乌干达GMP附录 56翻译.docx
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乌干达GMP附录56翻译
附录5确认与验证
1.42原则
(a)本附录描述了适用于在药品生产过程中涉及的所有确认与验证活动的准则。
企业应当根据GMP的要求确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
厂房,设施,设备,工艺的显著变更等可能影响产品质量的显著变化应该得到验证。
确认和验证的范围和程度应该经过风险评估来确定。
1.43验证总计划
(a)所有的确认与验证活动都应当事先计划。
确认与验证的关键要素。
都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
(b)验证总计划要简明,扼要,清晰。
(c)验证总计划应当至少包含以下信息:
(i)确认与验证的基本原则;
(ii)确认与验证活动的组织机构及职责;
(iii)待确认或验证项目(主要设施,系统,设备和工艺)的概述;
(iv)确认或验证方案、报告的基本要求;
(v)总体计划和进度安排;
(vi)确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;
(vii)所引用的文件、文献。
(d)对于大型和复杂的项目,可制订单独的项目验证总计划。
1.44文件
(a)确认与验证方案应当以书面的形式提交并经过审核和批准。
确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。
(b)确认和/或验证报告应该包含如下内容:
概括所获得的结论,对任何偏差进行评价并得出相应的结论,并提出相应措施以改正偏差。
确定方案中任何变更必须有适当的理由支撑。
(c)当确认或验证分阶段进行时,只有当上一阶段的确认或验证报告得到批准,或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后,方可进行下一阶段的确认或验证活动。
1.45确认
1.45.1设计确认(DQ)
(a)新厂房、设施,系统,设备确认的第一步是设计确认。
(b)设计确认应当证明设计符合GMP需求,并有相应的文件。
1.45.2安装确认(IQ)
(a)新的或改造的厂房、设施、系统、设备需进行安装确认。
(b)安装确认至少应该包含但不限于以下几个方面:
(i)根据最新的工程图纸和技术要求,检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准;
(ii)收集及整理(归档)由供应商提供的操作指南、维护保养手册;
(iii)相应的仪器仪表应进行必要的校准。
(iv)建筑材料的检查与核准。
1.45.3运行确认(OQ)
(a)企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。
(b)运行确认至少应该包括但不限于以下几个方面:
(i)根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。
(ii)试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行,包括设备运行的上下限,必要时选择“最差条件”运行。
(c)运行确认完成后,应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程,并对相关人员培训。
发布正式的运行验证通过报告。
1.45.4性能确认(PQ)
(a)安装和运行确认完成并符合要求后,方可进行性能确认。
(b)性能确认应该包含但不限于以下几点:
(i)应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案,使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试;
(ii)试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行,包括设备运行的上下限
(c)尽管性能确认是一个单独的确认,但在某些情况下,性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。
1.45.5在用的厂房,设施,设备,系统确认
(a)设备临界变量的限定及工艺操作参数的确认应该提供相关的证明文件。
另外,校准、清洁、预防性维护保养、操作、人员培训都应该制定相应的规程。
1.46工艺验证
一般要求
(a)本章节描述的要求及原则适用于药物剂型的生产。
包括新工艺的初始确认、后续改良工艺的验证和再验证。
(b)前验证一般应该在药品销售之前完成。
在特殊情况下,不可能进行前验证,这有必要在生产过程中进行同步验证。
工艺在使用一段时间之后也应该进行回顾验证。
(c)厂房、设施、设备经过确认并符合要求,分析方法经过验证或确认。
日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产,并经过适当的培训。
(d)应该定期对厂房、设施、设备及工艺的有效性进行验证。
前验证
(a)前验证方案应当至少包括但不限于以下内容:
01工艺的简短描述(包括批量等);
02关键工艺参数的概述及其范围;
03所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态;
04成品放行的质量标准;
05相应的检验方法清单;
06中间控制参数及其范围;
07拟进行的额外试验,以及测试项目的可接受标准,和已验证的用于测试的分析方法;
08取样方法及计划;
09记录和评估结果的方法;
10职能部门和职责;
11建议的时间进度表。
(b)使用确认的工艺(包含详细规程)在正常条件下生产一系列批号的成品。
应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划,以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
一般认为进行连续三批成功的工艺验证是可以接受的。
(c)工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
(d)验证批次的产品必须保证完全按照GMP要求生产,并且有满意的验证试验结果和市场授权才能出售或使用。
同步验证
(a)在特殊情况下,在正常生产开始前验证试验没有完成是允许的。
(b)对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。
(c)同步验证的报告文件格式要求与前验证相同。
回顾性验证
(a)回顾性验证只针对已确认的工艺规程,不适用于有产品组成成分,操作规程及设备规程变更的工艺规程。
(b)回顾性验证应该以历史数据为基础。
涉及到特定方案的准备及数据复核结论的报告,结论和建议的总结等方面。
(c)回顾性验证数据的来源包括但不局限于以下内容,批处理盒包装记录、工艺控制图、维修记录手册、人员变更记录、工艺技能培训,成品稳定性考察考察结果等。
(d)用于回顾性验证的批号必须来自整个验证周期的所有批号的代表,包括未能满足要求的任何批号,而且应该能证明工艺的重现性。
有时为了获得规定数量或特定类型的数据完成回顾性验证,需要对留样样品进行额外测试
(e)对于回顾性验证,一般数据来源于10到30个连续批号的检验结果评价工艺的重现性,当然也可以适当减少部分批号的检验。
1.47清洁验证
(a)为确认清洁操作规程的有效性,应当进行清洁验证。
根据所涉及的物料,合理的确定活性物质的残留、清洁剂和微生物污染的限定标准。
确保限定标准是可以达到的。
(b)应该有灵敏有效的残留物和污染物的检测分析方法。
每种分析方法的检测限度应该足够敏感以确保残留物和污染物的检测在可接受的水平内。
(c)通常与产品接触的设备表面需要进行清洁验证。
非接触部分也应该予以考虑。
应该验证使用,清洁,在使用的时间间隔,以确定清洁方法及清洁周期。
(d)对于相似的产品和规程的清洁验证,在典型范围内是可以接受的。
单独的验证方案可以使用“最差情况“确定一些关键的参数。
(e)进行有代表性的连续的三批的清洁验证,证明清洁验证方法的可行性。
(f)在清洁验证中,不能采用反复清洗至清洁的方法。
(g)在特殊情况下,当某些原辅料有毒或者有害时,可以用物理化学性质类似的其他原辅料取代。
1.48变更控制
(a)应该建立操作规程,规定当原辅料,产品成分,设备规程,环境地址,检测检测方法或其他任何可能影响产品质量跟工艺重现性的变更发生时,应该采取具体的措施。
变更控制规程应该能确保有足够的数据证明改进的工艺符合预期产品质量的要求。
(b)所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更都应该提出要求,文件及审核。
与产品有关的设施、系统及设备可能的变更应该进行评估,包括风险分析。
根据风险分析的情况,确定是否需要进行再验证。
1.49再确认和再验证
对设施、设备和工艺,包括清洁方法应当进行定期评估,以确认它们持续保持验证状态。
当验证状态未发生重大变化时,可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核,来满足再验证的要求。
1.50术语
与确认和验证相关的术语在现行的NDA-GMP中没有给出解释及定义,但在本附录中给出如下解释。
变更控制
对可能影响设施,系统,设备及工艺的验证状态的实际变更进行适当有序的回顾验证。
变更控制的目的是确保系统始终处于验证状态。
清洁验证
有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备,使之符合药品生产的要求。
同步验证
在商业化生产过程中进行的验证。
设计确认
为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。
安装确认
为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
运行确认
为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
性能确认
为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定(重现性好)运行所作的试车、查证及文件记录。
工艺验证
为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
前验证
以销售为目的的常规生产之前进行的验证
回顾性验证
基于前期已销售的产品批生产的数据积累进行的验证
再验证
重复的验证活动,确保工艺和/或设备的变更与变更控制的一致性,并对工艺特性及产品质量没有负面影响
风险分析
对设备或工艺关键性的临界参数评价和描述的方法。
模拟产品
与被验证产品物理性质和化学性质非常相似的物质材料。
在很多情况下,安慰剂具备与产品相似的理化特征,可以用来作为模拟产品。
系统
为达到同一个目的的设备组。
最差情况
在标准操作规程范围内(或超出),由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。
与理想条件相比时,最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大,这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。
附录6计算机化系统
1.51原则
在仓储、配送及质量管理等生产过程中引入计算机化系统不应改变本指导中的相关原则。
计算机化系统代替人工操作时,应当确保不对产品的质量和质量控制产生不利的影响。
必须评估由于相关人员的减少对之前系统带来的风险。
1.52人员
需要计算机化系统相关的职能部门人员之间的紧密合作。
应当明确所有所有使用计算机化系统人员的职责和权限,并接受相应的使用和管理培训,
1.53验证
计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认,其范围与程度应当基于科学的风险评估。
应该在计算机化系统生命周期中保持其验证状态。
这个周期包含设计、设定标准、编程、测试、调试、报告、运行、监控及变更等阶段。
1.54系统
(a)系统应该安装在适当位置,以防止外来因素的干扰。
(b)关键系统应当有详细阐述的文件并计算更新。
出文件应该详细描述系统的工作原理、目的、安全措施和适用范围、计算机运行方式的主要特征,以及如何与其他系统盒程序对接。
(c)软件是计算机化系统的重要组成部分。
然间使用企业应当采取合理措施评估供应商质量保证系统,保证软件符合企业需求。
(d)计算机化系统应该包括适当的内在的自我校准及数据处理。
(e)在计算机化系统使用前,应当对系统进行全面测试,并确认系统可以获得预期的结果。
当计算机化系统替代某一人工系统时,可采用两个系统平行运行的方式作为测试和验证内容的一部分。
(f)只有经过许可的人员才能进入和使用系统。
企业应当采取适当的方式(例如,密码,通行卡,个人代码,限制访问)杜绝未经许可的人员进入和使用计算机化系统终端。
应该就进入和使用系统指定取消及授权变更包括密码修改的操作规程。
必要时,可以考虑系统记录未经许可的人员试图访问系统的行为。
(g)当人工输入关键数据时,例如调配过程中某一成分的重量跟批号,应当复核输入记录以确保其准确无误。
这个复核应该由另外的操作人员完成或采用经验证的电子方式。
(h)计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。
只有经授权人员,才能修改已输入的数据。
每次修改已输入的关键数据都应该经过批准,并记录更改数据的理由。
应当考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统。
(i)计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行,操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。
计算机化系统的变更,应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意,变更情况应有记录。
每一次重要的变更都需要经过验证。
(j)为满足质量审计的目的,存储的电子数据应当能够打印成清晰易懂的文件。
(k)必须采用物理或者电子方法保证数据的安全,以防止故意或意外的损害(同5.8项下条款)。
应当检查所存储数据的可访问性及数据完整性。
当计算机设备及程序变更时,应当定期检测数据存储的可访问性及数据完整性。
(l)应当建立数据备份与恢复的操作规程,定期对数据进行备份。
备份数据应该储存在另一个单独的、安全的地点。
(m)企业应当建立应急方案,以便系统出现损坏时启用。
应急方案启用的及时性应当与需要使用该方案的紧急程度相关。
例如,影响召回产品的相关信息应当能够及时获得。
(n)应当建立系统出现故障或损坏时进行处理的操作规程,必要时对该操作规程的相关内容进行验证。
任何的故障及纠正措施都应该有记录。
(o)应当建立系统故障或损坏时处理的操作规程。
(p)当使用第三方机构提供计算机化系统服务时,应该建立正式协议明确规定第三方机构的相关责任(见第八章)
(q)当采用计算机化系统放行产品时,计算机化系统应当能明示或记录放行产品人员的身份。
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