再生障碍性贫血的免疫抑制治疗.pptx
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再生障碍性贫血的免疫抑制治疗.pptx
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再生障碍性贫血的免疫抑制治疗,1,刘欣安徽省立医院血液内科,骨髓衰竭症,短暂性,AHA,干细胞质异常,体液免疫异常,细胞免疫异常,再障,IRP,FA、PNH、MDS,持续性,自发恢复,机制不清,ICUS,再障的本质,2,T细胞免疫亢进损伤自身造血细胞正常造血衰竭症,TT,T,T,T,TT,T,T,T,某种原因,攻击自身造血细胞,正常造血衰竭,bonemarrowfailure,pancytopenia,HbWBCPLT,normal,3,T细胞数量功能AA,AA,IFN-,Th,Th2再,Th1,IL-2,CTL,DC,CD8+HLA-DR+T,穿孔素颗粒酶,Fas/FasL,TNF-,造成骨髓损伤的主要途径,发挥主要攻击作用的致病细胞,启动免疫“瀑布”的始动细胞,保护性因素,4,再障的分型,重型再生障碍性贫血(SAA)骨髓增生低下(小于正常的25%,或为正常的25%-50%但残存造血细胞30%)满足以下两项:
ANC0.5109/L,PLT20109/L,Ret20109/L极重型再生障碍性贫血(VSAA)符合SAA标准但ANC0.2109/L非重型再生障碍性贫血(NSAA)不符合SAA和VSAA标准的AA患者,5,患者年龄,40岁,40岁,ATG+CsA+促造血治疗,HLA全相合同胞BMT,ATG+CsA+促造血治疗,观察6个月疗效,观察6个月疗效,无效,有效,有效,无效,第2疗程ATG+CsA+促造血,CsA+促造血维持治疗至造血功能和细胞免疫状态完全恢复正常,观察6个月疗效,无效,有效,观察6个月疗效,有效,第3疗程ATG+CsA+促造血,或新的SFDA批准的临床试验,无效,第2疗程ATG+CsA+促造血,SAA治疗原则,6,再障的治疗原则,是否依赖红细胞/血小板输注,促造血治疗,否,是,CsA+促造血治疗,观察6个月疗效,无效,有效,CsA维持至造血功能和细胞免疫状态完全正常,按SAA治疗,NSAA,有效,无效,维持造血功能和细胞免疫状态完全正常,观察3个月疗效,NSAA治疗原则,7,ATG/ALG抑制Th细胞和CD8+细胞用法:
兔ATG为35mg/kgd,疗程5天马ATG10-15mg/kgd,疗程5天猪ATG用量为30mg/kgd,疗程5天起效时间:
多数在69个月SAA患者ATG治疗后6个月、VSAA治疗后9个月如无效可考虑第2次ATG治疗,8,再障的免疫抑制治疗(IST),AA,CD8+,Th0T-bet,IFNIL-2,抗原,Th1TrTh3TGF,mDC,靶细胞,Th0Th1mDC,?
何广胜,邵宗鸿.中华血液学杂志,2004,ZonghongShao.,Blood,2008,ZonghongShao.Blood.2006涂梅峰,邵宗鸿.中华血液学杂志,2006,和虹,邵宗鸿.中华血液学杂志,2002,王珺,邵宗鸿.中华血液学杂志,2008,ATG,?
9,mDC:
0.290.10pDC:
0.290.13,IST治疗后mDC及pDC水平明显下降序贯免疫抑制治疗后pDC恢复至治疗前水平,而mDC水平仅为治疗前50%,ZonghongShao,MeifengT,HuaquanW,etal.Circulatingmyeloiddendriticcellsareincreasedinindividualswithsevereaplasticanemia.IntJHematol,2011,93
(2):
156-162.,10,CsA,cyclosporinblockingIL-2secretiondosage36mg/kg/d有效血药浓度(BCSH,2009)成人:
150g/L250g/L儿童:
100g/L150g/LCourse23years(ifwithoutsideeffects)response70%,?
CD4+TC,INF,IL-2,CD8+TC,TNF,Fas,HCapop,BMfailure,AA,CsA,11,block,ATG/CsA总反应率60%-80%,5年生存率75%-85%,反应率,12,ATG/CsA合用的总反应率及无事件生存率显著优于单用ATG造血刺激因子G-CSF可协同免疫抑制提高早期疗效,不增加远期克隆病变,并可减少复发长疗程(3个月)造血刺激因子(G-CSF、GM-CSF、EPO)可显著提高免疫抑制治疗AA的疗效,不同年龄组SAA应用ATG/CSA治疗的OS比较,Tichelli,etal.Blood,2011,117:
4434-4441,192patientsSix-yearOSrate,13,以H-ATG为基础的方案治疗SAA的多中心研究,RisitanoAM.BrJHaematol,2010,152,127140.,14,HD-CTX治疗SAA的多中心研究,BrodskyRA,etal.AnnInternMed,2001;135:
477.SavageWT,etal.PediatrBloodCancer,2007;49:
947.BrodskyRA,etal.Blood,PrepublishedonlineDec16,2009.,GrinerPF.AmJHematol,1980;8:
55.BrodskyRA,etal.Blood,1996;87:
491.3TisdaleJF,etal.Lancet.2000,356:
1554.Blood.2002,100:
4668,15,ZhangF.etal.ExperimentalHematology2013;41:
328334.,HD-CTX与ATG治疗SAA的随机对照研究,16,ZhangF.etal.ExperimentalHematology2013;41:
328334.,17,*IncludesallregimenswhicharebasedonhorseATG.,Responseat6Mon5-yearsurvival,ARC25&ALC183%92%,ARC25&ALC141%53%,残留造血组织越多IST效果越好,ScheinbergP,etal.BJH,2008;144,206216.18,192patientsSix-yearOSrate,Tichelli,etal.Blood,2011,117:
4434-4441.,ATG/CSA治疗SAA与VSAA的随机对照研究,19,EndogenouslyHighLevel,Growthfactors:
GM-CSFG-CSFEPO,Eltrombopag:
SmallMoleculeTPOMimetic,YoungNS,HematologyASHEducProgram,2013:
76.,SAA的IST治疗中造血生长因子的作用,20,G-CSF:
减少感染发生,IST+G-CSF治疗的SAA患者感染患病率为24.3%仅应用IST治疗的SAA患者感染患病率为55.3%G-CSF可显著减少SAA患者ATG后3个月内的感染患病率(P0.05),21,veryslow(0.3mg/kg/mos)18/31patients(58%),slow(0.40.7mg/kg/mos)rapid(0.8mg/kg/mos),8/31(26%)5/31(16%),Relapse:
7.6%vs60%P=0.001,Cumulativeincidence,Time(months)SaraccoP,etal.BritishJournalofHaematology,2008;140:
197.,CSA缓慢减量可以减少SAA复发,22,至少3-4月起效,CsA应长期应用并缓慢减量,可降低复发无效或复发者(至少观察6月)可予第2次甚至第3次ATG(换ATG种属)治疗,或选择非同胞骨髓移植治疗,23,IST中CSA的减药及复发,IST后红细胞和血小板输注量的变化,24,months,U,IST后造血恢复规律,25,其他免疫抑制剂,26,MMF治疗再障疗效尚未肯定他克莫司可以有效抑制效应T细胞功能,促进免疫调节性因子释放维持血药浓度在6ng/ul以上Alemtuzumab免疫抑制作用强于马ATG初治SAA有效率仅19%难治性SAA有效率达37%,3年生存率83%,合并分子遗传学异常可见于12%AA患者无-7者按照常规AA治疗方案进行处理合并-7患者发生MDS/AML转化的危险性增高,主张骨髓移植,合并PNH克隆,可见于50%AA患者不主张应用ATG,可按PNH处理,辅以CsA治疗,合并妊娠既往经IST治疗有效的AA患者妊娠期间复发几率较高(33%)支持治疗为主,PLT维持在20109/L以上CsA为妊娠期间安全用药,27,再障治疗中的其他问题,SAA疗效标准完全有效:
Hb正常,中性粒1.5109/L,PLT150109/L部分有效:
脱离输血,不再符合SAA诊断标准无效:
仍为SAANSAA疗效标准完全有效:
同SAA部分有效:
满足其一:
依赖输血脱离输血;外周血至少一系达到正常或翻倍;Hb升高大于30g/l;中性粒升高大于0.5109/L;PLT升高大于20109/L无效:
加重或不符合上述标准,28,IST疗效评价,IST的预示因素,29,小结,30,1、再障是一种由于T细胞免疫亢进,CTL攻击HSCs而导致造血功能衰竭症,2、ATG/CsA合用的总反应率优于单用ATG3、残留造血组织越多IST效果越好4、年轻患者IST效果较好5、IST开始越早治疗效果越好6、CSA缓慢减量可以减少复发7、造血生长因子可显著提高IST的疗效,ThankYou!
31,
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- 再生障碍性贫血 免疫抑制 治疗