AL型系统性淀粉样变性的诊治.ppt
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AL型系统性淀粉样变性的诊治.ppt
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AL型系统性淀粉样变性的诊治,任贵生2016-08-04,梅奥诊所肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识,定义,由于淀粉样纤维(一种细胞外异常折叠蛋白)的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病,可以侵犯任何器官根据淀粉样纤维前体的不同,共有20余种亚型,其中14种可引起系统性病变,淀粉样变性的分型,AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性:
MayoClinic报道:
经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年;1999年英国国家卫生服务(NHS)部门委托国家淀粉样变性中心(NAC)进行淀粉样变性流行病学调查,研究结果于2013年发表于BritishJournalofHaematology,背景,BritishJournalofHaematology,2014;99
(2),209-221.,Haematologica,2014;99
(2),209-221.,背景,指南的发表情况,诊治思路,1)怀疑淀粉样变性的可能2)明确淀粉样物质的存在3)进行淀粉样蛋白的分型4)评估受累范围和程度5)危险分层6)选择治疗方案7)评估血液学和器官反应,怀疑淀粉样变性的可能临床表现,心功能不全及心律失常,心电图广泛低电压,超声提示心室壁增厚蛋白尿及肾功能不全,严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿,慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小低血压,尤其是直立性低血压手足麻木等肝功能异常,AKP升高,肝大,明确淀粉样物质的存在,进行淀粉样蛋白的分型,免疫组化/荧光,以抗原、抗体反应为基础操作简便、快捷成功率为65-87,PickenMMNewinsightsintosystemicamyloidosis:
theimportanceofdiagnosisofspecifictypeCurrOpinNephrolHypertens,2007,16(3):
196-203,免疫组化/荧光,基因检测,有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率,质谱(MassSpectrometry,MS),Lasercapturemicrodissection(LMD),沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型,研究背景,评估受累范围和程度,由于出血的风险,不推荐进行多器官的活检。
而应该通过一个部位的活检明确诊断,再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度。
JulianD.Gillmore.GuidelinesonthediagnosisandinvestigationofALamyloidosis.,评估受累范围和程度,评估受累范围和程度,评估受累范围和程度,GertzMA,ComenzoR,FalkRH,etal.Definitionoforganinvolvementandtreatmentresponseinimmunoglobulinlightchainamyloidosis(AL):
aconsensusopinionfromthe10thInternationalSymposiumonAmyloidandAmyloidosis,Tours,France,18-22April2004.AmJHematol,2005,79(4):
319-328.,评估受累范围和程度,图a:
AL型系统性淀粉样变性患者,淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏图b:
AA型系统性淀粉样变性患者,淀粉样物质沉积于脾脏、肾脏和肾上腺,血清淀粉样P成分(SerumamyloidPcomponent,SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中,SAP扫描可以评估受累的范围和程度,PhilipN.Hawkins.SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002,11:
649-655,危险分层,对AL型系统性淀粉样变性患者而言,心脏受累的程度对预后的影响是最大的与超声心动图相比,心肌标志物的可重复性更佳,同时便于检查、费用较低,因此更适合用来对患者的预后进行评估有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响,危险分层,危险分层(Dispenzierietal.2004),Stage:
N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。
中位生存期为26.4个月Stage:
N端前脑钠肽39pmol/L或肌钙蛋白T0.035ug/L。
中位生存期为10.5个月Stage:
N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。
中位生存期为3.5个月,危险分层(Kumaretal.2012),NT-proBNP1,800pg/mL计为1分,反之为0分肌钙蛋白T0.025ng/mL计为1分,反之为0分差值轻链(疾病相关和无关的血轻链水平的差值,dFLC)180mg/L计为1分,反之为0分3个得分相加,总分0-3分对应分期为I-IV期,中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月,危险分层(李婷等,尚未发表),细胞遗传学与预后(MM),SuzanneR,blood,2001,细胞遗传学与预后(AL),TilmannB,blood,2008,细胞遗传学与预后(AL),AlanH.B,Haematologic,2009,细胞遗传学与预后(AL),BochtlerT,Amyloid,2014,细胞遗传学与预后(AL),细胞遗传学与预后(AL),WarsameR,BloodCancerJ,2015,细胞遗传学与预后(AL),13号染色体的缺失预示更好的OR,但与OS无关,t(11,14)与OR和OS均无关,FISH异常的预后价值不明确,治疗目标,总体上讲,血液学缓解越好,就越可能达到器官缓解,总体生存期也越长。
但是很多患者身体虚弱,而器官缓解可能很晚才能达到,部分患者在达到器官缓解前便已经死亡,因此治疗的收益可能会被部分抵消最新达成共识的治疗目标是:
在无严重的治疗相关毒性的前提下,至少达到VGPR(dFLC40mg/L)或dFLC至少降低90%,KaufmanGP,DispenzieriA,GertzMA,etal.KineticsoforganresponseandsurvivalfollowingnormalizationoftheserumfreelightchainratioinALamyloidosis.AmJHematol,2015,90(3):
181-186.,临床试验,只要条件允许,患者应于有条件的单位加入临床试验!
治疗步骤,ASCT的疗效和安全性,在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中,移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89%vs.71%,81%vs.55%和77%vs.41%。
梅奥医疗中心进行了两项队列研究,第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者(n=410),第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者(n=89)。
在第一项研究中,100天内的TRM为10.5%(43/410),而第二项研究中仅为1.1%(1/89)。
DispenzieriA,LacyMQ,KyleRA,etal.Eligibilityforhematopoieticstem-celltransplantationforprimarysystemicamyloidosisisafavorableprognosticfactorforsurvival.JClinOncol,2001,19(14):
3350-3356.GertzMA,LacyMQ,DispenzieriA,etal.Refinementinpatientselectiontoreducetreatment-relatedmortalityfromautologousstemcelltransplantationinamyloidosis.BoneMarrowTransplant,2013,48(4):
557-561.,适应征,对年龄70岁,体能状态评分(ECOG)2,肌钙蛋白T0.06ng/mL,收缩压90mmHg,肌酐清除率30mL/分钟(不含长期透析患者),心功能NYHA分级1/2级,严重受累重要器官(肝脏、心脏、肾脏或自主神经)2个的患者,推荐使用大剂量马法兰联合ASCT(HDM-ASCT),禁忌症,NT-proBNP590pmol/L和(或)肌钙蛋白T0.06ng/ml;严重的自主神经病变;淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血;严重的肾功能不全;年龄大于70岁;反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出;ECOG评分2,WechalekarAD,GillmoreJD,BirdJ,etal.GuidelinesonthemanagementofALamyloidosis.BrJHaematol,2015,168
(2):
186-206.,预处理剂量的选择,尽管更加安全,但是减低预处理时马法兰的剂量会影响HDM-ASCT的疗效,因此HDM-ASCT最好只用作能耐受全剂量马法兰(200mg/m2)预处理的患者的一线治疗。
ComenzoRL,GertzMA.Autologousstemcelltransplantationforprimarysystemicamyloidosis.Blood,2002,99(12):
4276-4282.GertzMA,LacyMQ,DispenzieriA,etal.Risk-adjustedmanipulationofmelphalandosebeforestemcelltransplantationinpatientswithamyloidosisisassociatedwithalowerresponserate.BoneMarrowTransplant,2004,34(12):
1025-1031.CibeiraMT,SanchorawalaV,SeldinDC,etal.OutcomeofALamyloidosisafterhigh-dosemelphalanandautologousstemcelltransplantation:
long-termresultsinaseriesof421patients.Blood,2011,118(16):
4346-4352.,ASCT前的诱导治疗,有关ASCT前是否需要进行诱导治疗目前尚没有定论黄湘华等的研究发现,对于进行2个疗程的硼替佐米+地塞米松诱导治疗联合ASCT和仅进行ASCT的患者,1年内达到CR的比例分别为65%和36%,2年OS率分别为95%和69%,2年PFS率分别为81%和51%总体看来,并不普遍推荐不合并多发性骨髓瘤的AL型系统性淀粉样变性患者在ASCT前进行诱导治疗,HuangX,WangQ,ChenW,etal.InductiontherapywithbortezomibanddexamethasonefollowedbyautologousstemcelltransplantationversusautologousstemcelltransplantationaloneinthetreatmentofrenalALamyloidosis:
arandomizedcontrolledtrial.BMCMed.2014;12:
2
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