NSCLC抗血管生成治疗热点问题-河南省肿瘤医院-呼吸内科-刘杰PPT资料.pptx
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l抗血管生成治疗前景?
抗血管生成治疗前景?
VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路lVEGFR1主要核胞和巨噬负责对单细体移的正控,可激活瘤的展迁调肿进和移。
转lVEGFR2在血管皮激活的下游效内应包括胞增殖,移,可促原有血细迁进管基上的有分裂,增加血管通透础丝性和生存,在血管生和血管生成中发起首要作用。
lVEGFR3主要淋巴管的生成相。
与关lVEGF与VEGFR-2相合通激活结过RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途,使径因子激活或降解其转录mRNA使蛋白失活,而表其活性。
从达Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)以以VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR通路为靶点的药物通路为靶点的药物卡博替尼卡博替尼Cabozantinib(多靶点)(多靶点)血管生成抑血管生成抑制剂治疗制剂治疗NSCLC相关重要临床相关重要临床研究研究研究治疗组对照组主要终点是否达到延长PFS延长OS联合化疗一线治疗ECOG45991BV+TCCPOS是是是AVAiL2BV+GPGCPFS是是否ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否联合化疗二线治疗REVEL6Ram+DocDocOS是是是LUME-LUNG1Nin+DocDocPFS是是是LUME-LUNG2Nin+PemPemPFS是是否二线单药治疗ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.SandlerA,etal.NEJM2006;
355:
2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;
27:
1227-1234.3.JClinOncol.2010Apr10;
28(11):
1835-42;
17;
4.Clin.Oncol.28,4955(2010);
5.http:
/O-9004;
8.JClinOncol.2012Oct10;
30(29):
3640-7;
9.ESMO,2009,AbstractO-9005;
10.JClinOncol32:
5s,2014(suppl;
abstr8005);
11.ClinOncol2012Apr1;
30(10):
1114-21(非鳞)(非鳞)(鳞+非鳞)(鳞+腺)(腺)贝伐珠单抗的贝伐珠单抗的III期临床研究:
期临床研究:
ECOG4599主要研究终点:
OS其他研究终点:
PFS,ORR,耐受性等Sandleretal.NEJM2006*不允许交叉CP*6(n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg)q3w+CP6(n=434)PD*PD贝伐珠单抗维持15mg/kgq3w*CP:
卡铂AUC=6mg/ml/min,紫杉醇200mg/m2,d1,q3wECOG4599:
开放性/多中心/随机对照/III期临床研究(美国,2001-2005)未经治疗的复发性/IIIb(湿性)/IV期非鳞型NSCLC(n=878)Sandler,etal.NEJM2006ECOG4599:
总体人群:
总体人群PFS显著延长显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期(月)无进展生存率HR=0.66,p0.001(95%CI:
0.570.77)贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;
374个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;
405个事件)Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:
0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;
305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;
344个事件)ECOG4599:
总体人群OS首次延长至超过一年首次延长至超过一年生存期(月)OS概率1.00.80.60.40.200612182430364248Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS长达14.2个月死亡风险下降达31%Sandler,etal.JTO2008贝伐珠单抗为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益ECOG4599:
腺癌亚组的:
腺癌亚组的OS最长最长Recketal.JCO2009*顺铂80mg/m2D1+吉西他滨1,250mg/m2D1D8+贝伐珠单抗或安慰剂i.v.D1(每3周一次共6周期)贝伐珠单抗贝伐珠单抗PDPDPD贝伐珠单抗15mg/kg+CG*贝伐珠单抗7.5mg/kg+CG*安慰剂+CG*未经治疗IIIB,IV期或复发非鳞型NSCLCN=1,043随机安慰剂+CG*2211主要研究终点:
PFS贝伐珠单抗的贝伐珠单抗的III期临床研究:
AVAiLAVAiL:
国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究(20个国家和地区,2005-2007)次要研究终点:
OS;
缓解率;
缓解期;
治;
治疗失败时间;
生活质量疗失败时间;
生活质量(FACT-L);
安全性;
安全性AVAiL:
总体人群总体人群PFS显著延长显著延长主要分析(意向分析人群)贝伐珠单抗7.5mg/kgvs.安慰剂汇总月0612183915Bev7.5mg/kg+CG安慰剂+CG1.00.80.60.40.20.0无进展率安慰剂+CG(n=347)Bev7.5+CG(n=345)0.75(0.62-0.91).0026HR(95%CI)p值主要分析(意向分析人群)贝伐珠单抗15mg/kgvs.安慰剂汇总月06121839151.00.80.60.40.20.0无进展率Bev15mg/kg+CG安慰剂+CG安慰剂+CG(n=347)Bev15+CG(n=351)0.82(0.68-0.98).0301HR95%CIp值HR=0.75,p=0.003Recketal.JClinOncol27:
1227,2009HR=0.82,p=0.03贝伐珠单抗贝伐珠单抗7.5mg/kg+GC(n=345)贝伐珠单抗贝伐珠单抗15mg/kg+GC(n=351)HR*(95%CI)pvalue0.93(0.781.11)0.4201.03(0.861.23)0.761Time(months)OSestimate06121824303642481.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1013.113.413.6安慰剂+GC(n=347)贝伐珠单抗7.5mg/kg+GC(n=345)贝伐珠单抗15mg/kg+GC(n=351)AVAiL:
OS结果(无统计学意义)结果(无统计学意义)Reck,etal.AnnOncol2010主要终点:
OS次要终点:
PFS、ORR、安全性、患者报告结局分层因素:
EGFRPS0vs.1性别既往维持治疗人种CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.含铂化疗+/-维持治疗后IV期的NSCLC患者允许既往贝伐珠单抗治疗任何组织学类型PS0/1Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2q3w(n=628)安慰剂+多西他赛75mg/m2q3w(n=625)R至疾病进展或无法耐受的毒性Ramucirumab的的III期临床研究:
REVEL比较Ramucirumab+多西他赛与安慰剂+多西他赛二线治疗NSCLC的随机、双盲、III期研究按按RECISTv1.1的肿瘤缓解的肿瘤缓解(ITT人群,研究者评人群,研究者评估估)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值疗效(%)CR0.50.3PR32.513.3SD41.139.0PD20.433.0未知/无法评估15.614.4ORR(CR+PR)(95%CI)(%)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)0.001DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)64.0(60.1-67.8)52.6(48.6-56.6)0.001PFS(ITT人群,研究者评估人群,研究者评估)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:
0.677-0.859)分层log-rankP0.0001002040608010061218243036PFS亚组分析亚组分析(组织学组织学)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位PFS=4.6个月(4.3-5.5)PL+DOC(n=447)中位PFS=3.7个月(2.8-4.1)分层HR=0.74(95%CI:
0.64-0.86)RAM+DOC(n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4)PL+DOC(n=171)中位PFS=2.7个月(2.5-2.9)分层HR=0.76(95%CI:
0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS(%)时间(月)非鳞癌鳞癌非鳞癌鳞癌OS(ITT人群人群)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.OS多因素COX回归分析:
HR=0.81;
95%CI:
0.70-0.92,P=0.002OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)分层HR=0.857(95%CI:
0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036OS亚组分析亚组分析(组织学组织学)CiuleanuTE,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1个月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7个月(8.5-10.6)分层HR=0.84(95%CI:
0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5个月(8.0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2个月(6.3-9.4)分层HR=0.89(95%CI:
0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036时间(月)OS(%)非鳞癌鳞癌
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