于化学物本身的内在活性和药理作用或毒作用的特点,而产生相等效应(如1/2Emax)所需剂量的大小与化学物或药物的强度成反比。
(十)安全限值对毒效应有阈值的化学物而言,安全限值是指为保护人群健康,对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。
目前,常见的安全限值有每日容许摄入量(ADI)、可耐受摄入量(TI)、参考剂量(RfD)、参考浓度(RfC)和最高容许浓度(MAC)等。
对毒效应无可确定阈值的化学物而言,外源化学物在零以上的任何剂量,都是不安全的,如遗传毒性致癌物和致突变物等。
因此,对这类化学物无法适用和制订安全限值,只能引入实际安全剂量(virtualsafetydose,VSD)的概念。
如化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于百万分之一(10-6)。
三、英汉名词对照毒性toxicity毒效应谱spectrumoftoxiceffects毒作用toxiceffects速发性毒作用immediatetoxiceffect迟发性毒作用delayedtoxiceffect局部毒作用localtoxiceffect全身毒作用systemictoxiceffect可逆作用reversibleeffect不可逆作用irreversibleeffect超敏反应hypersensitivity特异质反应idiosyncraticreaction损害作用adverseeffect毒物toxicsubstance;poison;toxicant生物学标志biomarker暴露生物学标志biomarkerofexposure效应生物学标志biomarkerofeffect早期生物效应earlybiologicaleffect易感性生物学标志biomarkerofsusceptibility剂量dose生物有效剂量biologicallyeffectivedose靶剂量targetdose效应又称量反应gradualresponse反应又称质反应quantalresponse剂量-反应(效应)关系dose-response/effectrelationship半数耐受限量mediantolerancelimit,TLm观察到有害作用的最低水平lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL未观察到有害作用的水平noobservedadverseeffectlevel,NOAEL阈剂量thresholddose基准剂量benchmarkdose,BMD毒作用带toxiceffectzone强度potency效能efficacy四、复习思考题
(一)名词解释(每章10个左右,至少5个;应有英文名词或常用的缩略语)1.毒性2.毒效应3.选择毒性4.低剂量兴奋效应5.LD506.剂量反应关系7.生物有效剂量8.安全限值9.阈剂量10.反应
(二)A1型选择题(单句型最佳选择题,每章20题左右,至少10题)(每题下面有A、B、C、D、E五个备选答案,请从中选择一个最佳答案!
将答案填写在题目后面的括号中和后面的题解析中!
)(在选择题目后面的括号中填写答案是为了统稿方便,交出版社时将会删除答案!
以下同理!
)1有关毒效应谱的叙述中不确切的是(E)A毒效应的性质与强度变化构成毒效应谱B毒效应谱变化从微小的生理生化变化到临床中毒直至死亡C毒效应一般由毒作用终点的观察指标来检测D有机磷农药抑制血液中的胆碱酯酶活性属于毒效应的特异指标E苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成属于毒效应的非特异指标2毒理学研究中最常见的剂量-反应关系曲线为(D)A直线B抛物线C对称S状曲线D不对称S状曲线EU形曲线3关于Zac说法正确的是(D)AZac=Limac/LD50BZac越大,表明化学物质引起急性死亡的危险性越大CZac值是一个相对稳定的指标DZac是急性毒性常用参数之一EZac=Limac/limch4有关靶器官的下列说法正确的是(E)A脂肪组织是最常见的靶器官之一B靶器官一般只有一个,不可能有几个C在同一靶器官产生毒效应的化学物质,毒作用机制相同D靶器官一定是该化学物质浓度最高的场所E苯胺和CO均可作用于红细胞影响其运输氧的能力,但毒作用机制不同5有关毒理学科学未来发展趋势的说法不确切的是(D)A从高度综合到高度分化B从整体动物的体内试验到体外替代试验C从结构活性关系到三维定量结构活性关系D从基准剂量到阈剂量E从危险度评估到危险度管理6Zch值越大的毒物引起(A)A慢性中毒的实际危险性越大B慢性中毒的实际危险性越小C蓄积中毒的实际危险性越小D致死性中毒的实际危险性越大E致死性中毒的实际危险性越小7100只CO染毒大鼠中,有40只发生死亡,此为(B)A效应B反应C剂量-效应关系D剂量-反应关系E有的个体不遵循剂量(效应)反应关系规律8损害作用所致机体生物学改变不包括(E)A机体正常形态、生长发育过程受到影响、寿命缩短B机体功能容量如进食量降低C对外加应激的代偿能力降低D机体维持稳态能力下降E对其他环境有害因素的易感性降低9下列有关LD50的叙述不正确的是(D)A使一半受试动物死亡的剂量B通常以mg/kg体重表示C是化学物急性毒性分级的依据D与染毒途径无关E与动物种属有关10.毒物是(D)A对大鼠经口LD50500mg/kg体重的物质B凡引起机体功能或器质性损害的物质C具有致癌作用的物质D在一定条件下,较小剂量即能对体发生损害作用的物质E以上都不对11.有关毒性的叙述,错误的是(B)A.毒性是一种物质对机体造成损害的能力B.毒性高的物质,需要较大的数量,才呈现毒性C.只要达到一定的数量,任何物质对机体都具有毒性D.接触途径和方式,物质的化学性质和物理性质都可影响物质的毒性E.决定毒性的因素是与机体接触的剂量12.以下说明,哪一项是准确的:
(E)A毒性即毒效应B质反应即为量效应C毒作用即为毒性D量作用即为毒物损害作用E毒作用即毒效应13.有关化学物质是否产生毒作用,最主要的决定因素是(C)A.物质的化学性质B.接触的途径C.接触的剂量D.接触的方式E.物质的物理性质14.影响化学毒物毒性的关键因素是:
(D)A.接触途径B.接触时间C.接触速率D.理化性质E.接触频率15.化学物的非损害作用是(C)A永久的B动态的C相对的D绝对的E不可逆的16.在一定条件下,较小剂量即能对机体发生损害作用的物质,称(E)A毒作用B毒效应C毒剂量D毒性E毒物17.能提供机体暴露于外源化学物信息的指标是(C)A空气污染物浓度B环境污染物浓度C体液污染物浓度D室内污染物浓度E以上都是18.以计量单位来表示的外来化合物与机体接触引起的生物学变化,叫做(A)A效应B反应C毒性反应D不良反应E特异质反应(三)A2型选择题(案例摘要型最佳选择题,每章5题左右,至少3题)(每道题目是以一个案例出现的,其下面都有A、B、C、D、E五个备选答案,请从中选择一个最佳答案!
将答案先填写在题目后面的括号中和后面的题解析中!
)1先天缺乏NADH细胞色素b5还原酶活力的患者,对亚硝酸盐类物质异常敏感,这种毒作用改变可以归因为(D)A过敏反应B速发作用C迟发作用D特异体质反应E超敏反应2.机体接触有机磷农药后,血液中胆碱酯酶活性降低,致使神经递质乙酰胆碱不能及时水解而神经突触处,引起瞳孔缩小、多汗、肺水肿、肢体麻痹等中毒表现。
这种毒性作用属于:
(A)A.速发作用B.局部作用C.全身作用D.高敏感性E.过敏性反应3.CO中毒后引起的昏迷病人,有些在恢复数周甚至数月后可突然发生严重的脑病,以下哪种概括更为合适:
(D)A.局部作用B.不可逆作用C.过敏性反应D.迟发作用E.特异体质反应4.某先天缺乏NADH-高铁血红蛋白还原病的患者,当一次接触大量苯胺后发生高铁血红蛋白血症,这种毒性作用应为:
(E)A.速发作用B.局部作用C.过敏性反应D.高敏感性E.特异体质反应5.检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平,这些生物学标志称为(A)A.暴露生物学标志B.效应生物学标志C.易感性生物学标志D.一般性生物学标志E.特殊性生物学标志6.如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤,心脏梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活力增高,这些生物学标志称为(B)A.暴露生物学标志B.效应生物学标志C.易感性生物学标志D.一般性生物学标志E.特殊性生物学标志7.以阳性或阴性(全或无)计数资料表示的外来化合物与群体接触引起某种损害效应的个体在群体中的比率,叫做(B)A.效应B.反应C.毒性反应D.不良反应E.特异质反应(四)A3/A4型选择题(病例组(串)型最佳选择题,每章5题左右,至少2题,每题含小题35题)(每题提供了一个案例,每个案例下设23个与案例有关的问题,每个问题下面都有A、B、C、D、E五个备选答案,请从中选择一个最佳答案!
案例中提供了回答问题所需要的相关信息,要根据案例回答问题,问题与问题之间都是相互独立的。
将答案先填写在题目后面的括号中和后面的题解析中!
)1.毒理学鼻祖Paracelsus提出剂量决定毒物,即所有物质都有一定毒性,惟有剂量能区别毒物。
因此,自毒理学诞生之日起,剂量-效应(反应)关系便是研究的核心
(1)卫生毒理学中较为常见的剂量反应曲线为(C)A直线型曲线B抛物线型曲线CS状曲线D对数曲线E正态曲线型
(2)CO急性吸入毒性试验中,随CO浓度的增加,试验组大鼠死亡率也相应增加,体现(D)A效应B反应C剂量-效应关系D剂量-反应关系E有的个体不遵循剂量(效应)反应关系规律(3)过敏反应体现的是(E)A效应B反应C剂量-效应关系D剂量-反应关系E有的个体不遵循剂量(效应)反应关系规律(4)为通过数学的方法更加准确地计算LD50等参数,通常将S型剂量-反应曲线进行转换,以下叙述中正确的是(E)A纵坐标标识单位为反应频率时,对称S型曲线变为直线B纵坐标标识单位为概率单位时,对称s型曲线变为高斯曲线C纵坐标标识单位为概率单位时,非对称S型曲线变为直线D横坐标剂量单位为对数时,对称S型曲线变为直线E纵坐标标识单位为概率单位同时横坐标剂量单位为对数时,非对称S型曲线变为直线2.1959年西德各地出现手脚异常的畸形婴儿,伦兹博士对这种怪胎进行了调查,于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”,使人们大为震惊。
截止1963年,在西德、美国、荷兰和日本等国,由于服用该药物而诞生了12000多名形状如海豹一样的婴儿。
(1)有关毒物的叙述,错误的是(B)A毒物或非毒物的划分是相对的。
B凡引起机体功能或器质性的永久性损害的物质。
C从某种意义上讲,所有的外源化学物都可能是毒物,只要进入机体并达到一定的量。
D在一定条件下,较小剂量即能对机体产生损害作用的物质。
E随着科学和技术的发展,某些非毒物可能会被认定为毒物。
(2)反应停事件,首次让人们认识到(B)A药物的不良反应B化学物的致畸性C化学物的致癌性D化学物的致突变性E药物的致癌性(3)下面有关“反应停”的描述,错误的是(B)A反应停属于医用药物B反应停具有发育毒性,但无母体毒性C反应停的毒性取决于其化学结构D反应停的毒性具有选择性E反应停对大、小鼠具有强致畸作用(五)B1型选择题(配伍选择题,每章5题左右,至少3题,每题含小题35题)(每题下面都有
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