TSPM006D 鲑鱼降钙素喷鼻剂生产工艺规程 2ml025mg.docx
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TSPM006D鲑鱼降钙素喷鼻剂生产工艺规程2ml025mg
深圳大佛药业有限公司
技术标准
编码
TS-PM-006
版号
D
生效日期
年月日
分发:
总经理、副总经理、质量受权人、质量管理部、生产管理部、新药部、办公室
颁发部门:
生产管理部
鲑鱼降钙素喷鼻剂生产工艺规程
(适用规格:
2ml:
0.25mg)
起草人
审核人
批准人
日期
年
月日
日期
年
月日
日期
年
月日
1目的………………………………………………………………………………………1
2适用范围…………………………………………………………………………………1
3制定依据…………………………………………………………………………………1
4职责………………………………………………………………………………………1
5内容………………………………………………………………………………………1
5.1产品概述………………………………………………………………………………1
5.2生产处方………………………………………………………………………………2
5.3工艺流程图……………………………………………………………………………4
5.4生产操作要求…………………………………………………………………………4
5.5包装操作要求…………………………………………………………………………8
5.6生产各个工序关键控制一览表………………………………………………………11
5.7技术指标计算…………………………………………………………………………11
5.8工艺卫生………………………………………………………………………………13
5.9生产用物料消耗定额…………………………………………………………………15
5.10生产用物料内控质量标准……………………………………………………………16
5.11中间产品、成品内控质量标准………………………………………………………17
5.12不合格品处理…………………………………………………………………………17
5.13劳动组织和岗位定员…………………………………………………………………19
5.14异常情况及偏差、变更处理…………………………………………………………19
1目的
为规范鲑降钙素喷鼻剂生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生等内容能够符合GMP规范要求和产品注册要求,保证产品质量,制定本标准。
2适用范围
本标准适用于鲑降钙素喷鼻剂(规格:
2ml:
0.25mg)生产操作的全过程和中间控制。
3制定依据
《中华人民共和国药品管理法》(2001年修订)
《药品生产质量管理规范(2010年版)》
《中华人民共和国药典》(2010年版)
鲑降钙素喷鼻剂新药批件(规格:
2ml:
0.25mg)
鲑降钙素喷鼻剂内控质量标准(规格:
2ml:
0.25mg)
鲑降钙素喷鼻剂(规格:
2ml:
0.25mg)工艺验证文件
4职责
生产管理部、质量管理部、生产车间对本标准的实施负责。
5内容
5.1产品概述
【药品名称】
通用名称:
鲑鱼降钙素喷鼻剂
商品名称:
达芬盖
英文名称:
Calcitonin(Salmon)NasalSpray
汉语拼音:
GuiyuJianggaisuPenbiji
【成份】
化学名称:
(1,7-二硫环)-半胱氨酰-丝氨酰-天冬酰胺酰-亮氨酰-丝氨酰-苏氨酰-半胱氨酰-缬氨酰-亮氨酰-甘氨酰-赖氨酰-亮氨酰-丝氨酰-谷胺酰氨酰-谷氨酰-亮氨酰-组氨酰-赖氨酰-亮氨酰-谷胺酰氨酰-苏氨酰-酪氨酰-脯氨酰-精氨酰-苏氨酰-天冬酰胺酰-苏氨酰-甘氨酰-丝氨酰-甘氨酰-苏氨酰-脯氨酰胺
【性状】
本品为无色或几乎无色的澄清液体。
【适应症】
1.骨质疏松症
2.伴有骨质溶解和/或骨质减少的骨痛
3.Paget氏骨病(变形性骨炎),特别是伴有下列情况的病人
4.其它情况引起的高钙血症和高钙危象
说明:
具体详见说明书。
【规格】
2ml:
0.25mg,相当于1000IU(20喷,每喷0.1ml含鲑降钙素12.5μg,相当于50IU)
【贮藏】
2-8℃保存。
鼻喷瓶一旦开启使用,必须直立放置于室温条件下,最长可使用四周。
【包装】
模制玻璃瓶,每瓶2ml,每小盒1瓶。
5.2生产处方
5.2.1名称和代码
产品名称:
鲑鱼降钙素喷鼻剂(2ml:
0.25mg)产品代码:
GA
5.2.2产品剂型、规格和常规批量
剂型:
喷雾剂
规格:
2ml:
0.25mg
常规批量:
11L
[本页以下空白]
5.2.3原辅料投料量(每10000ml料液)
物料名称
规格
物料代码
单位
数量
鲑降钙素
原料药
Y006
g
1.25
氯化钠
药用辅料
F012
g
40.0
枸橼酸
药用辅料
F002
g
100.0
枸橼酸钠
药用辅料
F003
g
100.0
聚维酮K30
药用辅料
F014
g
100.0
依地酸二钠
药用辅料
F006
g
10.0
苯扎氯铵
药用辅料
F007
g
1.0
纯化水
自制
-
ml
加至10000ml
附注1:
原料的计划备料数应按原料检验报告单湿品含量折算成100%投料
计算方法:
鲑降钙素计划备料数=鲑降钙素工艺备料数∕湿品含量
附注2:
辅料的投料量以其工艺处方理论消耗量进行投料,如需折算时参照原料计算方法进行。
[本页以下空白]
5.3工艺流程图
5.4生产操作要求
5.4.1生产场所说明
5.4.1.1原辅料备料于洁净区称量间进行,并使用同等洁净级别的缓冲间。
5.4.1.2内包装材料备料于内包材中间站进行,并使用同等洁净级别的缓冲间。
5.4.1.3配制过滤操作于配制过滤操作间进行。
5.4.1.4灌装操作于灌装操作间进行。
5.4.1.5生产过程所用纯化水于纯化水制水间制备。
5.4.1.6洁净区的洁净度级别均为D级洁净区。
5.4.1.7洁净区温湿度控制范围:
温度为18~26℃;湿度为45~65%。
5.4.2生产设备说明
[本页以下空白]
生产关键设备信息一览表
序
设备名称
设备型号
设备编号
用途
操作规程编号
1
纯化水处理机组
R021T/H
101201
公共系统
SOP-EM-104
2
TAD组合式空气处理机组
TAD0606
201501
公共系统
SOP-EM-101
3
电子称
(一)
GAC-1500g
201202
原辅料称量
SOP-EM-105
4
电子称
(二)
ACS030M/C
201217
原辅料称量
SOP-EM-143
5
电子称(六)
XK3190-A9+P
201218
原辅料称量
SOP-EM-204
6
电热恒温鼓风干燥箱
DHG-9423
202303
内包材干燥灭菌
SOP-EM-203
7
配滤系统
(一)
RT800/700L
101101
过滤
SOP-EM-108
8
配滤系统
(二)
RT800/700L
101102
过滤
SOP-EM-109
9
数显磁力搅拌器
H01-2
201218
配制
SOP-EM-147
10
全自动过滤器完整性测试仪
FILGUARD-212A
101202
滤芯气泡点
SOP-EM-129
11
灌装机
KK-6080
101103
灌装
SOP-EM-110
12
旋盖机
SK-600
101104
旋盖
SOP-EM-111
13
灌装旋盖机
SGX
101105
灌装旋盖
SOP-EM-112
5.4.3生产操作步骤和工艺参数说明
5.4.3.1关键设备生产前准备
5.4.3.1.1配制过滤系统根据相应清洁规程(SOP-EM∕C-108、SOP-EM∕C-109)进行清洁消毒后备用。
5.4.3.1.2灌装系统根据相应清洁规程(SOP-EM∕C-110、SOP-EM∕C-111、SOP-EM∕C-112)进行清洁消毒后备用。
5.4.3.2内包装材料清洗干燥操作
5.4.3.2.1鲑鱼降钙素喷鼻剂生产时应至少提前5天下达批生产指令,接收到生产指令后车间负责人组织按照相关操作规程对内包装材料(玻璃瓶)进行清洁干燥灭菌。
5.4.3.2.2干燥灭菌完毕后对其进行取样检验微生物限度,并将玻璃瓶存放与干燥箱内并密闭干燥箱,做清晰明显标识,防止任何人擅动。
5.4.3.2.3灌装当天车间管理人员应对存放在干燥箱内的玻璃瓶进行存放环境确认并确认质量部门已出具玻璃瓶的微生物限度检验报告单且灌装当天该清洗干燥批次的玻璃瓶仍处于清洁消毒有效期内。
5.4.3.3物料的备料与核对
5.4.3.3.1按批生产指令和批生产物料预备料单将原辅料从仓库转运到车间备料间进行备料操作,核对原料和辅料名称、规格、数量、有效期、检验报告单等,确认无误后进行精确称量操作,操作经复核无误后,将原辅料转移至原辅料中间站待用。
5.4.3.3.2按批生产指令和批生产物料预备料单将内包装材料从仓库转运到车间备料间进行备料操作,核对内包装材料名称、规格、数量、有效期、检验报告单等,确认无误后进行准确计数操作,操作经复核无误后,将内包装材料存放于内包材中间站待用。
5.4.3.3.3原辅料和内包装材料必须由质量部门检验合格放行后方可发放领用,备料过程计算、计数、称量应准确,并有指定人员进行复核确认。
5.4.2.2配制过滤操作
配制过滤操作前检查:
对配制过滤工序的容器、设备、器具、操作间进行清场有效性以及相关项目、文件检查,符合标准规定后进行操作,否则必须重新进行清场;对配制过滤系统筒式过滤器滤芯完整性进行检测,确认符合要求后方可开始配制,否则应更换滤芯;对存放于原辅料中间站的原辅料进行复核确认,包括原辅料的名称、批号、数量和存放时间、存放方式等,核对无误后方可开始配制操作。
5.4.2.2.1往配制容器中注入纯化水至批生产量总体积的50±5%刻度处,开启磁力搅拌器,搅拌速度控制在600~1200r/min范围内。
5.4.2.2.2溶解氯化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、聚维酮K30、依地酸二钠、苯扎氯铵:
按1:
8(W/V,下同)至1:
10的比例范围加入纯化水到备料量的氯化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、聚维酮K30、依地酸二钠、苯扎氯铵中,搅拌至完全溶解。
5.4.2.2.3氯化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、聚维酮K30、依地酸二钠、苯扎氯铵投料:
将已完全溶解的氯化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、聚维酮K30、依地酸二钠、苯扎氯铵溶液加到配制容器中,分别使用适量纯化水洗涤容器3~4次并将洗涤液并入配制容器,搅拌至配制容器溶液澄清。
5.4.2.2.4溶解鲑降钙素并投料:
按1:
100至1:
150的比例范围加入纯化水到备料量的鲑降钙素中,搅拌至完全溶解,将已完全溶解的鲑降钙素溶液加到配制容器中,用适量纯化水洗涤容器3~4次并将洗涤液并入配制容器,搅拌至配制容器溶液澄清。
5.4.2.2.5定容并总混:
关闭磁力搅拌器,往配制容器中准确注入纯化水至批生产量规定刻度,重新开启磁力搅拌器使料液充分混合并开始计时,磁力搅拌器的搅拌速度控制在600~1200r/min范围内,料液总混时间为15~20分钟。
5.4.2.2.6总混完毕后请检配制容器内溶液PH值,合格范围为3.7~4.3,若PH值不合格应使用0.03~0.04%浓度的盐酸溶液或0.3~0.4%浓度氢氧化钠溶液进行调节(注:
若需要调节PH值时,每次调节完毕后应重新总混,总混时间为15~20分钟)。
5.4.2.2.7配制过程原辅料的投料顺序和搅拌混合参数、时间均应严格按照工艺规程执行,确保投料正确、药液混合均匀。
5.4.2.2.8过滤:
使用筒式过滤器过滤药液至灌装料液桶中。
5.4.2.2.9请检:
过滤完毕的待检中间产品贮存于灌装料液桶中,请检中间产品并进行工序物料平衡和收率计算。
5.4.2.2.10密闭灌装料液桶各个阀门和桶盖、悬挂待检中间产品的信息标识和状态标识。
5.4.2.2.11整个配制过滤操作应控制在30小时内完成,并且原料从冷藏柜领用至备料结束返回冷藏柜的整个过程应控制在2小时内完成。
5.4.2.2.12预清洗:
配制过滤完毕应在24小时内对配制过滤系统进行预清洗并在预清洗结束后对筒式过滤器进行完整性测试。
5.4.2.2.13中间产品放行:
确认预清洗完毕后配制过滤系统筒式过滤器完整性测试合格,并且待质量部门出具中间产品检验结果和中间产品放行证后,对待检中间产品进行放行,进入灌装操作工序。
5.4.2.3灌装操作
灌装操作前检查:
对灌装工序的容器、设备、器具、操作间进行清场有效性以及相关项目、文件检查,符合标准规定后进行操作,否则必须重新进行清场;对灌装系统、灌装料液桶、贮罐放料口进行连接并检查确认连接方式和连接的紧密性;对存放于内包材中间站的内包装材料进行复核确认,包括内包装材料的名称、批号、数量和存放时间、存放方式等,核对无误后方可开始灌装。
5.4.2.3.1灌装参数设定:
根据批生产指令对灌装设备进行各项灌装参数的设定。
5.4.2.3.2药液输送:
将待灌中间产品输送至灌装料液桶中。
5.4.2.3.3试灌装:
启动灌装设备进行试灌装,完成装量和各设备运行参数的微调,确认灌装装量、旋盖情况、产品密闭性等,符合要求后正式进行灌装。
5.4.2.3.4灌装过程定时检查灌装装量、轧盖的紧密性和相关设备的运行情况。
5.4.2.3.5灌装装量控制标准:
2.2ml/瓶。
5.4.2.3.6灌装完毕请检待包装产品并进行工序物料平衡和收率计算。
5.4.2.3.7整个灌装操作应控制在48小时内完成,灌装完毕后应在24小时内对洁净区进行清场。
5.4.2.3.8待包装产品存放于物料暂存框并在每个暂存框内放置中间产品传递单,存放于产品中间站指定区域,待灌装工序完毕后将所有待包装产品转移至仓库阴凉库暂存48个小时,若48个小时内没有完成该批次待包装产品的包装应及时将待包装产品转移至药品冷藏柜存放。
5.5包装操作要求
5.5.1包装场所说明
5.5.1.1外包装材料备料于仓库备料区进行,备料完毕转移至外包装间指定区域存放。
5.5.1.2包装操作于外包装间进行。
5.5.1.3外包装间处于一般生产区。
5.5.1.4一般生产区温湿度控制范围:
温度为0~30℃;湿度为45~75%。
5.5.2包装设备说明
包装设备信息一览表
序
设备名称
设备型号
设备编号
用途
操作规程编号
1
喷码机
(一)
Willett
101107
产品信息喷印
SOP-EM-114
2
喷码机
(二)
Imaje
101109
产品信息喷印
SOP-EM-124
3
产品包装信息监管控制系统
—
101110
信息控制
SOP-EM-206
4
钢印批号打印机
CP300D(G)
101106
产品信息打印
SOP-EM-136
5.5.3包装操作说明
5.5.3.1物料的备料与核对
5.5.3.1.1按批包装指令和批生产物料预备料单将外包装材料转移至仓库备料区,核对外包装材料名称、规格、数量、有效期、检验报告单等,确认无误后进行准确计数操作,操作经复核无误后,将外包装材料转移至外包装间指定区域待用。
5.5.3.1.2外包装材料必须由质量部门检验合格放行后方可发放领用,备料过程计算、计数应准确,并有指定人员进行复核确认。
5.5.3.2包装操作
包装操作前检查:
对包装工序的容器、设备、器具、操作间进行清场有效性以及相关项目、文件检查,符合标准规定后进行操作,否则必须重新进行清场。
5.5.3.2.1包装参数设定:
根据批包装指令对包装线上所有设备进行各项参数的设定。
5.5.3.2.2贴瓶签:
将待包装产品按顺序发放到外包装间,在包装线上首先进行粘贴瓶签操作。
5.5.3.2.3瓶身产品信息喷码喷印:
经检视后进行瓶身产品信息喷码喷印并同时进行喷码检视。
5.5.3.2.4装小盒:
将小盒支起备用,将1瓶已贴瓶签并且有完整、准确、清晰的信息喷码的产品、一张产品说明书一起放入小盒内并封盖。
5.5.3.2.5小盒产品信息喷码喷印:
经包装完毕的小盒按要求放置于输送带上经过喷码机进行小盒产品信息喷码喷印并同时进行喷码检视。
5.5.3.2.6装中盒:
按照小盒喷码喷印顺序将小盒装入中盒,每中盒装入10个小盒。
5.5.3.2.7封箱:
每放满10个中盒满一个大箱,在箱上粘贴大箱标签并在箱内放置产品合格证,封箱。
5.5.3.2.8包装规格:
1:
100(1个大箱内有10个中盒,每个中盒内有10个小盒,每个小盒内有1瓶产品)。
5.5.3.2.9包装完毕请检成品并进行工序物料平衡和收率计算。
5.5.3.2.10待检成品暂存放于仓库药品冷藏柜,待质量部门出具成品检验报告单和成品放行单后办理入库。
[本页以下空白]
5.6生产各个工序关键控制一览表
工序
关键控制点
关键控制项目
配制
过滤
清场
清场操作规范性,清场效果检查。
原辅料备料
计量器具有效性确认,备料数量计算、复核,原辅料信息和质量状态确认,备料操作的规范性和操作复核。
配制过滤
原辅料信息复核,过滤器完整性确认,配制过程投料复核、工艺参数复核、配制操作规范性和操作过程复核。
灌装
清场
清场操作规范性,清场效果检查。
内包装材材备料
备料数量计算、复核,内包装材料信息和质量状态确认,备料操作的规范性和操作复核。
灌装
装量和卫生情况定时检查,待包装产品情况检查,灌装操作规范性和操作过程复核。
包装
清场
清场效果检查。
外包装材材备料
备料数量计算、复核,外包装材料信息和质量状态确认,备料操作的规范性和操作复核。
包装
产品信息设置的确认,成品情况检查,包装操作规范性和操作过程复核。
5.7技术指标计算
5.7.1
5.7.2
5.7.3
5.7.4工序物料平衡率和收率计算
5.7.4.1配制过滤工序物料平衡率和收率
物料平衡率%=[(待灌中间产品总体积+中间产品检验取样量+能收集可再制药液量+能收集不可再制药液量)∕配制总体积]×100%
收率%=[(待灌中间产品总体积+中间产品检验取样量)∕配制总体积]×100%
(物料平衡率合格标准:
98.0%~102.0%;收率合格标准:
98.0%~102.0%)
5.7.4.2灌装工序物料平衡率和收率
物料平衡率%=[(待包装产品总数×平均装量+能收集可再制药液量+能收集不可再制药液量)∕待灌中间产品总体积]×100%
收率%=[待包装产品总数∕(待灌中间产品总体积∕理论装量)]×100%
(物料平衡率合格标准:
95.0%~107.0%;收率合格标准:
83.0%~110.0%)
5.7.4.3包装工序物料平衡率和收率
物料平衡率%=[(成品入库总数+留样取样数+可再制待包装品数+不可再制待包装品数)/(待包装产品数-检验取样数)]×100%
收率%=[(成品入库总数+留样取样数)/(待包装产品总数-检验取样数)]×100%
(物料平衡率合格标准:
99.5%~100.5%;收率合格标准:
99.0%~101.0%)
5.7.4.4批生产总物料平衡和总收率
总物料平衡率%=[(待包装产品总数×包装工序物料平衡率)×平均装量+中间产品检验取样量+能收集可再制总量+能收集不可再制总量)∕配制总体积]×100%
总收率%=[(成品入库总数+留样取样数)/(配制总体积/理论装量)]×100%
(物料平衡率合格标准:
94.0%~107.0%;总收率合格标准:
81.0%~113.0%)
5.7.4.5物料平衡和收率计算说明
5.7.4.5.1能收集可再制总量和能收集不可再制总量计算:
5.7.4.5.1.1能收集可再制总量=配制过滤工序能收集可再制药液量+灌装工序能收集可再制药液量+包装工序可再制待包装品数×平均装量
5.7.4.5.1.2能收集不可再制总量=配制过滤工序能收集不可再制药液量+灌装工序能收集不可再制药液量+包装工序不可再制待包装品数×平均装量
5.7.4.5.2可再制药液和不可再制药液定义:
5.7.4.5.2.1可再制药液:
指质量与正常批量药液无差异而且能够再回收使用或生产的药液。
5.7.4.5.2.2不可再制药液:
指不能够再回收使用或生产的药液、或虽能够再回收但质量与正常批量药液有差异的药液。
包括配滤系统和灌装系统泵体管道的残存药液、灌装过程因倒瓶等损耗的药液、配滤和包装过程因各种原因损耗的药液。
5.7.5包装材料物料平衡计算
5.7.5.1内包装材料物料平衡率
物料平衡率%=[(使用数+残损数+剩余数)∕领用数]×100%
(物料平衡率合格标准:
99.0%~101.0%)
5.7.5.2外包装材料物料平衡率
物料平衡率%=[(使用数+留样数+残损数+剩余数)∕领用数]×100%
(物料平衡率合格标准:
99.0%~101.0%)
5.8工艺卫生
5.8.1生产环境洁净度确认:
定期对洁净车间环境进行验证并有验证合格证书;日常生产过程中定期对生产环境进行清洁消毒处理,并对车间环境的温湿度、压差、微生物限度和尘埃粒子数进行监测,确保生产环境能够达到产品生产所需的工艺卫生要求。
5.8.2批生产前确认生产环境包括生产区域、设备、器具等的清洁消毒情况,若超过清洁消毒有效期应重新进行清场;批生产结束后应在规定的时间内对生产环境包括生产区域、设备、器具等进行清洁消毒。
5.8.3生产过程中人员和物料进出生产区应进行严格有效的控制,包括人员的进出权限,人员、物料物资进出的通道和方法。
5.8.3.1物净程序:
物料→前处理(清除外包装或除尘)→缓冲间
(二)→洁净区(备料程序)。
5.8.3.2人净程序:
5.8.3.2.1进入D级洁净区:
人→换鞋→更衣→手部清洁→穿戴洁净工作服→手部消毒→进入洁净区。
5.8.3.2.2进入一般生产区:
人→穿戴一般区工作服→换鞋→进入一般生产区。
5.8.3.2.3人员进入生产区时应按要求更衣和人净,进入后不再随意进出,工作服和工作鞋不得穿离相应生产区域,人员离开生产区时应按进入洁净生产区相反程序更衣,并将工作服按要求存放。
5.8.4工作服标准清洁周期
使用区域
批生产清洗周期
非批生产清洗周期
颜色
工作服套件
一般区
1次/周
1次/月
白色
帽、上衣、鞋
洁净区
1-2次/批(消毒)
1次/月(消毒)
白色
上衣、裤、鞋
5.8.5人员卫生:
生产人员应保持良好的个人卫生,任何饰品、个人物品均不得带进生产区域;所有生产人员应建立健康档案,每年定期体检。
5.8.6整个生产过程中,人员不得裸手直接接触药液,操作人员对直接接触药液的物料、容器具或设备部件进行相关操作时,应戴上洁净手套
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