伊班膦酸钠在肿瘤领域应用.ppt
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伊班膦酸钠在肿瘤领域应用.ppt
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伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用,河北医科大学生物医学工程中心,刘东刚,焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较,OOOR1OOPOPOOPCPOOOOR2O,焦磷酸盐,双膦酸盐,双膦酸盐药物化学结构,双膦酸盐类药物作用强度比较,破骨细胞成骨细胞巨噬细胞肿瘤细胞内皮细胞,双膦酸盐作用的靶细胞,抑制肿瘤细胞的自分泌活动,双膦酸盐,促进骨的二次矿化作用,高效修复溶骨病灶,抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭,抑制破骨细胞活性,双膦酸盐的生物学作用,CancerResearch,2000,60(11):
2949-2954Cancer,2003,97(Suppl3):
840847,双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构不含氮的一代双膦酸盐(如依替膦酸,氯屈膦酸)被代谢成ATP类似物,从而抑制破骨细胞功能。
含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶,可以干扰脂质粘着到调控蛋白上,进而引起破骨细胞的灭活。
故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。
Cancer.2003,97(3Suppl):
840-7.Bone.1999,25
(1):
97-106.,双膦酸盐作用机制,双膦酸盐不能被代谢,只能以原型从肾脏排泄,排泄速度与肌酐清除率有关,并存在肾脏主动排泌。
JClinPharmacol.2004Sep;44(9):
951-65.,口服吸收吸收率一般1%。
静脉应用40-50%分布于血液,半衰期10-60小时;其余50-60%分布于骨,半衰期明显延长。
药代动力学,主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏(高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症)预防和治疗骨质疏松症治疗变形性骨炎(pagets病)良性高钙血症小儿成骨不全,双膦酸盐的适应症,国外临床用药剂量推荐骨痛和高钙血症患者:
伊班膦酸钠,禁忌对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用,未纠正的低血钙者禁用。
合并用药本品不应与含钙溶液混合使用。
同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。
与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用,没有发现明显相互作用。
禁忌与合并用药,伊班膦酸钠在肿瘤领域的应用,伊班膦酸钠治疗高钙血症,多中心、开放、随机对照临床试验:
72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班膦酸钠组(n=37):
2或4mg伊班膦酸钠静滴帕米膦酸钠组(n=35):
15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴。
SupportCareCancer.2003,(11):
539-47.,艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤,50例多发性骨髓瘤患者,随机分组,化疗组(n=25):
长春新碱+阿霉素+地塞米松方案艾本联合组(n=25):
化疗+艾本4mg静滴(化疗前2天应用艾本),4周为一个周期,治疗4个周期。
KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分,联合化疗组23例增加20分,临床荟萃.2007,22(24):
1790-1.,两组止痛疗效差异显著,P0.05,52名骨转移患者根据疾病性质分为三组,给予放疗和伊班膦酸钠治疗10个月骨痛评分:
与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分),p0.001,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率),ClinExpMetastasis.2007;24(3):
169-78.,p0.001,ClinExpMetastasis.2007;24(3):
169-78.,溶骨组骨密度增加到疗前的三倍,混合组增加两倍,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度),p0.05,伊班膦酸治疗乳腺癌骨骼并发症,466名乳腺癌患者,随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂,每4周一次,连续2年。
AnnOcol2003,14(9):
1399-1405,伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛,AnnOcol2003,14(9):
1399-1405SeminOncol2004,31:
67-72,伊班膦酸钠与唑来膦酸抑制作用比较,乳腺癌骨转移患者随机接受每日伊班膦酸钠50mg口服(n=137)或唑来膦酸4mg、每4周一次静脉滴注(n=138)。
12周时,两组患者骨吸收指标降低水平相当(P0.05)。
Oncologist2006;11(Suppl1):
27-33,两组患者血清I型胶原蛋白C端肽(S-CTX)的改变,预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症,结论:
伊班膦酸钠可增加骨密度,使骨转换正常.ClinCancerRes.2008Oct1;14(19):
6336-42,131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg/天的绝经后妇女,其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少。
随机接受口服150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。
治疗时长2年。
P0.01,P0.01,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛,32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者(腺癌14例、鳞癌14例、大细胞癌4例,其中7例合并高血钙),伊班膦酸钠4mg、20分钟快速静滴(250ml),每34周一次,连续424月。
结果:
伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P0.03)。
整个观察期内,5例(16%)降低了止痛药物使用剂量,19例(59%)剂量维持不变。
16例(50%)溶骨病灶数量维持不变。
AnticancerRes.2006;26(4B):
3133-6.,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移,64例肺癌患者:
化疗组(n=26):
采用长春瑞宾或吉西他滨+顺铂方案联合组(n=38):
化疗+伊班膦酸钠4mg静滴(化疗结束后第1天应用),每4周重复一个周期,治疗4个周期。
中国癌症杂志.2008,18(11):
847-9.,两组患者疗前疗后血肌酐水平差异不显著(P0.05),患者耐药性良好。
(P0.01),伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件,73例结肠癌患者,随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4周一次。
结果:
伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率,减少骨骼事件发生,推迟第一次骨骼事件发生时间。
安慰剂伊班膦酸p-值骨骼事件发生率78%39%p=0.019骨骼事件/年3.142.36p=0.018第一次骨骼事件发生时间93天279天p=0.009发生骨损害时间81天214天p=0.018,EurJCancerCare(Engl).2007;16(6):
539-42.,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,80例恶性肿瘤局限性骨转移患者(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌),随机分为两组,治疗组40例:
艾本静脉滴注+局部放疗;对照组40例:
只采用局部放疗,观察期一年。
中国肿瘤临床2004;31(7):
398-401.,P0.05,P0.05,中国肿瘤临床2004;31(7):
398-401.,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,P0.05,P0.001,艾本联合化疗治疗骨转移,80例恶性肿瘤骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌)随机分组:
化疗组(n=40):
单纯化疗艾本联合组(n=40):
化疗+艾本4mg静滴,每3-4周重复1个周期,治疗2个周期。
第三军医大学学报.2006,28(l8):
1903-5.,两组各指标差异显著(P0.05),伊班膦酸钠+化疗药物,伊班膦酸钠能增强细胞毒化疗药物(如紫杉醇类)的作用。
与化疗合用具有相得益彰的作用。
IntJCancer.1999,83(10):
263-269,伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料,不损害肾功能,采用负荷剂量,即6mg/d,连续3天,6mg/d连续使用3天每,4周1次,可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低,甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。
TherClinRiskManag,2008,4
(2):
453458memo,2009,2(3):
161165TheOncologist.2006,11(suppl_1)27-33.,负荷剂量的伊班膦酸钠的安全性,负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛,临床试验:
13例乳腺癌骨转移痛患者,采用伊班膦酸钠负荷剂量:
6mg/天,静滴15min,连续3天强化治疗。
JClinOncol28,2010(suppl;abstre19507),VAS疼痛评分,结果:
7天内患者疼痛分值显著降低(P0.01),14天观察期内止痛持续有效,止痛药物使用减少,未出现肾脏毒性,药物耐受性良好。
负荷剂量治疗肺癌骨转移痛,30例伴有骨转移的晚期非小细胞肺癌患者,接受6mg伊班膦酸钠静滴、连续3天,后续治疗6mg/3-4周。
肿瘤.2008,28(4):
350-352.,4例治疗后吗啡用量减少;高钙血症患者血钙降为正常,疗后疼痛缓解率为86.2%,完全缓解率为27.6%。
患者未出现肾脏毒性反应。
(P0.001),IntJClinOncol.2011Jan18.Epubaheadofprint,方法:
55例(评价53例)发生至少1处骨转移的NSCLC患者,随机接受静唑来膦酸(n=26)4mg/4w,或口服伊班膦酸(n=27)50mg/d,静脉唑来膦酸vs口服伊班膦酸作用NSCLC骨转移患者s-CTX和B-ALP,静脉唑来膦酸和口服伊班膦酸降低骨吸收同样有效(P0.05),负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛,一项开放、前瞻性研究中,共入组了53例泌尿系统癌症患者,接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗,连续3天,后续治疗6mg/4周,连续观察20周。
abstract897.EurJCancer1:
S270,2003(suppl5),SeminOncol2004,31:
67-72,结果:
治疗第2天,疼痛有效缓解率为83%,其中25的患者疼痛完全缓解。
第3天骨痛评分由6.8降低到2.5(P0.001)。
患者体能状态改善,85%的患者止痛药的使用剂量减少了1/2。
负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛,18例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤),应用吗啡类药物400mg/d止痛效果不佳,采用伊班膦酸钠静脉4mg/d连续4天强化治疗。
JClinOncology,2004,22(17).3587-92.,结果:
7天内患者疼痛分值显著降低(P0.001),至少6周观察期内止痛持续有效,生存质量明显提高(P0.05),未出现肾脏毒性,药物耐受性良好。
双膦酸盐的安全性及伊班膦酸钠的优势,SideEffectsIncluding,Feverandpain发热和疼痛,GIreaction胃肠道反应,Ocularcomplication眼并发症,Renalfailure肾衰竭,Glomerulonephritis肾小球性肾炎,Hypocalcemia低钙血症,Hypophosphatemia低磷血症,Osteonecrosis骨坏死,双膦酸盐的不良反应,Atrialfibrillation房颤,Atypicalfracturesofthefemoralshaft股骨干非典型骨折,双膦酸盐类药物引起的胃肠道不良反应呈剂量相关,且依赖于非溶解的双膦酸盐与食管黏膜的接触时间,尤其当食管损伤或服药后立即躺下时更易发生。
表现为腹痛、恶心、消化不良、便秘、腹泻等。
正确的口服用药方法:
空腹、180-240ml白水送服、服药后保持上半身直立至少30min。
口服的此类药物不宜用于食管狭窄,或其他食物排空障碍的患者,对消化不良、咽下困难或其他胃肠道疾病的妇女也应慎用。
Hormones(Athens).2009Apr-Jun;8
(2):
96-110.,口服双膦酸盐的胃肠道反应,表现为流感样症状,如疲乏、不适、骨痛、肌肉痛、关节痛等。
多数在首次用药后28-36小时出现,持续数小时至数天不等,绝大多数在18-36小时消失,一般症状较轻,无需特殊处理可自行缓解,症状较重的患者可给予解热镇痛药物对症治疗,再次用药后一般不再出现。
发生率:
静脉应用的首剂反应及机理,唑来膦酸:
21-55%帕米膦酸二钠:
15-30%伊班膦酸钠:
11-13
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