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脯氨酸催化的不对称Aldol反应的研究进展
第
17卷第4期
化 学 研 究Vol.17 No.42006年12月CHEMICAL RESEARCHDec.2006
脯氨酸催化的不对称Aldol反应的研究进展
柯 桢,马 楠,王筱平3
韩 超
(同济大学化学系,上海200092收稿日期:
2006-06-23.
摘 要:
不对称合成是手性药物制备的核心环节,Aldol反应是重要的形成C—C键的反应之一,在全合成中有广
泛应用.脯氨酸的两个异构体均价廉易得,作为一个非金属不对称催化试剂,它催化的不对称Aldol反应立体选
择性高,有很好的应用前景.本文就近二十年来脯氨酸催化Aldol反应的机理,溶剂效应,最新进展三方面进行
了介绍.
关键词:
脯氨酸;不对称催化剂;Aldol反应
中图分类号:
O621.3文献标识码:
A文章编号:
1008-1011(200604-0096-06
AdvanceofAsymmetricAldolReactionsCatalyzedbyProline
KEZhen,MANan,WANGXiao2ping3
HANChao
(DepartmentofChemistry,TongjiUniversity,Shanghai200092,ChinaAbstract:
TheAldolreactionisanexceptionallyusefulstrategicC—Cbond2formingreactionforthe
stereoselectiveconstructionofcyclicandacyclicmolecules.ThesyntheticvalueoftheAldolreactions
hasbeenprovenbytheirapplicationinthetotalsynthesisofnaturalproducts.Theadvantagesofpro2
linebasedaldolisationreactionarethatthemethodologyismetalfreeandthatbothenantiomersofthe
catalystarecheapandeasilyavailable.Prolinecatalysedaldolisationreactionshowsbothhighyields
andstereoselectivity.Thecatalyticenantioselectiveversionofthisreactionhasreceivedconsiderable
attentioninrecentyears.
Keywords:
proline;unsymmetriccatalysts;Aldolreaction
近年来,脯氨酸(proline催化的不对称Aldol反应在不对称合成中应用广泛,不仅在于它是廉价易得的手性原料,而且与其结构也有很大关系.首先,它含有羧基、氨基双官能团,既能起酸催化剂又能起碱催化剂的作用,或者起协同作用,在这一点上类似于酶的作用.另外,作为一个双齿配体,它可与金属形成金属配合物.与其它氨基酸不同的是,脯氨酸中的氨基为吡咯环二级胺,可与金属形成双环[3,3,0]辛烷类物质,它的氨基易于形成亚胺,烯胺中间体.
1 分子内不对称Aldol反应
20世纪70年代,Hajos和Parrish首次报道了脯氨酸催化的分子内不对称Aldol反应[1].随后Eder,Sau2er和Wiecher等人报道了在脯氨酸和HClO4共同催化下,高选择性地得到Aldol缩和产物(Scheme1.因此,脯氨酸催化的分子内不对称Aldol环化反应被命名为Hajos2ParrishΟEderΟSauer2Wiechert反应.继而,该反应被人们用来合成许多有用的化合物,如类固醇和许多天然产物.
第4期柯桢等:
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Scheme1
2003年,Chandrakala等人首次发现了不对称enolexo2Aldol反应[2].作者认为Hajos2Parrish2Eder2Sauer2Wiechert反应的过渡态对应于本文机理部分的过渡态E,属于enolendo类型的分子内Aldol反应.作者发现反应(Scheme2,属于enolexo类型,对应于本文机理部分的过渡态F.同时,DouglasM将proline催化的enolexo2Aldol反应应用到(+ΟCocaine的合成中,用以形成基本骨架[3](Scheme3.
Scheme2
Scheme3
2 分子间不对称Aldol反应
2.1 醛酮间的Aldol反应
2000年,List小组[4]报道了脯氨酸催化的分子间不对称Aldol反应.文中提到,用大大过量的丙酮与醛反应,才能实现分子间的不对称Aldol反应(Scheme4.Figure1中列出的是在相同条件下,醛与酮反应的Aldol产物(结构、产率和ee值.从Figure1中可以看出,反应的对映选择性与醛的结构密切相关,当丙酮与芳香醛反应,ee值在70%左右,产率在54%~94%之间;丙酮与α位有支链的脂肪醛反应,选择性和产率普遍较高;而丙酮与三级醛反应,ee值甚至超过99%.2001年,List小组[5]又报道了丙酮与α位没有支链的脂肪醛反应的研究.结果发现,当用丙酮或者氯仿代替DMSO时,减少脯氨酸用量(10%~20%,则以30%的收率和70%左右的ee值得到交叉Adlol反应产物.同时可以看出,当醛的β位较大时,如叔丁基,选择性和产率将明显下降.
Scheme4
由于酮要过量,使得脯氨酸催化的不对称Aldol反应只适合使用廉价的小分子酮,如丙酮、丁酮、环戊酮和羟基丙酮等.在报道了脯氨酸催化下的丙酮与醛的不对称Aldol反应后不久,List小组[6]又考察了羟基丙
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酮与醛的不对称Aldol反应,以较高的收率和选择性得到了anti二醇.
Figure1
从Figure2中(dr:
非对映异构体比例,本文特指anti:
syn;ee值:
主要产物的对映体过量可以看出,用邻氯苯甲醛时,反应的dr和ee值均比较低;用α位有支链的环己醛和异丁醛时,反应产率中等,但反应的dr和ee值较高;用α位有支链的(R2甘油醛时,反应的对映选择性比较高(97%ee,但非对映选择性和反应收率不是很好.
Figure2
ThomasB[7]利用羟胺类物质和proline催化的Aldol产物进行原位反应,以高产率和高ee值得到N2alkyl2C2hydroxy2nitrones(Scheme5.JesúsCasas将此反应发展了醛酮的α2羟甲基化反应[8],其它研究小组相继报道了脯氨酸作为催化剂在不对称Aldol反应中的应用,该反应被广泛的应用到合成中.
Scheme5
2.2 醛醛间不对称Aldol反应
2002年,MacMillan小组[9]报道了醛与醛在脯氨酸催化下发生交叉Aldol反应,以较好的收率和较高的选择性得到了交叉Aldol反应产物(Scheme6.Figure3中列出的是醛与醛在脯氨酸催化下发生交叉Aldol反应得到的产物(结构、产率、dr和ee值.可以看出,产物的ee值普遍较高,但反应的非对映选择性受作为电子受体的醛的影响较大,用异丁醛作为电子受体时,反应的非对映选择性明显要比其它醛作为电子受体高.
Scheme6
Alan首次报道了α2氧代醛之间的Aldol反应[10],且产物可作为合成糖类化合物的前体(Scheme7.Rajeswari[11]等人用α2氨基醛与其它醛反应制得β2羟基氨基醛,可方便地制备β羟基氨基酸类衍生物.
第4期柯桢等:
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Figure3
Scheme7
3 溶剂效应
Proline催化的Aldol反应常采用干燥的DMSO作为溶剂,不利于后处理.近年来,逐渐考察了其它溶剂.PeterKotrusz[12],Teck2Peng[13]等考察了质子性溶剂[bmim]PF6(12n2butyl23Οmethy2l2imidazoliumhexafluorophosphate对Aldol反应的影响,[bmim]PF6可减少proline的用量.
此外,可以将proline负载在其它载体上进行非均相催化,催化剂可重复利用,简化后处理.ArmandoCórdova[14]首次报道了在此溶剂中进行的两分子醛间的Aldol缩合反应(Scheme8.TomoyaKitazume[15]讨论了在[emim][OTf]类质子性溶剂中进行的α2卤代酮和醛的Aldol反应,并进一步得到光学活性的环氧丙烷类单元.
Scheme8
Annika等人发现加入适量水可提高反应速度和对映选择性[16].ArmandoCórdova[17]报道了在BPS(0.01mol・L-1磷酸盐缓冲液,2.7mmol・L-1KCl,137mmol・L-1NaCl,pH=7.4缓冲溶液中进行的proline催化的Aldol反应,并发现加入十二烷基硫酸钠(SDS有利于反应进行.Maurizio[18]将(2S,4R242羟基脯氨酸负载在poly(ethyleneglycol(M
5000上实现非均相Aldol反应.
w
4 机理研究
目前对脯氨酸催化的Aldol反应机理共提出了如下几种过渡态(Figure4.
A,B,C,D,E为分子内Aldol反应的过渡态,F,G为分子间反应的过渡态.A由Hajos[1]提出,在这个过渡态中,环上羰基被活化为Carbinolamine,进而发生亲核取代反应生成C—C键,这个机理很快遭到Jung[19]的反对,因为机理中涉及到一个S
2反应,但是构象仍然保留.随后Jung和Eschenmoser讨论了侧链烯胺的
N
单分子proline催化的机理[20].Agami提出侧链烯胺的双分子proline催化机理(B,其中一个proline参与侧链形成烯胺,另一个作为质子转移的中介[21].动力学研究和所观察到的非线性效应支持了双分子proline参与的非对映选择的决定性步骤[22].BenjaminList研究认为,非线性效应是由测量手段的不精确导致,采用较精确的HPLC得到很好的线性效应[23].由于proline在很多有机溶剂中的溶解度不是很好,Swaminathan提
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出在晶体表面进行协同催化的过渡态(C,然而很多proline催化的Aldol反应是在均相条件下进行的.通过密度泛函分析计算,Houk[24]提出了D模型.E模型是ChandrakalaPidathala等人根据D模型提出的enolexoΟAldol反应模型.F模型跟D有相似之处,是根据金属烯醇化物反应ZimmermannΟTraxler模型提出的.然而根据量子化学计算表明N—H键并不能降低过渡态能量[25],进而提出G模型,G模型由密度泛函分析计算得出,并得到实验证实[26].LinhHoang通过对逆向Aldol反应的动力学测定间接证实了一分子proline参与过渡态的机理.
Figure4
5 结束语
脯氨酸的两个异构体来源广泛、廉价、稳定,结构简单,由它催化的Aldol反应立体选择性高,无须金属参与,有酶催化的特点,显示了优良的催化性能,有很好的应用前景,同时其催化机理也有重要的理论研究价值.总之,脯氨酸作为天然手性分子中的一员,必将为不对称催化开拓一个新的领域.
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