偏头痛新药.docx
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偏头痛新药
偏头痛新药雷射替坦(Rizatriptan,利扎曲坦,利扎曲普坦)
雷射替坦是近年来发展的高选择性五-羟色胺(5-TH)受体激动剂。
其优点是起效快。
该药由Merck公司研制。
在美国的商品名为Maxalt。
适应症:
雷射替坦主要用于治疗急性偏头痛发作。
口服10毫克雷射替坦1小时和2小时后,头痛缓解率分别为37%和70%。
作用机制:
雷射替坦能选择性地刺激5-HT1b和5-HT1d受体。
5-HT1b受体兴奋可引起血管收缩。
激动5-HT1d受体能抑制三叉神经传入末梢释放多肽类致痛物质。
实验证明5-HT1b和5-HT1d受体同时兴奋能降低三叉神经尾端核的兴奋性,减少头痛刺激的传入。
雷射替坦能通过血脑屏障,同时具有中枢和外周的作用。
常见副作用:
使用雷射替坦后病人可有口腔,颈部和胸部压迫感、头晕、疲劳、恶心、手脚麻木、发抖、严重者可见心绞痛、心率失常、心肌梗塞。
禁忌症:
雷射替坦会引起血管收缩,如病人有周围血管病、心脏病史、心绞痛、冠心病、偏瘫型偏头痛及基底动脉型偏头痛应禁用此药。
雷射替坦不宜与单胺氧化酶抑制剂和麦角类药物同用。
也不能用于对本药有过敏者。
常用制剂和用量:
雷射替坦一片5毫克,头痛发作时成人可口服5-10毫克雷射替坦。
2小时候后如头痛持续,可再服5-10毫克。
24小时最大剂量不能超过30毫克。
药理作用:
1.Rizatriptanisaheadachemedicine.Itisbelievedtoworkbycausingvasoconstriction(narrowing)ofarteriesandveinsthatsupplybloodtoyourhead.
2.Rizatriptanisusedtotreatvascularheadachessuchasmigraineheadaches.
3.Rizatriptanmayalsobeusedforpurposesotherthanthoselistedinthismedicationguide.
用法用量:
1.Takerizatriptantabletsexactlyasdirectedbyyourdoctor.Ifyoudonotunderstandthesedirections,askyourpharmacist,nurse,ordoctortoexplainthemtoyou.
2.Takeeachoraldosewithafullglassofwater.
3.Theorallydisintegratingtablets(Maxalt-MLT)donotneedtobetakenwithwateroranyotherliquid.Thetabletshouldberemovedfromtheouterpouchandblisterpackwithdryhands,immediatelybeforetakingthepill.Thetabletshouldthenbeplacedonthetongue,whereitwilldissolveandbeswallowedwiththesaliva.
4.Rizatriptanmaybetakenwithorwithoutfood.
5.Takeonetabletassoonasyounoticesymptomsofamigraine,oratanytimeduringanattack.
6.Ifyoursymptomsimproveonlypartially,oriftheygoawayandthenreturn,youcantakeanotherdoseofrizatriptanunlessyourdoctordirectsotherwise.Theseconddosemustbetaken2hoursormoreafterthefirstone.Nevertakemorethan30mginany24-hourperiod.Ifyouarealsotakingpropranolol(Inderal),nomorethan15mgshouldbetakeninany24-hourperiod,unlessspecificallydirectedotherwisebyyourdoctor.
7.Storerizatriptanatroomtemperatureawayfrommoisture,heat,light,andthereachofchildren.8.Throwawayanyunusedmedicineontheexpirationdate.
注意事项:
1.Donottakerizatriptaniftheheadacheyouareexperiencingisnotlikeothermigrainesthatyouhavehad.
2.Donottakethismedicationifyouhaveangina(chestpain)orifyouhavehadaheartattack.
3.Nevertakemoreofthismedicationthanisprescribedbyyourdoctor.Ifyoursymptomsarenotbeingtreated,contactyourdoctor.
IfMissaDose:
Sincerizatriptanistakentotreatmigraineheadachesastheyoccurandnottopreventthem,missingadoseisnotaproblem.Takeonlythedosesyouneedaccordingtoyourdoctor'sinstructions.
禁忌症:
1.Youcannottakerizatriptanifyou
havetakenamonoamineoxidaseinhibitor(MAOI)suchasisocarboxazid(Marplan),tranylcypromine(Parnate),orphenelzine(Nardil)inthelast14days;
havebasilarorhemiplegicmigraineheadaches;
havehadaheartattack,haveangina(chestpain),orhaveanothertypeofheartdisease;
havehadastroke;
haveRaynaudsyndrome;
areexperiencingaheadachethatisnotlikeothermigrainesthatyouhavehad;
havetakenanother5-HTagonistinthelast24hours-5-HTagonistsincludesumatriptan(Imitrex),naratriptan(Amerge),andzolmitriptan(Zomig);
havetakenanergot-basedmedicationwithinthelast24hours--ergot-basedmedicinesincludemethysergide(Sansert),ergotamine(Ergostat,MedihalerErgotamine),dihydroergotaminemesylate(D.H.E.),andergotaminecombinationproducts(Cafergot,Ercaf,Wigraine,Cafatine,Cafatine-PB,Cafetrate).
2.Itmaybedangeroustotakerizatriptanifyouhaveanyoftheconditionslistedabove.
3.Beforetakingthismedication,tellyourdoctorifyou
havehighbloodpressure,
haveafamilyhistoryofheartdisease,
havehighcholesterol(atypeoffat),
areoverweight,
havediabetes,
smokecigarettes,
arepostmenopausal,
aremaleandover40yearsofage,
haveliverdisease,
havekidneydisease,
haveseizuresorepilepsy,or
havephenylketonuria(PKU).
4.Youmaynotbeabletotakerizatriptan,oryoumayrequirealowerdoseorspecialmonitoringduringtreatmentifyouhaveanyoftheconditionslistedabove.
5.RizatriptanisintheFDApregnancycategoryC.Thismeansthatitisnotknownwhetherrizatriptanwillharmanunbornbaby.Donottakethismedicationwithoutfirsttalkingtoyourdoctorifyouarepregnant.
6.Itisnotknownwhetherrizatriptanpassesintobreastmilk.Donottakerizatriptanwithoutfirsttalkingtoyourdoctorifyouarebreast-feedingababy.
7.RizatriptanhasnotbeenapprovedbytheFDAforusebychildrenyoungerthan18yearsofage.
SpecialConcerns:
1.Donottakerizatriptaniftheheadacheyouareexperiencingisnotlikeothermigrainesthatyouhavehad.
8.Nevertakemoreofthismedicationthanisprescribedbyyourdoctor.
苯甲酸利扎曲普坦
品名:
苯甲酸利扎曲普坦(RizatriptanMonobenzoate)
剂型规格:
片剂5mg,胶囊5mg
适应症:
偏头痛发作的急性治疗
原研药厂:
默克公司
上市日期:
中国2006年4月6日批准生产
上市情况:
3家获得生产文号
申报情况:
还有2家正在联合申报,还有几家研究所申报简单改剂型,估计不会进行下去
权利状况:
有合成方法专利,可以绕过,不会影响将来的申报与生产
注册类别:
6或6+6
制剂工艺:
片剂或胶囊
市场及市场情况预测:
善清(片剂)5mg×4片,每盒128元。
苯甲酸利扎曲普坦药物是一种高选择性的5-轻色胺受体激动剂。
与已经开发的曲普坦类药物相比较,治疗偏头痛,它具有新、快、好、省的特点。
◆新--新一代特异性治疗偏头痛药物
·1991年:
第一个曲坦类药物(5-HT1B/1D受体激动剂)舒马曲坦上市
·1999年:
第二代(最新一代)曲坦类药物苯甲酸利扎曲普坦获FDA批准在美国上市,成为治疗偏头痛的经典药物
·近几年,曲坦类药物的研究方兴未艾,相继有佐米曲坦、那拉曲坦、依利曲坦等曲坦类药物面市
◆快--更快地缓解头痛和伴随症状
·利扎曲普坦由于生物利用度高,高峰浓度时间快,能迅速发挥药物效能,快速缓解头痛及其伴随症状
·曲坦类药物的药代动力学参数
◆好--比其他曲坦类药物具有更好的疗效
·能有效地治疗偏头痛,并且在2小时内减轻疼痛的效能优于那拉曲坦
·利扎曲坦10mg等效于舒马普坦100mg
·利扎曲坦缓解恶心呕吐症状明显优于那拉曲坦和舒马曲坦,2小时利扎曲坦10mg比任何剂量的佐米曲坦缓解恶心更为明显
◆省--更经济
·与进口的曲坦类药物比较,国产的价格更经济,是性价比优良的抗偏头痛药物
·与国内已上市的曲坦类药物比较,苯甲酸利扎曲坦单次用量价格是其他等效曲坦类药物的1/3-1/2
·与已经开发的曲坦类药物比较,无论疗效、安全性与价格均有较明显的优势
近年来治疗偏头痛的新药大大改善了患者的预后,其中最具革命性的就是曲坦类药物。
(一)曲坦类药物的作用机理:
曲坦类药物能够选择性地激动5HT1B/1D受体,5HT1受体通过以下几种途径对偏头痛起治疗作用:
①刺激5-HT1B受体对生理状态的血管仅有轻微收缩作用,但能强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜血管;②通过刺激三叉神经的突触前5-HT1D受体抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗,能降低偏头痛时血中的CGRP(降钙素基因相关肽)含量;③通过刺激脑干的5-HT1B或5-HT1D受体抑制三叉神经核的兴奋。
(二)第一代曲坦类药物--舒马曲坦:
在1992年第一个曲坦类药舒马曲坦上市前,医生对偏头痛通常没有什么好办法,只能给患者服用止痛药、麦角生物碱及安定类等药物,有效率50%左右。
而麦角生物碱一类药物的毒副作用很大,对有严重心血管、肝、肾疾病的患者禁用;一些强效止痛药可能使得头痛出现可怕的反弹,甚至导致药物成瘾。
舒马曲坦口服片无论是25mg还是50mg在2小时内有效率都达到60%-80%,优于麦角胺+咖啡因的合剂,尤其适用于伴自主神经症状的患者。
有研究提示口服大于100mg的效果并不会更好,但副作用出现率大大增加。
舒马曲坦经鼻喷雾20mg(儿童每次1~2mg/kg)15分钟后头痛即可明显减轻,2小时后,70%以上的患者即可恢复正常生活和工作。
皮下注射起效更快,10分钟内头痛、视物不清、盲点等症状即可缓解,这种快速的药物吸收对于减轻偏头痛非常关键,因为达到治疗血药浓度的速度越快以及血浆峰浓度越高,从整体上减轻偏头痛的效果就越好。
但大约有40%偏头痛病史较长的患者会复发,需第2次注射或采取其他治疗方法。
(三)第二代曲坦类药物:
目前上市的第二代曲坦类药物共有六种,与舒马曲坦相比它们具有更强的作用效果和更小的副作用,同时还可以缓解畏光、惧声、恶心等偏头痛的伴随症状。
像抗抑郁药和抗生素一样,不同的个体对不同的曲坦类药物敏感性不同。
因此选择越多意味着患者的希望就越大。
1.佐米曲坦:
1996年上市,有同时作用于外周和中枢的双重作用,并作用于被认为是脑中"疼痛发生器"的脑干三叉神经核。
口服佐米曲坦生物利用度约为40%,较舒马曲坦高(14%)。
研究2000例患者的资料显示:
在服用25mg后,30分钟起效;65%~81%的患者治疗2h有效,而安慰剂是15%~34%;治疗组有47%的患者偏头痛完全消失;但给药24h内头痛复发率在治疗组为21%~37%。
2.利扎曲坦:
1998年上市,特点是①起效快。
用药30分钟头痛缓解率为13-28%;②疗效好,口服2小时后缓解率为70%,症状消失为33%,头痛复发后仍然有效;③剂量低,其5mg剂量头痛缓解率较舒马曲坦100mg高;④副作用小;⑤应用范围广,可用于高血压和轻度肝功能不全患者的偏头痛治疗,可与抗抑郁药帕罗西丁合用,对经期性偏头痛的治疗仍然有效。
3.那拉曲坦:
推荐用量为25mg,服药后血药达峰时间为3~5小时,头痛缓解平均所需时间约为4小时。
4.依立曲坦:
有效率达84%,24小时缓解率高于其他曲坦类。
副作用发生率比舒马曲坦略高,但均较轻,无严重副反应。
美国纽约头痛研究所的研究人员检查了在女性月经期和泌乳期依立曲坦的药物代谢动力学。
结果发现,月经周期没有显著改变药物的效力。
在哺乳期,乳汁中的药物非常少,只占母亲服用80mg的0.02%。
而且乳母对依立曲坦耐受性很好,未出现血压、脉搏或心电图的异常,也没发生严重副反应。
对使用避孕药或激素替代治疗的女性,该药也耐受很好。
5.氟伐曲坦(夫罗曲坦):
偏头痛发作一般持续4-72小时。
氟伐曲坦2.5mg片剂到达最大浓度的时间相当短(2-3个小时),半衰期为26小时。
这在当前曲坦类其他药物的半衰期低于6小时的情况下,是一个重要的突破。
此外几乎没有药物之间的相互影响,复发率也较低,长期患者或头痛复发率大的病人应考虑使用。
6.阿莫曲坦:
是曲坦类药物中最新、效果最好的一种,特点是①口服生物利用度高(70-80%)、起效快(<30分钟)、效能高(12.5mg即达显效,有效率>75%)、维持时间长(>24小时);②复发率低(24小时复发率18-27%);③效果与年龄、性别、胃内容物无关;④与其它药物无交叉反应;⑤副作用发生率极低(<1%)。
因此,不久的将来阿莫曲坦有希望成为抗偏头痛的第一线药物。
(四)曲坦类药物的剂型
1.皮下注射:
对偏头痛患者来说是快速有效的方法。
皮下注射给药适用于有恶心症状、口服用药困难,且发病急、疼痛强、其他曲坦类口服药物治疗无效的患者。
2.静注给药:
佐米曲坦可采用静注给药。
静注给药3.5mg,cmax和auc平均值分别为79%和77%。
静注和口服的t1/2分别为2.30h和2.94h。
3.口服片剂:
口服片剂使用方便,患者依从性、耐受性好,费用低,但作用慢,出现恶心症状的患者难以服用。
Ferrari等的荟萃分析表明,2h内,利扎曲坦和依立曲坦头痛响应率最高;利扎曲坦、阿莫曲坦和依立曲坦在持续无疼痛症状方面效果最好;利扎曲坦和阿莫曲坦起效快;那拉曲坦和阿莫曲坦的药物耐受性最好。
4.鼻喷剂:
对于那些出现恶心和呕吐症状、难以耐受口服制剂的患者,鼻喷剂是一种快速有效的选择。
与皮下给药比较,其优点是用药方便,减轻头痛起效快(早至15分钟),但对鼻腔有刺激作用,口苦感,使用不当时,药物吸收效果不理想等。
目前具有此剂型的是舒马曲坦和佐米曲坦。
5.口腔崩解片:
是最近十余年发展起来的一种新剂型,包括利扎曲坦和佐米曲坦口崩片。
其主要特征是通过口腔或舌下给药后,不须用水送服,片剂在少量唾液的作用下,一般可于40秒内崩解,冷冻干燥口崩片可于15秒内崩解,尤其适用于无法取水,如在野外,吞咽困难或其他需迅速给药的场景下。
6.直肠栓剂:
对有明显恶心/呕吐症状的偏头痛患者是一个可供选择的用药途径。
直肠给药避免了部分肝首过效应,疗效好、局部和全身的耐受性好、吸收迅速。
缺点是用药不方便、患者感觉不适、直肠粘膜刺激、排便使药物吸收中断,以及吸收不稳定等。
舒马曲坦直肠栓剂于2002年9月批准上市,主要用于欧洲。
(五)副作用的问题:
曲坦类药物总的来讲副作用在发生率和严重程度上都低于传统的抗偏头痛药,主要为全身发热感、口干、头昏、眩晕、不适、疲劳、嗜睡、感觉异常和暂时性血压升高等,发生率不超过15%;也可见暂时性胸部压迫感、束缚感和胸痛(发生率1-4%)。
严重的有诱发冠状动脉痉挛或肺动脉高压的可能,避免严重副反应的最好办法是全面评估病人、掌握适应症和尽量早期用药(以避免后期不得不加大剂量)。
患者对第二代曲坦类药物一般均能很好耐受,不良反应轻微和短暂,往往不需治疗也能自行缓解。
尽管如此,临床应用时仍应禁用于冠状动脉疾病或其他任何明显心血管疾病的患者,禁用于未控制的高血压患者、偏瘫或基础偏头痛。
还有报告提示有两个以上心血管危险因素的患者、肾透析者或中度肝功损伤的患者在使用曲坦类药物时应予以警告。
阿莫曲坦是所有曲坦类药物中副作用最小的。
但对于有严重肾功能不全者,阿莫曲坦24小时用量不能超过12.5mg。
(六)曲坦类药物的发展前景:
自1999年以来,国际上曲坦类偏头痛治疗药物中有4个产品已进入全球最畅销处方药500强,占了整个偏头痛治疗药物市场95%的份额。
但在我国,大多数偏头痛患者还停留在休息和简单服用止痛药的阶段,或根本没有就诊;基层医生们太多地给患者使用成瘾性、短期缓解的止痛药,而不是更有效的曲坦类;我国自己的曲坦类药物开发有限,进口药物价格昂贵(舒马曲坦一片约60元人民币)。
这些都是亟待解决的问题。
相信随着更廉价曲坦类药物的出现、基层医生认识的提高以及对患者宣传的加强,偏头痛将不再是一个让患者和医生都头痛的问题。
上市品种:
层出不穷各具特色
▲舒马曲坦(sumatriptan,Imigran,Imitex),系葛兰素公司研制的第一个上市的曲坦类新药,于1991年2月首先在荷兰、丹麦上市,现已在30多个国家上市,其剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型。
本品的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究的一个科学性突破。
本品对于有无先兆的偏头痛均有效。
针剂和气雾剂对伴有恶心、呕吐者使用方便。
舒马曲坦由于首次上市的优势、强劲的销售支持和多种剂型,使其迅速地确定了作为"金标准"偏头痛治疗药的霸道地住。
▲佐米曲坦(zolmitriptan,Zomig),本品系葛兰素公司最先开发,后转让给捷利康公司,1997年在英联邦首次上市,1998年被FDA批准在美上市。
欧盟成员国,如德国、荷兰和丹麦等均有销售。
口内崩解片有2.5mg和5mg两种规格。
后FDA又批准了佐米同甘共苦坦的口内崩解片5mg新制剂Zomig-ZMT5mg,用于治疗有无先兆的偏头痛急性发作。
阿斯利康公司于2001年在瑞典又上市了35mg鼻内气雾剂。
本品的作用机制类似于舒马曲坦,但其亲脂性高,可透过血液屏障,使其生物利用度大为提高(40%对14%),起效更快并可维持疗效6小时。
▲利扎曲坦(rizatriptan,maxalt),系美国默克公司研制,1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。
本品口服剂型生利用度约40%,而作用达峰时短至1小时,故起效快,给药后30分钟即可见13%-28%的患者症状明显改善。
本品剂型有常规口服片和速溶片两种,剂量规格有5mg和10mg两种。
▲阿莫曲坦(almotriptan,Axert),系法玛西亚/AlmirallProdesfarma公司研制的第5个上市的曲坦类新药,2001年5月首先被FDA批准在美国上市,适用于有无先兆的急性偏头痛成人患者。
本品通常耐受性良好,多数副作用轻微。
有6.25m
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