免疫细胞疗法行业分析报告Word格式.docx
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与常规疗法显着不同,免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。
在深入了解免疫细胞疗法之前,需要了解肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境(TME)的概念。
癌不是病原体从体外进入我们机体内部而引起的疾病,而是正常细胞内的DNA(脱氧核糖核酸)由于某种原因被损伤,这种损伤需要修复,可是当DNA损害未能被修复时则可引起无规律的分裂而产生癌细胞,即所谓的致癌。
引起DNA损伤的因素已知有化学物质、紫外线、放射线、病毒等。
据统计,正常人每天都会产生100-200个癌细胞,但由于人体强大的免疫系统具有免疫监视功能,当体内出现恶变细胞时,免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞,抵御肿瘤的发生发展。
然而,恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视,在体内迅速增殖,形成肿瘤,我们称这种现象叫肿瘤免疫逃逸。
产生肿瘤免疫逃逸和肿瘤微环境有密切关系。
一个成型的肿瘤是一个复杂的组织,它不仅由肿瘤细胞组成,还包括也基质细胞,炎症细胞,脉管系统和细胞外基质(ECM),所有这些总和定义为肿瘤微环境。
肿瘤微环境就像是一个小的生态环境,具有低氧、低PH以及高压的突出特点,使得肿瘤微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎性反应,这种特性都十分利于肿瘤的增殖、侵袭、粘附、血管生成以及抗放射化疗,促使恶性肿瘤产生。
在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。
然而,因为肿瘤微环境的存在,抑制性环境使得TME内免疫细胞数量较少,或者由于生物屏障对肿瘤组织的包裹导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足,有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长,这种种原因使得人体的免疫系统对肿瘤鞭长莫及。
要消除机体内形成的肿瘤,就要破坏肿瘤微环境,使人体的免疫系统重新发挥作用。
3、免疫细胞疗法是肿瘤治疗方法演进的最终模式
癌症的治疗,包括有手术、放疗、化疗、靶向药物和免疫治疗等方法。
与前4种方法相比,免疫治疗因效果明显、副作用小、无复发转移等优点而备受瞩目。
2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。
免疫细胞疗法的流程相对比较复杂,包括免疫细胞的提取,分离,培养,细胞回输等各个环节,以及后期的疗效评估。
每个环节都非常复杂,而且对技术和成功率的要求都非常高。
因此,免疫细胞疗法的整个过程非常复杂且具有较高的实验门槛。
二、免疫细胞疗法发展历程和产业链梳理
1、免疫细胞疗法的分类和发展历程
肿瘤免疫治疗主要分为细胞过继免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、和免疫检验点单抗。
其中过继免疫细胞治疗近年来发展迅速,虽然仍处于临床试验阶段,但大型药企已纷纷布局。
过继细胞免疫治疗是随着免疫学的发展而不断发展起来的,人们认识到自身体内的B细胞、T细胞、NK细胞等本身就有清扫癌细胞的功能,于是出现了免疫治疗法。
到现在为止,过继细胞免疫治疗已经经过了几代的研究和发展。
第一代免疫细胞疗法是淋巴因子激活的杀伤细胞疗法(LAK疗法),第二代是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK疗法),第三代是细胞因子诱导的杀伤细胞-树突状细胞混合疗法(DC-CIK疗法)。
从理论上看,第三代免疫疗法杀死癌症细胞的能力应该更强,可惜的是,到目前为止没有大规模临床试验证明CIK-DC有效。
就目前的研发情况来看,当前最为活跃的过继免疫细胞疗法是第四代免疫疗法CAR-T疗法。
CAR-T疗法的原理主要是通过基因转导使患者体内的T细胞表达特异性识别肿瘤的嵌合抗原受体(CAR),将改造后的T细胞回输至患者体内,从而杀死肿瘤细胞。
对于CAR-T,早在上世纪80年代,科学家就提出是否有可能通过转基因的方法使得体内的T细胞识别肿瘤细胞。
作为人体内原生的细胞,癌细胞很容易逃过免疫系统的监控和杀伤,但是一旦具有了识别功能,T细胞就可以分清敌我,进行有效的癌细胞杀除。
30年后,这一技术终于在2011年于美国宾夕法尼亚大学实验室获得了成功:
3名白血病患者中有2名得到完全缓解。
到2014年10月份,复发难治的白血病30名中有27名得到完全缓解,完全缓解率达到90%,这是肿瘤领域革命性的进展。
之所以说是革命性进展,原因之一是一旦临床医生确定病人是复发难治白血病,病人面对的情况是3个月的死亡率为50%,3年的死亡率基本为100%,所有的药物基本上都失败了,而CAR-T技术却使过去无药可救的病人90%得到缓解。
但在实际应用上,哪怕是在美国目前也仅完成了200例左右的治疗,要想成为一个成熟的可应用的技术,这个样本容量还是远远不够的。
另一方面,目前CAR-T治疗成功的案例在血液肿瘤领域较常见,诸如乳腺癌、肺癌这样的实体瘤仍在初期的研究阶段。
CAR-T近年来的发展迅速,早在2013年,高盛已提醒投资者关注癌症免疫疗法这一领域,根据隆查尔肿瘤免疫治疗指数(LCINDX),目前大部分生物医药界巨头已在细胞免疫治疗领域纷纷布局。
2、免疫细胞疗法产业链梳理
总的来说,免疫细胞治疗法是个很复杂的事情,因此免疫细胞治疗行业的产业链也比较长,但就目前的情况,可简单分为上游免疫细胞的提取和细胞存储、中游的细胞技术研发以及下游与临床应用相结合的细胞诊疗,由于目前免疫细胞疗法仍处于临床实验阶段,因此,中下游的结合非常紧密,未来随着产业的日趋成熟,产业链的细分专注龙头将会凸显。
细胞存储又称之为“细胞银行”,是细胞治疗行业最基础、最前端的业务,更是细胞治疗行业的资源库。
因为入行“门槛”较低,一些公司把这一领域作为入行的切入点。
具体业务包括免疫细胞、干细胞的提取、分离、存储等。
因为看好免疫细胞疗法的前景,近年来跨界进入该领域的上市公司越来越多。
免疫细胞治疗的中游是技术研发。
主要有细胞的增殖、细胞制剂研发,并为科研组织和个人提供细胞,从而用于疾病的发病机制研究和新药研发。
盈利模式主要是向医院提供细胞技术体系来收取服务费和专利费,或者为患者提供个体化治疗,再按一定的比例和医疗机构分享治疗费用。
国内近年发展迅猛,但技术与国外存在差距,目前国内中游主要是较为粗犷的细胞免疫疗法,包括免疫细胞移植的抗癌、保健和美容业。
免疫细胞治疗产业链的下游是细胞治疗,也就是临床应用。
开展下游产业的模式一般有两种:
一种为三甲医院自行开展此业务,另一种为三甲医院和细胞治疗的公司合作,企业提供技术服务和技术支持,医院提供临床平台进而实施治疗行为。
三、免疫细胞疗法国外代表性公司
1、诺华
诺华是大型制药企业中率先直接进入ACT(过继细胞治疗)领域的公司。
早在2012年诺华就与宾夕法尼亚大学签订合作协议,其专家团队多为CAR-T技术先驱。
诺华主打的CTL019属于二代CAR-T的范畴,胞内信号区共刺激信号为CD3-zeta和CD137。
2014年获得FDA突破性药物认证,2017年3月29日获得了FDA颁发了优先审评资格。
公司2017年年初表示正专注于第二代免疫治疗药物的研发,力求在肿瘤领域取得领先地位。
这家瑞士制药公司表示,它正快速推进18个检查点及其它新靶点药物的研究,2017年初之前,该公司在免疫肿瘤领域正开展20项探索性研究。
公司在免疫细胞疗法方面的重大事件,对公司二级市场的股价都起到了积极的影响,15年启动ELIANA,受消息影响公司股价大幅上涨,而16年面对公司在该领域人员的投入精减,公司股价大幅下挫。
免疫细胞疗法的成败,已经成为投资者对公司的重要关注点。
2、Juno
Juno位于美国生物医药重镇西雅图,有大名鼎鼎的纪念斯隆-凯特林癌症研究中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)、弗雷德·
哈金森癌症研究中心(FredHutchinsonCancerResearchCenter)以及西雅图儿童医院(SeattleChildren'
sHospital)三家合作机构,集结了领域内最顶尖的专家。
自成立之初就受到了资本市场的追捧,被视为是肿瘤免疫细胞疗法的领跑者。
公司旗下共有三款以CD19为靶标的CAR-T细胞治疗产品,分别为JCAR015、JCAR017以及JCAR014,放弃JACR015对于公司来说是一个沉重的打击。
公司CEOHansBishop表示,接下来公司将把更多的研究注意力转向另一款CAR-T候选产品JCAR017,目前,该产品在Juno公布的在研CAR-T疗法的I期临床试验结果显示,有60%的患者对治疗产生完全应答。
JCAR017的临床试验是由Juno和西雅图儿童医院共同合作。
Juno为西雅图儿童医院提供人员资金和临床试验其他方面的支持,Juno则获得临床试验的相关数据。
另据公开报告显示,JCAR014在这一项包括了34名CD19阳性r/rALL患者的临床试验中,达到了100%的完全缓解率(CR)和94%的完全分子缓解率(CMR)。
JCAR017治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的也显示了较好的应答结果。
虽然公司近两年股价表现一般,但免疫细胞疗法每次的重大事件,对公司股价都产生了巨大影响,随着免疫细胞疗法前影逐步明朗,未来公司二级市场表现有望向好。
3、Kite
Kite的研发进度稍微晚于诺华和Juno,但是业务发展迅速,从事创新的癌症免疫细胞疗法的发展。
Kite公司专注于嵌合抗原受体(CAR)和T细胞受体(TCR)改造的T细胞疗法研究,旨在增强患者免疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的能力。
相比于其他竞争对手(Juno、bluebird、Cellectis、Novartis等),目前Kite公司KTE-C19的ZUMA-1临床进展最为顺利,也是最有望在2017年年底上市的CAR-T药物。
这例新出现的患者死亡事件使KTE-C19也受到了质疑,对公司产生了较大的负面影响,无疑会影响到KTE-C19的审批结果。
但优先评审资格的获取,让公司二级市场重获信心。
4、Cellectis
Cellectis是CAR-T治疗领域的变革者,公司是是异体CAR-T技术标杆企业,其核心技术是TALEN基因编辑技术,特有的疗法是“通用型嵌合抗原受体T细胞疗法”(UCAR-T)。
早在2015年就提交了第一例异体移植CAR-T治疗CD19阳性ALL的临床试验申请。
2015年3月,Cellectis在纳斯达克启动IPO,成功斩获2.28亿美元,融资金额仅次于基因编辑界巨头Juno。
同样,股价与公司研发的进程和影响性事件,都表现出了极大的正相关性。
优先评审资格的获得,对于免疫细胞疗法的积极未来前景具有重大的意义。
四、免疫细胞治疗在国内发展情况
1、我国免疫细胞治疗的现状和未来
国内这几年的免疫细胞治疗发展迅猛,但是技术相对还不成熟,主要产业链为上游的细胞存储以及中游较为粗犷的细胞免疫疗法,包括免疫细胞移植的抗癌、保健以及美容业。
随着CAR-T细胞治疗在中国的研发快速发展,中国已然成为在CAR-T临床研究项目上与美国同列为全球CAR-T研究的第一梯队。
据美国ClinicalTrials.gov网站对“Chimericreceptor”的搜索结果,截止目前中国登记开展CAR-T临床研究项目90项,已经在数量上超过欧洲,仅次于美国。
根据IMS的预测,我国整体医药市场为万亿人民币级别。
到2020年我国医药整体消费约占全球11%,癌症类药物的全球占比也约为11%,计算得到癌症药物市场约为人民币1000亿左右。
据CoherentMarketInsights分析,全球CAR-T细胞治疗市场预计在2028年将达到85亿美元。
科技进步的脚步谁也阻止不了,免疫细胞治疗的脚步在发展,近几年,正是免疫疗法让癌症治疗进入了新时代。
科研界、商界都对免疫治疗在癌症领域的应用表示出了极大的兴趣。
2016年癌症进展报告中免疫治疗一枝独秀,短短几年内已有几种不同的免疫治疗从实验室进入临床。
虽说CAR-T是肿瘤的新希望,但目前也还存在着一些问题需要完善。
比如CAR-T的安全性,CAR-T治疗对肿瘤靶点的要求高,但是目前很多肿瘤并没有找到特异性高的靶点的等问题,关于CAR-T的研究发展,需要结合临床,在进行CAR-T方案设计时也需要结合临床。
同时自体CAR-T的成本在短期内也是无法降低的,异体CAR-T仍在实验中,商业化有待进一步推进。
且目前CAR-T仍被证明是治疗血液肿瘤的重要因素,而实体瘤的应用依然会晚于血液肿瘤。
据业内人士分析,接下来6年中,靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。
在最初几年中,乳腺癌和血液学肿瘤的靶向联合免疫疗法会率先居于主导地位,2018年之后,实体瘤(如肺癌和黑色素瘤等)的靶向联合治疗将会突飞猛进。
2、国内免疫细胞治疗方面的政策在日趋完善,为产业发展保驾护航
我国细胞治疗行业相对于国外起步较晚,目前细胞治疗属于个体化治疗,实现标准化难度较高,至今还没有经过国家食品药品监督管理局批准的、批量生产的上市产品。
行业整体与国外大环境一致,处于试验研究和布局发展阶段。
但同时,由于国内对临床研究后期的管理和准入指导性文件出台动作缓慢,导致相关企业投入风险增大并存在与欧美发达国际技术水平差距进一步拉大的危险。
2016年,“魏则西事件”轰动全国,其中涉及的细胞免疫疗法饱受争议。
全国的细胞免疫研究工作都处于停滞或缓慢状态。
但业内人士指出,国内之所以出现魏则西事件,是因为国内的免疫治疗行业多是模仿和跟踪,缺乏原创的理论和技术。
而且国内缺乏细胞免疫治疗的标准,所以导致了细胞免疫治疗领域良莠不齐,一些不合规的治疗方法损害了患者的利益,同时让细胞免疫疗法带来了争议。
并非是细胞免疫疗法不好,而是需要规范。
2016年12月中旬,国家食品药品监督管理总局药品审评中心对外发布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿),为国内细胞治疗行业制定了详细的一般性与通用性指导原则。
此后,国家也一直在完善免疫细胞治疗方面的政策,为行业未来重新起航保驾护航。
3、相关公司在免疫细胞治疗方面的布局情况
目前细胞免疫治疗概念A股公司已经不少,许多上市公司纷纷跨界进入该领域,医药龙头也是积极布局完善产业链,一些上市公司跨界进入该领域的上游,如细胞分离、存储等业务,同时医药巨头,积极与国内外研究机构合作,开展细胞免疫治疗技术研发,已经处于临床试验或试验前的研究阶段。
国内免疫细胞治疗虽然一波三折,但基于对免疫细胞疗法前景的高度认同,上市公司布局产业的热情有增无减。
从A股上市公司在免疫细胞疗法的布局来看,跨界进入的上市公司主要从上游切入,中下游主要是医药企业与国外企业合作共同研发免疫细胞治疗技术,中下游一体切入下游临床实验阶段。
国内企业通过合作,不断缩小科研方面的差距,从面推荐进免疫细胞疗法国际化,和国内推进的速度。
免疫细胞疗法未来的应用将分几个阶段,第一阶段,免疫细胞疗法获美国FDA批准,业界预期,这个期限大约在2017年;
第二阶段,快速推动国内CFDA关于免疫细胞疗法的获批,国内大量临床实验走进应用,免疫细胞疗法在血液瘤方面的治疗技术及安全性等逐渐企稳;
第三阶段,免疫细胞疗法随着免疫药物的完善逐步加大实体瘤方面的应用。
因此,从受益程度来说,我们认为,兵马未动粮草先行,免疫细胞疗法的上游会先期受益,其次中游和下游将迎来产业爆发期;
长期来看,免疫细胞疗法也将带动靶向药、溶瘤药等癌症治疗整个产业的新变革。
五、重点企业简析
1、佐力药业:
科济生物是国内实体瘤领域免疫细胞治疗技术先驱
2016年1月25日,佐力药业全资孙公司佐力创新医疗增资科济生物,占7.85%股权,成为科济生物第四大股东,涉足CAR-T细胞治疗领域。
科济生物成立于2014年10月30日,在李宗海博士的带领下,以公司自身科研团队以及上海市肿瘤研究所的科研团队为依托,在探讨发现新的肿瘤标志物、抗体筛选和优化、慢病毒载体生产工艺优化、细胞培养及扩增等方面拥有雄厚的技术实力,而且公司依托上海交通大学医学院附属仁济医院等临床单位,具备非常好的临床资源。
美国免疫治疗巨头诺华,Kite,Juno等在血液肿瘤上的治疗已经取得显著进展。
但是,90%以上的癌症患者都是实体瘤,只有解决了实体瘤问题,才算攻克了癌症。
2015年科济生物在仁济医院开展了全球首个肝细胞癌的CAR-T细胞临床实验,以及首个针对过量表达EGFR的胶母细胞瘤临床实验。
2015年9月份,科济生物与上海市肿瘤研究所建立了长期的合作关系,借助癌基因及相关基因国家重点实验室的强大科研力量,致力于CAR-T等肿瘤免疫治疗的作用机理以及新型手段的开发。
2017年6月5日,科济生物公布了全球首个针对GPC3靶点的、使用CAR-T细胞治疗难治复发的肝细胞癌的一期临床试验结果。
在已完成的一期临床试验中,13名接受CAR-T细胞治疗的患难治复发的肝细胞癌患者均耐受良好,未出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应。
下一步科济生物将开展全球Ib/II期临床试验,在已接受同样治疗方案的5名可进行疗效评估的患者中,1名患者出现部分缓解,2名疾病稳定,2名患者疾病进展。
除一名疾病进展病人在治疗后12个月死亡以外,其他4名病人都仍然存活,生存期已分别超过14个月、20个月、14个月和10个月。
公司在肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等癌症的细胞治疗上都有很好的产品储备。
同时,科济生物还拥有原创的新型安全开关、增效型CAR-T等下一代CAR-T技术。
虽然佐力药业近年来因为政策原因,其净利增速从2014年以来逐年下滑。
但科济生物作为国内免疫细胞治疗实体瘤领域的领头羊,面对更为广阔的市场空间,将是免疫细胞疗法获批的最大获益者。
2、开能环保:
细胞提取存储领跑者
2014年7月1日公司出资设立上海原能细胞科技有限公司进行建设免疫细胞存储项目;
高调宣布进入免疫细胞应用领域,公司从原来的主业的净水业务,转变成净水与细胞存储双主业,之后公司围绕免疫细胞存储实施并购,完善自身的产业链,目前公司细胞银行建设顺利,北京上海细胞库多个重要环节已建设完成,已拥有符合GMP标准的细胞制备实验室,并已与诸多科研机构和医院签订合作协议。
公司的细胞存储业务主要依托于其子公司上海原能细胞科技有限公司进行。
原能细胞是全球首个-196℃全自动细胞库,采用欧美高科技,特别定制的超大规模细胞存储库,可在超低温下进行单支存取。
实现了零误差、零温差、高效率、专业化、千万份级规模的存储能力。
原能集团将在细胞存储、基因检测、基因编辑、细胞治疗方面构建完整的技术平台和产业链。
公司去年12月份,给长征医院的-80℃全自动生物样本库已经交付使用,同时,今年5月份,公司又与长征医院合作,启动”生命方舟-生育力保中心”项目,打造国内首家千万份级全自动化管理深低温生殖细胞及组织存储库。
公司全自动深低温细胞存储技术方面,全球领先。
3、安科生物:
博生吉拥有国内首个CAR-T技术平台
2015年12月28日,安科生物通过增资持有博生吉公司15%的股份,2016年2月3日增持至20%;
2016年10月27日公司与博生吉成立博生吉安科细胞技术有限公司,致力于特异性免疫细胞治疗技术和产品的产业化;
2016年9月5日,公司与礼进生物签订《技术转让许可合同》,受让礼进生物自主研发的PD-1人源化抗体SSI-361及其生产细胞株;
2016年9月20日通过增资获得希元生物20%股权,受让上海希元生物重组人肿瘤靶向基因-病毒株(ZD-55-IL-24)的技术和专利成果,同时希元公司还有多个重要抗癌专利产品进行临床前期的研发,增强公司抗肿瘤药物的研发实力,推进公司抗肿瘤领域的产业化发展。
博生吉是公司细胞免疫治疗的技术承载主体,博生吉安科是细胞免疫治疗产业化的承载主体。
博生吉拥有包括CAR-T技术、CAR-NK技术、CTL技术、aAPCCTL技术、aAPCNK技术等在内的细胞免疫治疗技术和免疫检验点抗体、纳米抗体/双特异抗体等抗体靶向药物,作为国内首家拥有CAR-T细胞/CAR-NK细胞技术服务平台的公司,博生吉(PersonGen)已经成功构建了第二代、第三代和第四代CAR-T系统,并致力于寻找更多的治疗靶点。
博生吉(PersonGen)目前已成功构建可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适应症的多个治疗靶点。
目前,博生吉正在与多家大型医院开展临床试验合作,同时积极准备一系列CAR-T靶点的临床试验申报工作。
博生吉已于2016年10月25日在ClinicalTrials.gov上注册了MUC1临床I/II期的临床试验,在武警浙江总院招募肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等患者。
11月,安徽省立医院一位被确诊为急性淋巴细胞白血病的晚期复发病人通过十天左右的CAR-T治疗,体内已检查不到癌细胞;
12月,一位身患弥漫大B细胞淋巴瘤的复发患者也因为安科生物提供的CAR-T治疗达到了完全缓解;
对一例精囊腺瘤患者CAR-T(MUC1靶点)治疗后,通过影像学和组织切片分析后均发现十分理想的肿瘤坏死,并且没有发生如免疫因子风暴等副作用。
作为国内首个CART技术平台的拥有者,公司在技术开发和产业化方面都有先发优势。
另一方面,公司主业看点颇多,生长激素行业空间巨大,足以支撑其每年30%以上的净利增速,同时其收购的中德美联,在法医鉴定和精准医疗领域都有超预期的可能性。
看好公司的稳定的内生增长和潜在想象空间。
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