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石墨烯复合材料华泰证券石墨烯二十一世纪的材料之王
金属β-内酰胺酶与绿脓假单胞菌亚胺培南耐药
中华医学检验杂志1999年第2期第0卷综述
作者:
杨立军 张晶 娄永新
单位:
100029北京,中日友好医院(杨立军、娄永新);首都医科大学附属北京红十字朝阳医院(张晶)
绿脓假单胞菌是临床常见条件致病菌,尤其是在医院感染中占有非常重要的位置。
由于对其多种抗生素耐药使得临床抗生素的选择越来越受到限制。
亚胺培南(imipenem)为碳青霉烯类抗生素,有极强的抗菌活性,8mg/L浓度的亚胺培南可抑制98%以上的临床主要致病细菌,对沙雷菌属、不动杆菌属、绿脓假单胞菌都有较强的抗菌作用,特别适用于治疗严重的医院感染及免疫缺陷患者。
但是随着亚胺培南的广泛使用,抗药株在逐年增加,Fass等[1]报道绿脓假单胞菌1983年亚胺培南敏感率为100%(67株),1986年为93%(2046株),到1993年敏感率变为91%(1246株)。
细菌产生的β-内酰胺酶大部分是活性部位带丝氨酸残基的酶类,目前大约有190种,但是也有一小部分活性部位为金属离子的酶类。
金属酶不仅对内酰胺酶抑制剂的敏感性差而且能够水解包括碳青霉烯类(carbapenems)在内的一大类内酰胺类抗生素,因此金属内酰胺酶的研究越来越受到重视。
一、金属内酰胺酶的特点
1982年Saino等[2]从嗜麦芽窄食单胞菌中分离出一种内酰胺酶不仅能水解碳青霉烯类而且可以水解其他广谱内酰胺类抗生素,随后这种酶在嗜水气单胞菌、脆弱拟杆菌等相继出现。
1989年Bush等[3]将这种酶定为金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamase),归于内酰胺酶第Ⅲ类。
目前又分为3个亚型,3a、3b和3c。
3a主要作用于青霉素类、头孢菌素类,对亚胺培南水解能力较弱,3b主要针对于碳青霉烯类,多来自气单胞菌属、黄杆菌属和洋葱伯克霍尔德菌属等。
3c主要产自军团菌,对氨苄西林、头孢噻啶作用较强。
二、绿脓假单胞菌金属内酰胺酶特点及其作用
绝大多数的金属β-内酰胺酶基因由染色体编码,因此限制了此酶的菌株间传播,因而导致临床普遍蔓延的可能性不大。
染色体介导的金属β-内酰胺酶常存在于嗜麦芽寡食单胞菌、嗜水气单胞菌等菌株中,这些菌株在产生金属β-内酰胺酶的同时可产生其他含丝氨酸的内酰胺酶。
但是目前质粒介导的金属β-内酰胺酶在脆弱拟杆菌、粘质沙雷菌、绿脓假单胞菌等菌株中相继发现,不过数量较少。
Bandoh等[5]对日本610株脆弱拟杆菌分析发现只有6株产生金属β-内酰胺酶。
1991年Wantanabe等[6]从绿脓假单胞菌GN17203中分离出分解碳青霉烯类的β-内酰胺酶,由31-Mda的PMS350质粒编码,这种质粒可以诱导菌体对内酰胺类抗生素、庆大霉素和磺胺类等抗生素耐药,并可以通过接合(conjugation)方式传递给其他绿脓假单胞菌菌株。
Senda等[7]对来自17家医院的132株亚胺培南耐药的绿脓假单胞菌采用blaimp探针进行金属β-内酰胺酶基因分析表明其中15例携带blaimp基因,但它们的质粒指纹图有一定的差异,但同一家医院则呈现出相似性。
通过电穿孔(electroporation)技术绿脓假单胞菌的耐亚胺培南特性可以传递给大肠埃希菌。
值得注意的是有两株绿脓假单胞菌虽然携带blaimp基因但只是呈低水平耐药(MIC<4μg/ml),说明隐蔽性blaimp基因可能存在,单纯blaimp基因的获得不一定造成亚胺培南高水平耐药,可能还需要外膜蛋白及主动外排泵的参与。
表1 金属内酰胺酶的一般特性[4]
细菌
所需金属
离子
等电点
分子量
克拉维酸
抑制
舒巴坦
抑制
EDTA
抑制
绿脓假单胞菌
锌离子
9.0
28000
-
-
+
脆弱拟杆菌
锌离子
4.7
25249
-
-
+
嗜水气单胞菌
锌离子
8.0
31500
-
-
+
军团菌
锌离子
10.5
25000
-
-
+
嗜麦芽单胞菌
锌离子
6.8
26000
-
-
+
芳香黄杆菌
锌离子*
5.8
26000
-
-
+
沙雷菌
锌离子*
9.7
25000
+
-
+
*表示锌离子不是活性离子,用EDTA处理后,锌离子不能恢复酶活性
表2 金属内酰胺酶对不同抗生素的相对水解能力
产酶细菌
酶类型
亚胺
培南
美罗
培南
头孢
噻肟
头孢甲
氧噻吩
氨苄
西林
氨曲南
青霉素
绿脓假单胞菌
+
+
+
-
+
-
+
脆弱拟杆菌
CcrA
+
+
+
+
+
-
嗜水气单胞菌
CphA
+
+
+
-
-
-
-
军团菌
+
+
+
-
+
嗜麦芽单胞菌
L-1
+
+
-
+
-
+
芳香黄杆菌
+
+
-
-
+
沙雷菌
imp-1
+
+
-
+
+
-
+
+表示该抗生素能被金属酶水解,-表示不能被水解
三、绿脓假单胞菌对亚胺培南耐药产生的危险因素
Troillet等[8]对40株亚胺培南耐药的绿脓假单胞菌进行分析表明,应用亚胺培南药物抗感染是医院患者绿脓假单胞菌对亚胺培南耐药的主要原因,用过亚胺培南药物治疗的患者产生抗药的几率是没有用过的24倍。
尽管如此数据显示用过亚胺培南的患者仅占耐药患者总数的15%。
美国医院感染委员会调查结果显示从重症监护病房(ICU)患者分离出的绿脓假单胞菌菌株易形成亚胺培南耐药,原因可能是ICU患者有更多的机会接受亚胺培南治疗感染。
Statake等[9]认为患者接受过其他内酰胺类药物进行抗感染治疗则可能会激活β-内酰胺酶生成脱抑制,继而会诱导绿脓假单胞菌失去其孔蛋白OprD2,形成亚胺培南耐药。
Rallberg等[10]发现亚胺培南与喹诺酮类抗生素具有一定的交叉耐药性,在试验中用环丙沙星诱导的13株耐药株中同时有8株对亚胺培南耐药。
四、亚胺培南药敏试验中存在的问题及其影响因素
由于亚胺培南广谱强大的抗菌效果,尤其是治疗严重的医院感染、混合感染非常有效,因此细菌实验室给临床提供一个准确的药敏谱是非常重要的,但是受储存温度、时间和培养基的状态(干燥或冷冻等)的影响,亚胺培南的药敏结果常呈现出不稳定性。
武汉申正义等[11]对354株绿脓假单胞菌分析表明亚胺培南耐药率为6%,上海乔静贤等[12]150株绿脓菌耐药率为17%,而北京的周贵民等[13]的结果则为11%(387株)。
亚胺培南耐药率在各地存在着一定的差异,除了菌株流行区域差异外,实验室的检测质量也是一个重要因素。
最近研究表明,培养基介质中的2价阳离子浓度对亚胺培南药敏试验结果有很大的影响。
Daly等[14]对68株绿脓假单胞菌亚胺培南耐药分析,其敏感性为56%,当锌离子分别调整为3μg/ml和6μg/ml时敏感性分别为51%和27%,锌离子浓度的增加,药物的MIC值随着增加,所以在临床试验中因锌离子浓度的不同,药物敏感的结果可能变为耐药从而影响临床用药的选择。
培养基中的钙、镁、锰、铁等离子对药敏试验结果影响不大。
目前国际上对培养基中锌离子浓度未做具体规定,BBL-MH琼脂中是2.61μg/ml而Difco-MH中是0.17μg/ml,相差15倍。
Cooper等[15]用59株绿脓假单胞菌对亚胺培南进行药敏试验,结果证明以BBL-MH为基质的耐药率为33.9%,而以Difco为基质时只有5.1%,增加Difco中锌离子浓度MIC随之上升。
但是锌离子浓度对肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌药敏结果影响不大,所以分析各地绿脓假单胞菌的亚胺培南药敏结果时应考虑到锌离子浓度的影响。
尽管体外试验证明锌离子对亚胺培南的MIC存在着很大的影响,但体内锌离子是否会对亚胺培南的杀菌效果产生影响则不很清楚。
血清中锌离子正常浓度为0.8~1.3μg/ml,所以如果亚胺培南的MIC值不是接近临界值(breakpoint)时,对亚胺培南的杀菌效果影响不会很大,但是脓液中锌离子浓度常为血清含量的2~3倍,所以有时尽管亚胺培南显示很好的体外抗菌活性但治疗的效果不甚满意[16]。
尽管金属β-内酰胺酶与其他丝氨酸-内酰胺酶相比种类和数量较少,但比其他内酰胺酶所引起的耐药性更为广泛,后果更为严重,了解这些对于控制金属酶的扩散有着重要的意义。
另外,金属内酰胺酶不能被常用的酶抑制剂如棒酸等所抑制,而且金属酶的异质性使得研究专门针对于金属酶的抑制物很困难。
必须强调金属内酰胺酶的产生并非是亚胺培南耐药的唯一因素,外膜通透性下降、其他β-内酰胺酶及mexA-mexB-oprK等介导的主动泵系统也起到非常重要的作用。
参考文献
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343-353.
2 SainoY,KobayashF,InoueM,etal.Purificationandpropertiesofinduciblepenicilin-beat-lactamaseisolatesfromP.maltophilia.AntimicrobAgentsChemother,1982,22:
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3 BushK.Characterizationofbeta-lactamases.AntimicrobAgentsChemother,1989,33:
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4 PayneDJ.Metallo-beta-lactamase-anewtherapeuticchallenge.JMedmiCrobiol,1993,39:
93-99.
5 BandohK,UenoK,WatanabeK,etal.SusceptibilitypatternsandresistancetoimipenemintheBacteroidesfragilisgroupspeciesinJapan:
a4-Yearstudy.ClinInfectdis,1993,16Suupl4:
S382-386.
6 WantanabeM,JoybeM,InoueM,etal.TransferableimipenemresistanceinP.aueroginosa.AntimicrobAgentsChemother,1994,35:
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11 申正义,孙自庸,王洪波,等.16种抗菌药物对免疫功能低下者革兰氏阴性杆菌体外抗菌活性分析.抗感染与化疗杂志,1997,3:
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12 乔静贤,毛向群,项明洁,等.上海瑞金医院1887株临床分离株耐药性分析.抗感染与化疗杂志,1997,3:
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13 周贵民,张有江,张淑兰,等.北京四家医院对常用的16种抗生素敏感性监测.中华微生物学和免疫学杂志,1995,15:
219-223.
14 DalyJS,DodgeRA,GlewRH,etal.EffectofZincconcentrationinMHagaronsusceptibilityofP.aeuroginosatoimipenem.JClinMicrobiol,1997,35:
1027-1029.
15 CooperGL,LouieA,BaltchAL,etal.InfluenceofZinconP.aeuroginosasusceptibilitytoimipenem.JClinMicrobiol,1993,31:
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16 HawleeyPM,BirkenheedD,KerrKG,etal.EffectofdivalentcationsinbacteriologicalmediaonthesusceptibilityofX.maltophiliatoimipenem.JAntimicrobChemother,1993,31:
47-55.
总黄酮
生物总黄酮是指黄酮类化合物,是一大类天然产物,广泛存在于植物界,是许多中草药的有效成分。
在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇,其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。
简介
近年来,由于自由基生命科学的进展,使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。
类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。
它们对健康的好处有:
(1)抗炎症
(2)抗过敏(3)抑制细菌(4)抑制寄生虫(5)抑制病毒(6)防治肝病(7)防治血管疾病(8)防治血管栓塞(9)防治心与脑血管疾病(10)抗肿瘤(11)抗化学毒物等。
天然来源的生物黄酮分子量小,能被人体迅速吸收,能通过血脑屏障,能时入脂肪组织,进而体现出如下功能:
消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。
近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验,证实类黄酮既是药理因子,又是重要的营养因子为一种新发现的营养素,对人体具有重要的生理保健功效。
目前,很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。
例如,茶叶提取物和银杏提取物。
葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年,其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床报告。
从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮"碧萝藏"--(英文称PYCNOGENOL)在欧洲以不同的商品名实际行销应用25年之久,并被美国FDA认可为食用黄酮类营养保健品,所报告的保健作用相当广泛,内用称之为"类维生素"或抗自由基营养素,外用称之为"皮肤维生素"。
进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比VE强50倍,比VC强20倍,而且能通过血脑屏障到达脑部,防治中枢神经系统的疾病,尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。
在欧洲碧萝藏已作为保健药物,在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品),风行一时。
随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入,不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。
性状:
片剂。
功能主治与用法用量
功能主治:
本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用,可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋,有一定疗效。
用法及用量:
口服:
每片含总黄酮60mg,每次5片,1日3次。
不良反应与注意
不良反应和注意:
目前,暂没有发现任何不良反应.
洛伐他丁
【中文名称】:
洛伐他丁
【英文名称】:
Lovastatin
【化学名称】:
(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基
-8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯
【化学结构式】:
洛伐他丁结构式
【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后,很快水解成开环羟酸,为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG-coA还原酶)的竞争性抑制剂。
可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。
亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。
可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症,包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。
【用法用量】口服:
一般始服剂量为每日20mg,晚餐时1次顿服,轻度至中度高胆固醇血症的病人,可以从10mg开始服用。
最大量可至每日80mg。
【注意事项】①病人既往有肝脏病史者应慎用本药,活动性肝脏病者禁用。
②副反应多为短暂性的:
胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。
③洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时,部分病人凝血酶原时间延长。
使用抗凝剂的病人,洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间,并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。
他汀类药物
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100,从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物,广泛应用于高脂血症的治疗。
他汀类药物除具有调节血脂作用外,在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应,稳定粥样斑块,改善血管内皮功能。
延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
结构比较
辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。
美伐他汀(Mevastatin,又称康百汀,Compactin)药效弱而不良反应多,未用于临床。
目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。
体内过程
洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。
相对于洛伐他汀和辛伐他汀,普伐他汀本身为开环羟酸结构,在人体内无需转化即可直接发挥药理作用,且该结构具有亲水性,不易弥散至其他组织细胞,极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。
除氟伐他汀外,本类药物吸收不完全。
除普伐他汀外,大多与血浆蛋白结合率较高。
用药注意
大多数患者可能需要终身服用他汀类药物,关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。
他汀类药物的副作用并不多,主要是肝酶增高,其中部分为一过性,并不引起持续肝损伤和肌瘤。
定期检查肝功能是必要的,尤其是在使用的前3个月,如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上,应该综合分析病人的情况,排除其他可能引起肝功能变化的可能,如果确实是他汀引起的,有必要考虑是否停药;如果出现肌痛,除了体格检查外,应该做血浆肌酸肌酸酶的检测,但是横纹肌溶解的副作用罕见。
另外,它还可能引起消化道的不适,绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。
红曲米
窗体顶端
窗体底端
天然降压降脂食品——红曲米
红曲红曲米又称红曲、红米,主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料,用红曲霉菌发酵而成,为棕红色或紫红色米粒。
红曲米是中国独特的传统食品,其味甘性温,入肝、脾、大肠经。
早在明代,药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:
营养丰富、无毒无害,具有健脾消食、活血化淤的功效。
上世纪七十年代,日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中发现了能够降低人体血清胆固醇的物质莫纳可林K(Monacolin-k)或称洛伐他汀,(Lovastatin),引起医学界对红曲米的关注。
1985年,美国科学家Goldstein和Brown进一步找出了Monacolin-k抑制胆固醇合成的作用机理,并因此获得诺贝尔奖,红曲也由此名声大噪。
红曲米的医疗保健功效如下:
1.降压降脂:
研究表明,红曲米中所含的Monacolin-K能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶还原酶的作用,降低人体胆固醇合成,减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的摄取与代谢,降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度,从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝脏内脂肪酸及甘油三酯的合成,促进脂质的排泄,从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平,从而达到预防动脉粥样硬化,甚至能逆转动脉粥样硬化的作用。
2.降血糖:
远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验,除确定含有红曲物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低18%~25%以上外,又发现所有试验兔子在食入饲料之后的0.5小时内血糖降低23%~33%,而在1小时之后的血糖量比对照组下降了19%~29%。
说明红曲降糖功能显著。
3.防癌功效:
红曲橙色素具有活泼的羟基,很容易与氨基起作用,因此不但可以治疗胺血症且是优良的防癌物质。
4.保护肝脏的作用:
红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。
压乐胶囊
压乐胶囊成分
压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事
1970:
红曲米提取6种他汀,制成降脂药世界第一红曲,是寄生在红曲米上,发酵提取
压乐胶囊
的活性生物菌。
70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示,从
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