中国人工关节感染诊断与治疗指南全文.docx
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中国人工关节感染诊断与治疗指南全文
2021中国人工关节感染诊断与治疗指南(全文)
人工关节感染(prostheticjointinfection,PJI)是人工关节置换术后的严重并发症,会给患者带来沉重的生理、心理及经济负担。
随着我国人工关节置换手术量迅速增加,PJI病例数量也日益增多,关节外科医师面临着巨大挑战。
近年来,PJI的预防、诊断及治疗等诸多方面受到越来越多的关注。
一方面,随着PJI的相关基础和临床研究愈加深入,一些新的辅助诊断方法已常规应用于临床诊疗,也有新的诊断标准被提出并接受更大范围的验证,还有新的治疗方案正在接受更高循证医学证据等级的临床研究检验,我们对PJI有了更全面、正确的认识。
而另一方面,PJI的诊治仍存在许多问题尚未得到很好的理解与阐释,许多方面存在较大的意见分歧与争议,给临床医师的诊疗工作带来诸多困惑。
准确的诊断与合理规范的治疗是提高PJI治愈率、降低复发率与致残率、恢复肢体功能的关键,目前基层医师对于有较高可操作性的临床实践指南的需求十分迫切。
在上述背景下,中华医学会骨科学分会关节外科学组组织国内PJI领域专家,组成《中国人工关节感染诊断与治疗指南》编写委员会,充分征询各方意见,列出临床实践工作中最受关注和最迫切需要指导的一系列问题,检索国内外文献资料,尤其关注国内学者的相关研究成果,整合专家经验,总结编写成《中国人工关节感染诊断与治疗指南》,希望能为广大国内同道在PJI的诊治方面提供有价值的参考信息和意见。
PJI的诊断
一、PJI的定义
PJI是指发生在人工关节植入部位并累及人工关节假体及其临近组织的感染。
PJI由微生物侵入关节部位引起,通过微生物、植入材料和宿主之间复杂的相互作用,表现出一系列病理生理学改变和临床症状。
PJI的诊断需结合临床表现、血清及关节液化验结果、微生物培养、假体周围组织组织学检查及术中表现进行综合评价。
临床诊疗中,很难根据单一辅助检查指标做出明确诊断。
使用统一的诊断标准不仅有利于PJI诊断的规范化,而且有利于实现不同的学术研究间的一致性。
多个学术组织提出过不同的PJI诊断标准[12],本指南推荐使用目前国际应用最为广泛和接受度最高的诊断标准,即2011年由美国肌骨感染协会制定并于2013年第一届人工关节感染国际共识会议(InternationalConsensusMeeting,ICM)修订的PJI诊断标准[34],具体标准见表1、2。
符合主要标准中的任意一条或次要标准中的3条及以上,即可考虑诊断为PJI。
表1 美国肌骨感染协会人工关节感染诊断标准
表2 2013修订的美国肌骨感染协会人工关节感染(PJI)次要诊断标准的诊断阈值
需要注意的是,使用这一标准并不能诊断出所有的PJI,尤其是某些低毒力致病菌导致的感染。
2018年第二届ICM提出了新的PJI诊断标准[5],是遵循循证医学原则制定的评分制标准,具有更高的可操作性,但尚未在更大范围内得到验证,其临床应用价值需要进一步研究验证。
二、人工关节感染的分类
PJI的病情复杂多变,有必要根据PJI的临床特点进行合理的归纳与分类,常见的分类方法包括Tsukayama法[67]、Zimmerli法[8]、Coventry法[9]及Barrett法[10]等。
感染发生和持续时间是指导制定治疗策略的主要因素,因此,为了更清晰有效地区分并指导治疗,本指南将PJI分为急性与慢性两类。
急性PJI包括术后早期感染与急性血源性感染。
术后早期感染指在术后短时间内(<4周)出现的关节部位感染;急性血源性感染指致病菌经血行播散至功能良好的人工关节,导致急性感染。
急性PJI多由高毒力致病菌感染所致[11],往往伴随关节肿痛、渗出等急性感染特征。
在感染出现的早期,假体上的致病菌生物膜尚未成熟,仍能够通过早期干预,在尽可能保留假体的同时彻底清除致病菌。
慢性PJI主要分为术后>4周出现感染与从发生急性感染到获得有效诊治的时间>4周两种。
慢性PJI多为低毒力致病菌感染所致,临床症状持续时间长,感染特征相对温和[12]。
但致病菌生物膜已形成,往往伴随骨与软组织的破坏,需要彻底地清理感染病灶并且置换假体。
在临床实践中,要结合各病例具体的患者因素和病原体因素进行综合考量[13],不应简单根据某一时间点的指标指导治疗。
三、病史与体征
对于可疑PJI患者,采集病史时应明确初次置换术前是否存在感染的高危因素,术后切口愈合情况,关节部位及全身的症状和演变情况,接受过的抗菌药物和手术治疗等。
早期感染或急性血源性感染患者的临床表现较典型[1],包括关节部位红、肿、热、痛,切口愈合不良或持续渗出,可合并全身症状,如发热、寒战等。
延迟及晚期感染患者的症状常不典型[1415],最常见的症状是关节部位疼痛,特别是静息持续疼痛[1617],还可伴有关节肿胀、关节局部压痛、皮肤红斑、关节周围窦道、关节功能障碍等,但全身症状常不明显。
四、血液学检查
血清标志物是诊断PJI的重要工具。
强烈推荐采用C反应蛋白(Creactionprotein,CRP)与红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)作为筛查PJI的首选血液学检查。
CRP与ESR对诊断PJI具有较高的灵敏度,不同研究得出的CRP、ESR的阈值有所差别,有国内研究建议将CRP的阈值设为8.5mg/L,其相应的灵敏度为80%,特异度为84%;ESR的阈值波动于22.5~26.5mm/1h,灵敏度约为72%,特异度约为85%,联合使用会提高PJI的诊断效能[18]。
但ESP和CRP均正常时并不能排除感染[1920]。
IL6可以作为PJI诊断的补充指标,有学者建议将其作为术后早期潜在感染的检测指标[18,21]。
降钙素原的灵敏度低[2223],不推荐作为诊断PJI的血清学指标。
α防御素是一种新型血清学指标,灵敏度与特异度均较高,但应用范围仍较局限[24]。
D二聚体具有较高的诊断价值及便捷性,国际共识推荐其作为诊断指标,推荐阈值为850μg/L,灵敏度为89%,特异度为93%[25]。
而国内最新研究结果推荐将纤维蛋白原作为诊断指标,认为其诊断效能高于D二聚体[26]。
五、关节液检查
推荐所有关节翻修患者均在术中取得未混血的关节液[27],对临床怀疑PJI的患者均应尝试于翻修术前在严格无菌条件下行关节腔穿刺[28]。
使用X线或超声引导可提高关节腔穿刺的成功率[2930]。
关节液可行细胞计数、生物标志物检测及微生物检查[31]。
关节液细胞计数可以由人工或流式细胞分析仪完成,均需检测具体的白细胞计数及中性粒细胞百分比(polymorphonuclearpercentage,PMN%)[32]。
诊断阈值目前无统一标准,第二届ICM推荐的诊断阈值为:
急性PJI的白细胞计数>10000个/μl,PMN%>90%;慢性PJI的白细胞计数>3000个/μl,PMN%>70%[33]。
可以使用白细胞酯酶试纸在术中快速检测关节液[34],通常使用“+/++”作为诊断阈值,但应注意关节液混血过多时检测结果可能不准确。
关节液中炎症生物标志物如α防御素[35]、CRP、IL6[36]等对PJI的诊断价值有待进一步评估[37]。
六、影像学检查
X线是PJI患者最常用的影像学检查方法。
在感染的早期,X线片的表现可以是完全正常的。
如果在人工关节置换术后早期的X线中观察到假体快速松动移位、假体周围骨侵蚀(骨溶解)、进展性透亮线、骨膜反应等表现,提示可能存在PJI。
然而,由于这些征象的特异度较低,单独使用X线诊断PJI的临床价值有限。
CT检查对PJI的诊断作用很小,不推荐使用。
MRI可以检测PJI的骨髓变化以及关节腔和软组织的累及范围(水肿、积液等),金属伪影抑制序列能够更准确地评估假体周围软组织[38]。
因此,MRI检查对判断PJI的软组织和骨髓累及范围并指导手术清创可能存在一定价值。
核医学成像技术(包括三相骨扫描、99Tcm或111In标记的白细胞成像等)对PJI具有一定诊断价值。
临床怀疑PJI的患者,若不便行血清学或关节穿刺等检查,采用核医学成像技术可能对诊断有所帮助。
三相骨扫描诊断PJI的灵敏度为83.0%,特异度为73.0%,其中诊断髋关节PJI的灵敏度和特异度分别为81.0%和78.0%,高于膝关节的75.0%和55.0%(P值均<0.05)[39]。
三相骨扫描结果正常(如血流灌注相、血池相和延迟显像期假体周围均无核素浓聚)被认为是排除感染的有力证据[39]。
然而,三相骨扫描诊断PJI的特异度较低,尤其是对于人工关节置换术后早期的患者。
人工关节植入后,骨改建的过程持续长达数年,患者在此期间行核素骨扫描检查都会有阳性表现。
因此,对于人工关节置换术后1~2年的三相骨扫描检查报告应慎重解读[4042]。
核素标记的白细胞显像对术后早期PJI的诊断效率高于三相骨扫描,但由于其可及性及操作简便性不足,使其无法作为常规检查得到推荐使用[40]。
对于术后2年以上且三相骨扫描结果阳性的病例,仍应结合临床症状及PJI诊断标准中的其他辅助检查综合判断。
根据现有证据,不推荐将氟代脱氧葡萄糖PETCT常规应用于疑似PJI患者。
七、组织病理学检查
PJI的组织病理学检查是PJI诊断的重要方法,主要依靠术中冰冻切片检查观察假体周围组织中的中性粒细胞(polymorphonuclear,PMN)数量,多用于术前怀疑感染而其他证据不够明确的人工关节翻修病例。
通常的检查方法是取假体周围炎症反应最明显的5处不同位置的组织标本,放大400倍观察,统计每高倍镜视野(highpowerfield,HPF)下的PMN数量。
由于不同研究采用的操作方法差异较大,目前尚无法明确病理检查的最佳取材部位及诊断阈值[4344]。
一项Meta分析结果显示,与阈值取>5PMNs/HPF相比,>10PMNs/HPF作为阈值仅可小幅提高诊断特异度,但对诊断灵敏度的影响不大[45]。
我们建议采用>5PMNs/HPF作为慢性PJI的病理学诊断标准,以优先保证诊断灵敏度。
应由对骨科感染经验丰富的病理科医师进行术中标本冰冻切片组织病理学检查[46]。
术中取材部位和质量直接影响病理结果,某些低毒力病原体产生的炎症反应可能无法被病理学检查准确检测。
因此,术中冰冻结果无法单独用于诊断PJI,需结合临床表现、血清学及关节液等诊断指标进行综合判断分析。
八、病原微生物的培养与分子诊断
从假体周围组织或关节液中培养出致病微生物是PJI诊断的重要条件之一,培养与药物敏感性实验结果可以指导抗感染和手术方案的选择。
因此,任何怀疑PJI的病例均应尽可能明确致病菌。
全身或局部应用抗菌药物会显著降低PJI病原微生物检出的阳性率。
对于慢性PJI,在未明确病原微生物之前不推荐常规应用抗菌药物;若已使用抗菌药物,则推荐至少停用2周再取标本[47]。
若患者为急性PJI或慢性PJI感染急性发作伴全身中毒症状,也应争取先行关节穿刺取样后再经验性应用抗菌药物治疗[48]。
不推荐采集窦道分泌物进行微生物培养[49]。
推荐将关节液注入血培养瓶培养,组织应充分研磨后培养,以提高微生物培养阳性率[5052]。
推荐同时进行需氧和厌氧培养,培养时间5~7d;怀疑低毒力细菌或特殊病原菌感染(如痤疮丙酸杆菌等),可将培养时间延长至14d甚至更长;必要时可加做结核或非结核分枝杆菌、真菌的特殊培养[5354]。
仅单份样本培养阳性时,需排除污染的可能,建议术中取4~6份不同部位的组织样本进行培养,降低假阳性率[50,55]。
当2份样本培养结果完全一致时,病原微生物诊断可成立;对于高毒力致病菌,如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等,单份样本培养阳性也可明确诊断。
术前与术中的培养结果可能不一致,所以推荐当术前培养阳性时,术中仍应取关节液和组织进行培养。
取样后应尽快将样本送往微生物实验室,并及时处理和接种,减少微生物在体外环境失活的可能。
有证据表明,将取出的关节假体或部件行超声裂解处理[56],有助于提高培养阳性率[52,57]。
微生物分子诊断方法具有灵敏度高、检测速度快、不依赖培养等特点,常用技术包括聚合酶链反应技术和宏基因组二代测序技术(metagenomicnextgenerationsequencing,mNGS)等,可用于检测关节液、组织或超声裂解液等样本,有助于提高PJI病原微生物检出阳性率[5869]。
九、诊断流程PJI的诊断包含两个方面,鉴别诊断及病原学诊断[1,5,70]。
1.术前鉴别诊断需参考患者病史、体检、血液学检查[7172]、影像学检查及关节腔穿刺液分析结果[73],其中最重要的是穿刺液分析,尤以白细胞计数和比例为首要[36,74]。
穿刺时发生“干抽”后注射生理盐水获取标本的方法,因存在污染导致假阳性的可能而存在争议[75]。
术中可通过大体观察,滑液检测及冰冻切片病理学分析加以鉴别[76]。
2.术前病原诊断可通过检测特异性病原的标志物、取穿刺液培养或行分子检测等方法,并可参考患者既往微生物培养信息[77];若怀疑发生PJI,推荐停用抗菌药物2周以上再行穿刺获取标本以提高病原检出率;术中获取组织、关节液及假体超声裂解液用于培养以确定病原菌种类[5263,78]。
目前术中标本的非培养分子诊断技术在培养阴性PJI的病原诊断中体现出优势[62,79],有条件的机构或医院建议行mNGS以提高培养阴性PJI的病原体检出率(图1)。
图1 人工关节感染(PJI)的诊断流程图
PJI的治疗
一、治疗方法的选择选择PJI治疗方法时需综合评估PJI的分型、患者一般情况、细菌感染情况等因素[1]。
单纯应用抗菌药物治疗无法完全治愈感染,仅在特定情况下考虑使用,包括因非感染因素翻修而术中培养阳性患者和无法耐受手术患者[8082]。
PJI的手术治疗分保留假体和去除假体两种方案。
若为浅表感染、早期深部感染或急性血源感染可选择清创,应用抗菌药物和保留假体治疗,即保留假体清创术(debridement,antibioticsandimplantretention,DAIR)[8386];其他类型感染需去除假体。
去除假体手术应尽量使用原手术切口,切除既往的瘢痕和窦道,联合双氧水、碘伏浸泡进行化学清创[8788]。
再植入新假体可选择一期或二期翻修。
目前推荐通过二期翻修治疗慢性PJI[8990],但随着术前微生物检测技术提高,一期翻修的适应证正逐渐扩大[87]。
如再植入假体无法重建关节功能,可采用其他挽救手术,包括关节融合术及关节切除成形术,感染无法控制或危及生命时可选择截肢[9192]。
所有治疗方法都应重视抗菌药物的使用。
广谱的经验性用药仅限于清创术后早期使用,一旦明确病原菌应立即改为针对性用药。
推荐术后静脉滴注抗菌药物7~14d后改为口服抗菌药物,术后抗菌药物使用具体时间需根据菌种、药物敏感性实验结果及患者一般情况进行调整[1,9394](图2)。
图2 人工关节感染(PJI)的治疗流程图
二、DAIR
DAIR与一期翻修或二期翻修术相比损伤更小,难度更低,成功后关节功能更佳,在PJI治疗中占有一席之地[83,95],但其成功率在不同中心和不同患者中差别较大[86,96100]。
推荐在假体固定良好、位置满意且局部软组织情况良好的患者中采用DAIR[95,101]。
诸多文献及国际共识推荐DAIR用于早期感染,如术后或感染症状发生后的3~4周内[1,95,102103],具体时间限制尚无定论。
强烈推荐术前对患者进行全面评估[104],包括年龄、自身免疫系统疾病[105]、肝肾功能[106]、病原菌种类[107]、手术及假体情况等[106,108],有助于患者的选择和优化患者术前一般情况。
目前所发表的KLIC评分系统及CRIME80评分可能有助于评估患者失败风险[106,109]。
推荐更换假体组配部分[110],并采用不少于6L的冲洗液进行冲洗[95]。
建议将清创后重新铺单并更换手术器械作为常规操作。
DAIR术后还应依据病原菌药敏结果,选取合适的抗菌药物治疗6~12周[111],并及时评估感染控制情况决定下一步治疗。
一旦保留假体清创术失败,建议取出假体,目前尚无足够证据证明DAIR失败会影响后续二期翻修的疗效[112113]。
三、一期翻修术
一期翻修术是指在一次手术中,取出原有感染假体,广泛清创并植入新假体,联合术后抗菌药物治疗的方案[114],文献报道的成功率为75%~95%[115122],与二期翻修术相比减少了手术次数,减轻了医疗负担[123124]。
一期翻修术主要适用于免疫功能正常,无全身脓毒血症,骨缺损较小,软组织条件较好,且单一病原菌及药物敏感性已知的患者。
不推荐在局部骨及软组织情况不良,如骨缺损大、切口不能闭合、窦道复杂难以切除,致病菌不明的PJI患者中应用[87]。
研究表明,局部窦道已经不构成一期翻修术的绝对禁忌症[125]。
术中彻底清创,关节腔内使用抗菌药物(骨水泥或非骨水泥途径)可提高治疗成功率[126127]。
随着技术的进步,一期髋翻修术中使用的假体已不局限于水泥型假体[128]。
术后推荐静脉应用抗菌药物10~14d,随后口服抗菌药物,总时间为4~6周,并根据患者情况行个性化调整[129]。
四、二期翻修术
二期翻修术是应用最广的PJI治疗方案。
其基本步骤包括:
一期行假体取出清创,二期行人工关节假体再植入。
一期需完全取出所有假体(水泥型假体需完全取出骨水泥),术中建议彻底清创,更换手术器械,重新铺单,植入间隔物[90]。
为了让患者在一期术后获得更好的活动度,减少功能受限,并且有利于二期翻修手术,目前推荐使用关节型间隔物。
但在大块骨缺损、韧带完全缺失或外展肌缺失的患者中推荐使用非关节型间隔物[130131]。
对于膝关节单间室置换后PJI患者,可先行全膝关节置换术的截骨方案,放置膝关节间隔物[132]。
推荐根据术前病原学和药物敏感性结果在间隔物中加入抗菌药物,同时应考虑抗菌药物的热稳定性[133]。
建议一期术中留取关节液及组织行细菌培养并根据药物敏感性结果指导下一步治疗[26]。
若一期术后细菌培养阴性,强烈建议根据术者经验与PJI常见细菌使用抗菌药物(建议加用万古霉素+庆大霉素),如有条件,推荐感染科医师参与制定抗菌药物方案[90,134135]。
目前对一期假体取出清创术后抗菌药物使用时间尚无明确标准,建议术后至少常规静脉应用抗菌药物2周,之后可更换为口服抗菌药物。
推荐根据患者情况决定下一步治疗,若患者疼痛症状消失,CRP及ESR正常则考虑进行二期手术治疗,否则应考虑重复清创[90]。
一期旷置与二期置换的间隔时间没有明确标准,延迟二期植入时间能否提高治疗成功率尚无定论,但可能提高相关并发症的发生率[136]。
推荐常规行CRP及血沉检查帮助判断二期翻修术前的感染状态,部分学者推荐使用血清IL6、D二聚体与关节腔穿刺液检查,检查频次与时机仍不明确,推荐二期翻修术前应至少行1次炎性标志物检查[137]。
五、慢性PJI的部分翻修
对于慢性PJI的部分翻修目前尚存在争议。
在髋关节PJI的翻修治疗中,国内外学者研究发现取出良好固定的髋臼侧或股骨侧假体会带来一系列问题,如大量的骨质丢失、股骨侧或髋臼侧的人为骨折、新假体力学重建困难等[138]。
而选择性移除松动的假体,保留固定良好的假体能获得可观的感染治愈率(81.3%~89%)[89,138142]。
主要步骤包括:
(1)术前应用影像学评估假体稳定性;
(2)术中评估假体固定程度并彻底清创,更换内衬;(3)术后按照PJI治疗流程使用抗菌药物。
患者存在自身免疫疾病或免疫抑制状态[89,138,140]、高毒力菌株感染或假体感染受累征象[139,142]、糖尿病等基础疾病[140]时,不推荐保留假体。
目前鲜见膝关节PJI的相关报道。
六、全身抗感染治疗
推荐根据病原菌种类和药物敏感性实验结果选择合适的抗菌药物进行全身抗感染治疗[143144]。
理想的抗菌药物应在骨关节组织中浓度高、能够穿透生物膜并抑制生物膜形成[93]。
抗菌药物治疗的种类、持续时间、给药途径和剂量需根据手术策略、病原学、患者自身合并症等因素综合考量。
推荐请微生物科及感染科医师会诊,共同制定抗感染方案。
推荐在彻底清创的基础上,静脉或口服使用高生物利用度的抗菌药物6周以上[93]。
部分无法耐受手术、特殊病原感染或感染难以清除的患者,还需长期口服抗菌药物[145]。
有研究表明,二期翻修假体再植入术后患者,在感染得到控制后继续使用抗菌药物1周至3个月,可降低感染复发率[146148]。
需严密关注联合或长期使用抗菌药物可能造成的并发症,如肝肾功能损害、骨髓抑制、肠道菌群失调等[149150]。
在病原菌未明确时,推荐单独或联合使用广谱抗菌药物以覆盖常见的革兰阳性菌及革兰阴性菌。
病原菌明确后,应尽快改为相对窄谱的抗菌药物,以减少抗菌药物相关并发症[151]。
葡萄球菌是最常见的PJI病原菌[152153],甲氧西林敏感葡萄球菌感染时,建议首选一代头孢菌素或克林霉素等;耐甲氧西林葡萄球菌感染时,需使用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素等[1]。
在有关节假体留置时(DAIR、一期翻修或二期翻修假体再植入后),建议联合使用利福平,以抑制生物膜形成[1,154]。
但不建议利福平单独使用,否则极易导致病原菌快速耐药[155]。
在铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌感染时,若有假体留置,建议联合使用氟喹诺酮类抗菌药物(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等)[1]。
七、局部抗菌药物应用清除生物膜内包裹的细菌需要抗菌药物在局部达到最低生物膜清除浓度(minimumbiofilmeradicationconcentration,MBEC),而MBEC常远高于有效清除浮游细菌所需的最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)。
静脉抗菌药物治疗一般可使关节滑液中的抗菌药物浓度达到MIC的两到三倍,而无法达到关节感染部位的MBEC水平。
因此,DAIR术后或一期翻修术后局部使用抗菌药物可能是治疗PJI的方法之一。
文献报道的可能有效的局部抗菌药物使用方法包括术中局部使用抗菌药物粉剂、术后关节腔穿刺注射、经关节腔内置管局部灌注等[126,138,156160]。
然而,既往研究中所使用的抗菌药物种类及方法存在较大异质性,缺乏对照组且病例数较少,因此,目前尚无充分证据表明常规在关节腔内直接使用抗菌药物能够提高PJI治疗的成功率。
鉴于国家卫计委2015年修订的《抗菌药物临床应用指导原则》中提出骨、关节感染的治疗中不宜局部应用抗菌药物,我们暂不推荐将关节腔内注射、灌注等局部应用抗菌药物的方法作为治疗PJI的常规方法。
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