药理学药物效应动力学Word下载.docx
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某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?
跨膜转运的意义
1、药物吸收、分布、排泄,本质上是一种跨膜转运。
2、当弱酸性药物如阿司匹林过量中毒时,使用碳酸氢纳碱化血液,促使药物排泄,是一种常用的解救措施。
3、哺乳妇女禁忌使用吗啡、阿托品等弱碱性药物。
为什么?
(提示:
血液较乳汁偏碱性)
滤过(水溶性扩散)
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道,受流体静压或渗透压的影响
肠粘膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4~8Å
(=1010m),仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量>
100者即不能通过。
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å
,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过载体转运。
主动转运:
需依赖细胞膜内特异性载体转运,如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等.
特点:
1、逆浓度梯度,耗能
2、特异性(选择性)
3、饱和性
4、竞争性
5、易化扩散
易化扩散,需特异性载体,如:
Glucose,顺浓度梯度,不耗能
三、药物体内过程有哪些?
吸收,即从给药部位进入全身血液循环。
(1)口服给药
吸收部位主要在小肠
停留时间长,经绒毛吸收面积大;
毛细血管壁孔道大,血流丰富;
pH5-8,对药物解离影响小
胃肠道各部位的吸收面大小(m2)
口腔0.5-l.0;
直肠0.02;
胃0.1-0.2;
小肠100;
大肠0.04-0.07
首过消除
口服药物吸收后经门静脉进入肝脏,可因肠壁及肝脏的大量结合,贮存和代谢、灭活,使首次进入体循环的药量减少,药效降低的现象。
如:
硝酸甘油须舌下含服,利多卡因须注射给药。
(2)静脉注射给药
直接将药物注入血管
(3)肌肉注射和皮下注射
被动扩散,吸收快而全;
毛细血管壁孔半径40Å
,大多水溶性药可滤过
(4)呼吸道吸入给药(Inhalation)
气体和挥发性药物(全麻药)直接进入肺泡,吸收迅速
肺泡表面积大(100-200m2);
血流量大(肺毛细血管面积80m2)
(5)经皮给药(Transdermal)
脂溶性药物可通过皮肤进入血液。
硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。
分布
药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位.
影响药物分布因素
l、脂溶性
2、体液pH和药物离解度
3、血流量和组织亲和力大小
4、血浆蛋白和组织结合
5、屏障作用
组织血流量与药物和组织的亲和力
组织中药物分布的多少主要于与组织的亲和力有关,分布的快慢则主要于组织血流量有关
硫喷妥钠静脉注射--分布到脑组织—产生麻醉再分布到脂肪组织中
血浆蛋白结合的特点
l、可逆性、可饱和性。
2、具有竞争性。
D1、D2等多个药物与P竞争。
3、DP不能通过细胞膜,暂时失去药理活性。
4、D能通过细胞膜,具有药理学活性。
血脑屏障
1、大分子、脂溶度低、DP不能通过
2、脂溶性高的药物才有中枢作用。
3、也有载体转运,如葡萄糖可通过
4、可变:
炎症时,通透性↑,大剂量青霉素有效
胎盘屏障
—胎毛细血管内皮对药物转运的选择性
—脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过;
>
1000不能)
—母血pH=7.44;
胎血pH=7.30。
—弱碱性药物易从母亲进入到胎血内。
—胎盘有代谢(如氧化)药物的功能
—转运方式和其它细胞相同:
简单扩散
代谢(Metabolism);
生物转化(Biotransformation)
部位:
主要在肝脏,其它如胃肠、肺、皮肤、肾
结果:
有活性----无活性----灭活(灭活代谢)
无活性—有活性----活化(活性代谢)
有活性----活性增强…毒性(致死性代谢)
I相反应(PhaseI):
氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)
II相反应(PhaseII):
结合
内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物
药物氧化代谢(Oxidation)
l、细胞色素P450单氧化酶系
2、肝药酶
药酶诱导剂(Induction):
苯巴比妥苯妥英、利福平等
药酶抑制剂(Inhibition):
西米替丁、异烟肼等
药酶诱导剂和药酶抑制剂对药物代谢的影响
排泄(Excretion)
途径
肾脏(主要);
消化道;
肺;
皮肤;
唾液;
乳汁等
肾排泄
肾小球滤过;
肾小管重吸收;
肾小管分泌
竞争性分泌
丙磺舒为弱酸性药,通过酸性药物转运机制经肾小管分泌,竞争性抑制同一机制排泄的其他酸性药。
如丙磺舒和青霉素合用,由于经同一分泌机制排泄,使青霉素排泄减慢。
肝肠循环
药物经过肝脏代谢后,经胆管排入十二指肠又经过肠粘膜吸收,经肝脏代谢进入十二指肠的过程。
肝肠循环的意义是增加了药物作用的持续时间。
四、什么是房室模型?
房室模型
1、视身体为一系统,按动力学特点分若干房室
2、为假设空间,与解剖部位或生理功能无关
3、转运速率相同的部位均视为同一房室
4、因药物可进、出房室,故称开放性房室系统
5、开放性一室模型和开放性二室模型为常见
一房室模型:
体内药物瞬时在各部位达到平衡,即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡
五、如何理解血药浓度随时间的动态变化?
潜伏期;
作用持续期;
残留期;
C-T曲线上升相;
Cmax;
C-T曲线下降相的概念。
六、绝对或相对生物利用度的概念及其意义?
生物利用度
是指药物制剂被机体吸收的程度和吸收速率的一种量度,与生产工艺、制剂方面有关。
生物利用度(Bioavailability)是药物到达全身血循环内的相对量和速度
绝对生物利用度:
相对生物利用度:
不同制剂AUC比较
F=(AUC受试制剂/AUC标准制剂)×
100%
生物利用度(Bioavailability)的意义是药物在更换不同厂家时或同一厂家更换不同批号时,生物利用度不同。
是药品吸收和药品质量控制的评价指标之一。
什么是表观分布容积,其意义如何?
表观分布容积是药物在体内分布是不均匀的。
当达平衡时,体内药量与血药浓度的比值称之为表观分布容积
Vd=FD/CVd非体内生理空间
推测药物在体内的分布范围
一个70mg体重的正常人,若V=5L左右时表示药物分布在血浆中,若V=10~20L时,则分布于全身体液中,;
若V>40L则表示药物分布到组织器官中V越小,药物排泄越快,在体内存留时间越短;
V越大,药物排泄越慢,在体内存留时间越长。
2、计算用药剂量:
Vd=FD/C
二、血浆清除率(PlasmaClearanceCL)
是药物体内消除的一个重要指标.
单位时间内多少容积血浆中的药物被清除,反映肝肾功能
单位:
L/h或ml/min
CL=CL肾脏+CL肝脏+CL其它
计算公式:
CL=D/AUC
七、如何理解消除动力学?
消除动力学
dC/dt=-kCn
一级消除动力学
n=1dC/dt=-kC
转运(消除)速度与浓度差成正比
零级动力学
药物达一定浓度,机体消除能力达最大后的消除动力学。
因消除能力饱和,单位时间消除药量不变,消除速度不再与药物浓度有关.
八、什么是半衰期的概念及其意义?
1、消除半衰期(Half-life,T1/2)
血浆药物浓度消除一半所需时间.
T1/2=0.693/k
T1/2与浓度无关,为恒定值
零级消除动力学
T1/2=0.5C0/k为一变量。
半衰期的意义
意义:
①反映药物消除速度的快慢;
②决定给药间隔时间;
③预测到达稳态血药浓度的时间;
④反映停药后药物在体内的残留时间;
⑤药物分类的依据。
九、如何理解多次给药后,血药浓度的动态变化?
一、多次给药(Constantrepeatedadministrationofdrugs)
稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)
目的:
多次给药使血药浓度达有效范围。
如某病人病情危急,需立即达到稳态浓度以控制,应如何给药
1、加大剂量
2、缩短给药间隔时间
3、其它方法
一催眠药20mg.病人服药后经8小时后醒来.此时药物浓度是1.25mg.问药物的半衰期是多少?
(若半衰期为1小时.问药物的最大残留浓度是多少?
第四章影响药物作用的因素
第一节药物方面的因素PharmaceuticalFactors
药代动力学性药物相互作用
1、四环素+Fe2+、Ca2+发生络合,吸收
2、阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合出血;
3、药物代谢的诱导和抑制。
药效动力学性药物相互作用
1、生理性拮抗和协同
咖啡因+催眠药兴奋或镇静作用
2、受体水平的拮抗和协同
β阻滞剂+Adr
3、干扰神经递质的转运
三环类抑制NA再摄取
第二节机体方面的因素BiologicalFactors
一、AGE(年龄)
1、小儿的药物代谢清除率较高
2、小儿对药物较敏感
3、发育阶段,易受药物影响
4、老年的器官功能降低
5、对药物敏感性增高
二、SIZE/OBESITY(体重和肥胖)
影响分布容积,影响清除率
1、性别
药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。
酒精在女性代谢较男性慢(女性更易发生中毒反应;
女性对特非那定(terfenadine,抗组胺药)的心脏毒性更敏感。
激素作用:
雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱,如女性利眠宁T1/2为男性的2倍
2、DISEASE(疾病)
肝脏疾病:
影响PK,肝实质损伤酶活性降低,肝组织结构紊乱血流量改变
肾脏疾病:
影响PK,降低肾脏血流量/GFR减少肾排泄
3、个体差异
(1)高敏性:
有些个体对药物反应非常敏感,所需药量低于常用量。
(2)低敏性:
又称耐受性,有些个体需要使用高于常用量的药量方能出现药效。
包括:
变态反应(过敏反应);
特异质反应等。
(3)药物反应变异:
致敏反应;
药物性变态反应;
耐受性:
机体对药物反应性;
耐药性:
病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性。
4、安慰剂效应及其原因分析
(1)有效达30%以上,疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。
心绞痛和心衰的控制有效。
(2)不良反应30%,嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干,腹痛、腹泻、白细胞等
(3)源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响
生理依赖性:
生理(身体
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