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有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备,使之符合药品生产的要求;
CIP在线清洁CleaninginPlace:
通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作;
最差条件WorstCase:
与理想条件对比,造成模拟产品清洁失败的最大可能的一种或者一系列的条件,包含标准操作规程中工艺和环境的上下限,这种条件不一定要导致产品或工艺的失败。
脏滞留时间DirtyHoldTime:
生产后至清洁前的设备保存时间。
清洁有效期CleanHoldTime:
清洁后至生产前的设备保存时间。
标的物Marker:
一个产品或清洁剂的成分,作为分析物对产品或清洁剂总量进行定量。
半数致死量LD50:
动物实验中导致50%死亡的剂量。
2清洁验证流程
清洁验证的流程为:
制定清洁SOP并培训→起草清洁验证方案(通过风险评估确定最差条件及验证策略)→确定标的物并制定可接受标准,开发并验证取样和检测方法→批准清洁验证方案并培训→执行验证程序(一般情况下连续三次)→完成验证报告→日常监控及变更→再验证。
3职责
清洁验证是一个系统的工作,需要各部门的协同工作,验证小组主要由质量部、生产技术部、生产车间、设备部、研发部等其他可提供技术支持的部门组成。
QA:
是清洁验证的组织者,主要负责起草清洁验证方案,组织验证过程的实施,以及验证过程
出现的偏差处理和变更控制,并负责验证数据的汇总和完成清洁验证报告;
QC:
负责提供清洁验证中标的物分析方法验证工作,以及不同材质设备取样回收率试验,完成
清洁验证的检测工作等;
生产技术部:
提供清洁验证的技术支持,负责提供生产工艺、审核清洁规程,协助QA完成清
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设备容器具清洁验证管理规程
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洁验证方案、审核清洁验证报告等;
设备部:
提供清洁验证的技术支持,负责提供设备基本信息,协助QA完成清洁验证方案、审核清洁验证报告等;
生产车间:
提供设备、容器具等难清洁点,按照批准的清洁规程进行清洁,协助质量部门完成清洁验证;
研发部等其他可提供技术支持的部门:
提供相应技术支持,协助完成清洁验证。
4清洁验证前准备
清洁验证前应汇总一些资料,以便进行充分的风险评估。
4.1产品列表,包括该产品的批量、活性成分及其性状、在清洁剂中的溶解性、日治疗剂量及毒
理数据;
4.2设备列表,包括设备材质、接触物料的内表面积及共用情况等;
4.3清洁SOP,包括详细的清洁方法(手工清洁、自动清洁或者半自动清洁)、清洁剂以及设
备的难清洁点。
5风险评估
风险评估贯穿于清洁验证的整个周期,清洁验证小组应通过充分的风险评估来确定清洁验证的范围和程度,依此来制定详细的验证策略。
5.1设备的评估
药品生产过程中用到各种各样的设备,但并非所有的设备均需要清洁验证,即使该设备需要确清洁验证,但也应通过评估选取那些部位进行清洁验证。
一般情况下清洁验证只对于直接接触产品的设备进行清洁验证。
同时设备的评估还用考虑设备是否专用、设备的材质、设备的构造、设备的功能等方面,例如同一个产品有几条生产线,每条生产线的设备是平行的,那么可以选取一条生产线的生产设备进行清洁验证。
5.1.1根据设备的使用情况不同,分为专用设备和非专用设备,专用设备仅用于生产一个产品,或单一产品线(如同一种API的不同规格)。
非专用设备是指一个设备用于生产不同处方的产品。
非专用设备的风险一般要比专用设备的风险要高,其清洁验证的限度等也越加严格,如果该设备的不同产品的清洁方法一致,则可以通过最差条件选取原则选取最难清洁的物质最为标的物进行清洁验证,如果该设备的不同产品清洁方法一致,那么不同的清洁方法均需要进行清洁验证。
5.1.2原料药的生产一般包括化学合成、析晶分离、干燥等步骤,其中在原料药生产较前的物质会在后续的溶剂洗涤、固液分离的过程中明显减少,带入最终成品的残留会很低。
因此化学原料药的污染评估应更多的考虑后续的精制工序。
一般情况下原料药专用车间的合成设备不需要进行清洁验证,只对后续的精制设备进行清洁验证。
5.1.3多功能原料药合成设备涉及到化学反应,各种物料及中间体种类很多,相对于同种产品不
同批次之间的残留风险,不同产品批次之间的残留风险更高,因此合成区的评估应考虑不同产品之间的残留影响,其考虑的主要因素有:
清洁难易程度、上批次产品的毒性/活性、其副产物及降解产
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物、下一产品的最大治疗量、下一产品的批量、溶解度以及化学相互反应,还要评估生产周期的长度。
可以根据相似的情况进行分组,相同清洁方法的设备分析出最差情况,并进行清洁验证。
制定合成区设备的可接受标准可以根据评估结果采取不同的可接受标准。
5.1.4设备的评估还应包括取样方法、取样位置及取样数量,并最终确定取样计划。
设备取样位置应为有代表性的最难清洁的部位,微生物的取样位置选取设备底部或容易积水的部位,关键设备和复杂设备化学残留取样和微生物取样位置将以简图或照片的方式进行描述,且取样位置至少一个。
5.2清洁规程的评估
清洁规程是清洁验证的先决条件,验证小组应对清洁SOP进行评估,确定清洁规程的有效性及可执行性,清洁规程是否规定了详细的清洁参数,是否清晰易懂,如果是人工清洁,是否经过了有效的培训。
5.2.1清洁规程中一般分为小清洁和大清洁,对于阶段性生产的产品小清洁通常不需要进行清洁,对于大清洁的验证除验证其清洁效果外,还需要对连续生产的批数或者可连续生产的时间进行验证。
5.2.2清洁规程中应包括脏滞留时间(DirtyHoldTime)的规定,清洁验证需要对其进行验证,这需要联系生产部门,在生产结束后搁置一定时间,该时间应长于规定的脏滞留时间,然后按照既定的清洁方法进行清洁,最后对其清洁验证。
5.2.3清洁工艺参数的验证,验证批次的清洁工作应尽量减少工艺参数(如规定清洁时间不少于
5分钟,验证批次应保持清洁时间最长不超过5分钟)
5.2.4清洁规程的评估需要考虑清洁人员的培训情况,是否所有的清洁人员进行了有效培训
5.3标的物的选择
5.3.1标的物的选择主要针对化学残留以及清洁剂残留,如果清洁过程中用到清洁剂,则清洁验证必须考虑清洁剂的残留影响,如果清洁剂为水,可不进行残留检测,通过目视干燥即可确认。
如果清洗溶剂成分比较复杂,则需要对清洗剂成分进行分析,并进行残留检测。
5.3.2对于原料药生产,大部分使用生产所用的有机溶剂依靠溶解能力去除残留物,因此不存在交叉污染的风险,另一方面有机溶剂成分单一,且有机溶剂比水易蒸发,因此专用车间可以不进行有机溶剂的残留检测,如果多功能车间,则需要考虑对其他产品的影响,通过评估风险来确定是否进行残留检测。
5.3.3如果清洁溶解为酸性或碱性溶液,可以通过淋洗液或擦拭法的PH值来检测,因为最终还
需要用水将酸性或碱性清洗剂冲洗干净。
5.3.4对于制剂车间或者多功能车间,如果清洁方法一致,可以通过选取最差条件进行清洁验证,
即选取最难清洁的产品作为标的物进行清洁验证。
通过产品分组和评估,确定出风险最大的产品,如果最差条件下能达到预定的清洁效果,那么其他情况也能达到预定的清洁效果。
最差条件的选取应考虑以下因素:
最差条件选取原则:
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①清洁难易程度,因为物料的粘性、颜色等方面不同,表现为不同的清洁难易度;
②溶解性,残留物在清洁剂中的溶解度大小;
③毒性,以急性毒性数据(大鼠口服的半数致死量LD50)表示毒性的大小来确定。
分值
清洁剂中溶解性
清洁难易程度
活性/毒性
1分
易溶
很容易清洁
低毒>500mg/kg
2分
溶解
容易清洁
中毒50~500mg/kg
3分
微溶
较难清洁
高度1~50mg/kg
4分
难溶
很难清洁
剧毒≤1mg/kg
对以上3个标准进行打分,分值分别1分~4分。
三个标准的分值相乘获得的最大数值的产品为“最差条件”。
但如果发现某一个产品毒性较高,则应通过评估增加该产品作为“最差条件”,并对其进行残留检测。
6可接受标准
在清洁验证验证可接受标准主要包括目视标准、化学残留标准和微生物标准等其他可行的方法。
6.1目视可接受标准
设备、容器具等按照清洁规程规定的方法清洁结束后目视无残留,无异味,最终淋洗液澄清。
在可行的情况下用洁净的白色抹布或白手套擦拭设备表面,不得有残留。
对与光线不足或者管道等不易检查的部位需要借助高亮度手电筒辅助检查。
6.2化学残留可接受限度
6.2.1可接受限度的计算方法
清洁验证方案中需要用不同的方法进行残留可接受限度的计算,一般选取最低值作为可接受限度,具体可根据以下五种方法进行,这五种方法适用于不同的条件,但方法一仅用于无较高毒性、生物活性和致敏性的专用原料药生产设备。
u残留限度方法一:
设备中的总残留限度=最小批产量×
0.1%,来源于ICHQ3新原料药中杂质“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%”,该方法适用于无较高毒性、生物活性和致敏性的
原料药,且生产设备必须专用。
MACOB0.1%
B:
原料药的最小批量(mg)
u残留限度方法二:
10ppm原则,即每1kg后续产品中允许存在10mg待清洁产品,来源于FDA
清洁验证指南和APIC清洁验证指南,适用于换品种产品,且无具体毒性数据及日治疗量不能确定的情况,对于合成区设备的情况可以根据风险情况选取100ppm或者100ppm。
MACO10B
10:
每1kg后续产品中允许存在的10mg待清洁产品即10mg/Kg;
后续产品的总混量(mg);
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u残留限度方法三:
基于治疗量计算允许最大残留量MACO,来源于APIC清洁验证指南,适
用于换品种的日治疗量能确定的情况。
MACOMTDDB
1000MDD
MTDD:
待清洁产品的最低日治疗量(mg/天);
后续产品的总混剂量(mg);
MDD:
后续产品的最大日治疗量(mg/天);
u残留限度方法四:
基于半数致死量LD50的可接受标准标准,来源于APIC清洁验证指南,适
用于无法获取准确的PDE的情况。
MACONOELMBS
SFTDDnext
NOELLD50BW
2000
NOEL:
无可见影响水平(mg/day);
MBS:
下个产品的最小批量(mg);
SF:
安全系数,口服制剂一般选择200;
TDDnext:
下个产品的日治疗剂量(mg/day);
LD50:
50%的动物半数致死量(mg/kg);
BW:
一般成年人的体重以(一般以70kg计算);
2000:
经验常数
u残留限度方法五:
基于每天允许暴露值(PDE)计算,来源于EMA在共享设施中生产不同
药品用风险辨识建立健康暴露限度指南,适用于产品PDE数据已知的情况。
MACOPDEMBS
TDDnext
PDE:
每天允许暴露值(mg/day);
MBS(kg):
限度计算的应用条件。
6.2.3擦拭限度
对于直接接触产品的设备表面采用擦拭法进行直接取样,擦拭法的限度计算方法为:
假定残留物均匀分布在设备表面,并且接触产品的设备面积可以计算,通过擦拭一定面积的设备表面,可以制定出一定面积的设备残留值。
计算公式如下:
L
MACOSAR
SSAV
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L:
最终检测限度(mg/ml);
MACO:
允许的最大残留量(mg);
SA:
棉签擦拭面积(25cm2或100cm2;
R:
擦拭回收率(按70%计算);
SSA:
设备总内表面积(cm2);
V:
取样溶剂体积(ml)。
6.2.4淋洗限度RinseLimit
对于一些设备不能用擦拭法取样的,需要通过检测淋洗液来确定残留水平,淋洗法的限度计算你方法为:
首先根据擦拭法限度计算原则,计算出待淋洗设备面积的残留量,然后通过检测最后一
LMACOSB
SSAV
次淋洗液的残留值,也可以清洁完毕后,用一定量的取样溶剂淋洗一定量的设备面积,然后检测淋洗液的残留值。
允许的最大残留量;
SB:
淋洗面积;
设备总内表面积;
淋洗液体积。
6.3微生物残留可接受限度
微生物可接受标准:
≤50CFU/25cm2或者200CFU/100cm2,将取样后的棉签放于无菌生理盐水20ml中,取洗涤水进行微生物限度检查。
用琼脂培养基倒入培养皿中。
取棉签洗涤水0.1ml均匀的涂布在培养基上,各接种10个培养基,30~37℃培养7天,观察菌落数。
7取样方法
7.1淋洗液法
设备清洁后的残留量也可以采用淋洗样来检测。
在设备确认时,应该识别出设备中所有可以被淋洗溶剂淋到的部件。
在最后清洁(最后淋洗)结束后,设备状态应评估为“清洁”方可取样。
有时,需要对烘干设备以便进行适当的评估。
之后,对设备进行淋洗,取样(淋洗样)。
应制订书面程序描述淋洗和取样操作,以保证其可重复性和可比较性(重复次数、温度、体积等)。
在清洁验证时应对淋洗用溶剂作出选择,选择时应考虑污染物的溶解度,以及淋洗用溶剂与污染物之间的反应活性(皂化反应、水解反应等),淋洗方法要进行验证。
取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法,原料药生产过程中使用大量的储罐、搅拌釜等
不易进入内部进行取样的设备的内部残留物的测试。
具体方法为:
取一定量的淋洗液依次通过需要取样检测的设备,并在设备内停留或搅拌一定时间,如果淋洗液不足以淋洗到整个设备内壁,则需
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要预留一部分淋洗液或者从反应釜底阀接部分淋洗液对其进行泼洗,以保证淋洗液能淋洗到整个设备内壁,在最后设备出料口收集最终淋洗液。
7.2棉签擦拭法
用取样溶剂浸润棉签,然后擦拭指定的区域面积(5cm×
5cm或者10cm×
10cm),适用于各种易于进入内部进行擦拭取样的设备内表面化学及微生物的残留测试,取样部位必须选择机械设备的边角,即难以清洗的作为清洗验证的关键点,取样结束后用纯化水将取样位置擦拭干净,并晾干。
将具体操作见下图:
擦拭法取样示意图
7.3回收率试验
棉签擦拭法应作取样回收率:
配制标准溶液喷洒在需要验证的设备材质相同或相似的平板上,晾干或用吹风机吹干后用棉签浸润取样溶剂按照7.2中方法进行擦拭取样,然后用经验证过的检测方法测定溶液浓度,测定溶液浓度与标准液浓度的比值即为取样回收率,也可以通过计算测定溶液与标准溶液的吸光度或者峰面积等方法来计算取样回收率,擦拭回收率应不小于70%,且RSD不大于15%则可用于清洁验证中取样,如果达不到以上条件则需要改变取样方法。
7.4微生物取样方法
微生物取样方法使用棉签擦拭法,方法同7.2,不同之处在于棉签需要灭菌处理,棉签需要用灭菌的生理盐水浸润,微生物取样应在化学残留取样之前进行,微生物取样位置应在不易干燥,容易积水的位置进行。
8检测方法及验证
8.1化学残留检测方法
确定完标的物后,就需要选择合适的检测方法来对清洁后的残留物进行定量分析,检测方法一般分为专属性方法(如HPLC,GC,UV,TLC等)和非专属性方法(如TOC,电导率,pH等),无论选择哪种方法,均需要通过评估选择合适的检测方法。
8.1.1色谱法(如HPLC,GC,TLC等)作为专属性检测方法一般用于活性成分(API)的检测,该方法一般不需要进行开发,因为多数API的含量检测使用的是色谱法,但在使用前需要对其检测限、定量限、线性范围等进行确认,如果活性成分易降解,则该方法不适宜作为检测方法,除非该方法也能将降解物分离检测出来。
8.1.2光谱法(如UV等),紫外/可见分光光度法是通过在特定波长下测定残留物溶液的透过率
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/吸收值来进行测定的,对于不易降解的API的生产残留可以使用。
8.1.3TOC法可以用于含有大量有机碳的残留物的检测,目标残留物必须具有足够的水溶性。
在生产过程中,如果目标残留物(例如活性成分)在清洁过程中会发生降解,则TOC法是常用的方法。
TOC方法也可作为日常的检测方法。
8.1.4电导率测定是通过测定水溶液样品中解离的离子物质来完成的。
为了将电导率读数与清洁剂的浓度相关联,应建立特定温度下的稀释曲线(电导率对浓度),这可以通过测定特定温度下接近可接受标准的不同稀释浓度的电导率完成。
8.1.5pH的检测一般用于碱性或酸性清洁剂的残留检测,通过检测最终的淋洗液的pH,来确认
酸性或碱性清洗剂的残留。
8.2目视检测
包括视觉和嗅觉的检查,是一种非专属性方法适用于清洁验证及日常清洁效果的确认,目视检测的主要关注残留物、异味、异物和水,如果发现目视检测不合格就表明清洁的失败,目视检测应注意两方面,一是目视检测的人需要经过培训,确认其资质;
二是目视检测应提供足够的环境,如光线、设备拆卸等,必要时使用高亮度手提灯作为辅助工具进行检查。
8.3微生物检测方法
生产结束后的残留的污染有很大一部分是来源于微生物污染,而且尤其是在清洁后水分的残留容易滋生微生物,因此清洁后需要对设备进行消毒,并通过微生物取样检测来确定微生物的污染水平,一般采用擦拭法作为微生物取样方法,将取样后的棉签放于无菌生理盐水20ml中,取洗涤水进行微生物限度检查。
如果产品检测包括内毒素的检测,则清洁验证需要增加内毒素的检测。
8.4检测方法的验证
分析方法在使用前应进行验证,通常方法验证应按照ICHQ2或者参照《化验室分析方法验证及确认管理规程》YZGL-006进行,包括准确性、精密度、专属性、线性和范围,以及定量限(LOQ)/检测限(LOD)。
LOD/LOQ必须低于样品的可接受限度,而且最好是远低于可接受限度,以确保
清洁程序的耐用性。
如果取样和检测时间间隔比较大时,需要评估贮存条件(时间、温度、贮存的小瓶,等)对样品稳定性的影响。
专属性方法应关注可能只有在清洁工艺中使用到的其他物质
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