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改性壳聚糖的研究进展
改性壳聚糖的研究进展
1壳聚糖的理化性质
壳聚糖(chitosan,(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖)是甲壳素(chitin,(1,4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖)部分脱乙酰化的产物。
甲壳素广泛存在于蟹、虾以及藻类、真菌等低等动植物中,含量极其丰富,自然界每年产量约在100亿吨,是仅次于纤维素的第二大多糖。
它是由葡萄糖结构单元组成的直链多糖,此多糖中含有数千个乙酰己糖胺残基,因此在分子间形成很强的氢键,导致其不溶于水和普通有机溶剂,这就大大限制了其应用范围。
将甲壳素在碱性条件下加热,脱去N-乙酰基后可生成壳聚糖。
人们常将N-脱乙酰度和粘度(平均相对分子质量)作为衡量壳聚糖性能的两项指标。
N-脱乙酰度是判定壳聚糖溶解性的依据,脱乙酰度越高,分子链上的游离氨基就越多,在酸中的溶解性就越好;而壳聚糖相对分子质量越大,分子之间的缠绕程度就越大,溶解度就越小。
壳聚糖是自然界中唯一的一种碱性多糖,它一般是白色无定型、半透明、略有珍珠光泽的固体。
壳聚糖可溶于大多数稀酸,如盐酸、醋酸、苯甲酸溶液,且溶于酸后分子中氨基可与质子结合,使自身带上正电荷。
甲壳素及壳聚糖的结构式如图1所示:
图1壳寡糖与壳聚糖的结构式
甲壳素和壳聚糖在自然界可以被各种微生物降解。
微生物中的甲壳素酶(chitinase)可以随机地水解甲壳素的N-乙酰-β-(1-4)糖苷键。
而壳聚糖可以被多种酶水解,包括壳聚糖酶(chitosanase)、麦芽糖酶、脂肪酶、以及各种来源的蛋白酶。
在人体内甲壳素酶和壳聚糖酶并非普遍存在,通过测定显示N-乙酰壳聚糖在人血清中可以被人体内普遍存在的溶菌酶(lysozyme)降解。
壳聚糖的主链结构中引入了2-氨基,化学性质区别于3,6-羟基,与甲壳素相比增加了反应选择性的功能基团。
由于C6-OH是一级羟基,C3-OH是二级羟基,空间位阻不同反应活性也不同,再加上C2-NH2,壳聚糖就具有三个活性不同的可供修饰的基团。
根据不同的需要,被修饰的壳聚糖作为一种功能大分子广泛用于各种领域。
由于壳聚糖只在酸性水溶液中溶解,而在中性或碱性水溶液中以及多数有机溶剂中不溶,限制了它的应用范围,因此科学家们采用衍生化的方法对壳聚糖进行改性获得了多种水溶性和可溶解于某些有机溶剂的衍生物,大大扩展了壳聚糖的应用范围。
其中包括对壳聚糖进行N-,O-酰化,含氧无机酸酯化,醚化,N-烷基化,C6-OH和C3-OH的氧化,以及鳌合、交联等,在此过程中获得了许多性能良好,甚至是独特性能的产品。
2壳聚糖及其衍生物的应用
2.1壳聚糖作为生物医用材料的应用
壳聚糖可作为外科手术可吸收缝合线,具有高强度、易打结、韧性好的机械性能和促进伤口愈合、抗溃疡等药理作用。
据报道,临床应用壳聚糖缝合线效果良好,无过敏、刺激、炎症等现象,并有消炎、促进伤口愈合和愈合后伤口平滑等优点。
壳聚糖具有止血作用,精制的壳聚糖细粉可明显地促进伤口愈合。
用甲壳素和壳聚糖制成的薄膜,或和其它纤维如棉花、纤维素等共混做成的无纺布可作为良好的创伤敷料,用于烧伤、植皮等部位的创面保护。
壳聚糖还可以作为组织修复材料,以其固定肝素、硫酸软骨素和葡聚糖等,可以有效地刺激硬组织尤其是骨组织的恢复和再生。
制备了加人血小板生长因子的壳聚糖/磷酸钙海绵。
体外骨成纤维细胞培养实验结果显示,细胞在海绵体基质中贴附、分化以及生长状况良好,具备诱导新骨生成的作用。
2.2壳聚糖在药物缓控释领域的应用
壳聚糖微球是目前应用较多的药物缓释形式,根据制备原理及结构的不同可分为以下几类:
1、通过乳化交联技术制备的糖或脂质覆盖的交联壳聚糖微球。
这类微球最早用于5-氟尿嘧啶的输送。
其基本方法与原理是将药物分散于壳聚糖醋酸溶液中,与含表面活性剂的液体石蜡超声分散均匀后,再用戊二醛、甲醛等乳化交联便可制成;
2、壳聚糖明胶网络多聚物微球,药物的释放实验结果显示:
杂交多聚物网状结构具有pH依赖的药物释放行为。
可通过改变微球的组成和壳聚糖脱乙酰度来控制药物的释放率;
3、壳聚糖褐藻酸钙微囊。
壳聚糖具有氨基,可以与褐藻酸钠(聚阴离子)通过静电相互作用,在褐藻酸钠微囊表面复合一层聚电解质半透膜,从而提高微囊的稳定性和载药量,并可调节药物释放速度;
4、壳聚糖多孔微球。
将壳聚糖溶于醋酸,用压缩的气泡向这种溶液吹入NaOH,NaOH甲醇或乙胺溶液凝聚层液滴。
接着用热水和冷水过滤冲洗,得到壳聚糖多孔微球。
有研究者制备了氨比西林和各种甾类激素的口服多孔壳聚糖微球,药物从这种壳聚糖载体中的释放是可以控制的,一般其在pH1~2时的释放率高于pH7.2~7.4。
近年来,壳聚糖纳米球的应用也开始吸引研究者的广泛注意。
纳米球的应用包括以下几个方面:
1、多肽及蛋白类药物载体,由于形成壳聚糖纳米球的条件比较温和,这种药物运载系统适合于对环境比较敏感的大分子,如牛血清白蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素和胰岛素等。
应晓英等利用溶剂扩散法制备了含胰岛素的壳聚糖纳米粒子。
将含胰岛素的壳聚糖醋酸溶液滴加到乙醇和Span85的合溶液中,随后经离心、水超声处理得到纳米粒子,其粒径分布较窄。
放射免疫法测得的胰岛素包封率达72.6%。
壳聚糖及其衍生物能够有效的抑制酶的活性,可保护胰岛素避免生物体酶的破坏,提高生物利用度,并具有缓释作用。
2、难溶性抗肿瘤药物载体,Lee等利用自组装的方法制备了脱氧胆汁酸改性壳糖纳米胶束,包载阿霉素后的载药量可达49.6%,粒径随着载药量的增加而增大。
目前所包覆的抗肿瘤疏水性药物主要有:
紫杉醇、喜树碱、阿霉素、顺铂等,对这些药物的增容性有很大的改善,提高了癌症的治疗效果,并且降低了副作用。
3、基因载体,2001年Mao等利用复凝聚技术制备了壳聚糖-DNA纳米粒子,并且确定了DNA及壳聚糖的浓度、分子量、温度、缓冲液pH等因素对粒径尺寸及分散性的影响,结果发现壳聚糖-DNA纳米粒子在一定程度上能延缓核酸酶降解质粒DNA。
4、纳米探针,将壳聚糖制备成水溶性纳米胶束粒子,其内核为疏水性基团,利用其疏水性内核将量子点、氧化铁纳米晶、钆等包覆在胶束内核中。
这样就制备了生物相容应医用纳米探针,为癌症的诊断及早期治疗提供了重要手段,有着广泛的应用前景。
此外,壳聚糖在缓释片剂、缓释膜剂中也有一定的应用。
以壳聚糖作为骨架材料,利用壳聚糖在酸性介质中溶胀成凝胶的性质,可以作为缓释、控释片剂的骨架材料,可制备难溶性药物的亲水凝胶骨架片。
用壳聚糖制备片剂包衣,或者再加入多聚合磷酸盐制成电解质复合包衣,能够达到缓释的目的。
总之,关于壳聚糖的研究将会越来越深入,越来越广泛。
3已有的壳聚糖改性方法
壳聚糖的主链结构中引入了2-氨基,化学性质区别于3,6-羟基,与甲壳素相比增加了反应选择性的功能基团。
由于C6-OH是一级羟基,C3-OH是二级羟基,空间位阻不同反应活性也不同,再加上C2-NH2,壳聚糖就具有三个活性不同的可供修饰的基团。
根据不同的需要,被修饰的壳聚糖作为一种功能大分子广泛用于各种领域。
而对壳聚糖的改性主要有N-,O-酰化,含氧无机酸酯化,醚化,N-烷基化,C6-OH和C3-OH的氧化,以及鳌合、交联等,在此过程中获得了许多性能良好,甚至是独特性能的产品。
下面具体介绍一些壳聚糖改性的方法及实验过程。
3.1羧甲基化壳聚糖的制备
羧甲基壳聚糖是壳聚糖改性中研究相对较早的方法,通过对壳聚糖上的羟基或者氨基进行羧甲基化,制备了水溶性较好的羧甲基化壳聚糖,这种壳聚糖由于具有良好的水溶性和生物相容性,因而使壳聚糖的应用有很大提高。
但这种方法也有缺点,第一,选择性不高,不能特定的制备氨基羧甲基化或羟基羧甲基化,对进一步修饰改性造成了困难。
第二,制备的壳聚糖只具有水溶性,性质单一,不能进行两亲性纳米粒子的制备与应用,限制了它的应用范围。
当然如果不是单纯的羧甲基化将有很大用处。
例如在羧甲基化之前进行烷基化或peg化,这些在其它的科学工作中有所改进。
聚糖的梭甲基化反应示意如下。
在250ml三颈瓶中加入5g壳聚糖粉末和50ml异丙醇,在温度为30℃的水浴中搅拌,使壳聚糖均匀分散在异丙醇中,然后加入50%的NaOH溶液33ml,继续搅拌1h,,使壳聚糖碱化。
碱化结束后,滴加氯乙酸溶液(30g氯乙酸加50ml异丙醇溶液),滴加完毕,水浴升温至70℃,恒温搅拌反应90min。
然后冷却反应体系,去掉上层,取下层水相,加100ml,蒸馏水,稀释下层糊浆液必要时搅拌,然后用稀中和pH7.0为左右,离心沉淀出来未参加反应的壳聚糖,用无水乙醇沉淀上层清夜得到梭甲基壳聚糖.
图2羧甲基壳聚糖的制备
3.2非均相反应制备叶酸偶联壳聚糖
叶酸(Folicacid)维生素B复合体之一,相当于蝶酰谷氨酸(pteroylglutamicacid,PGA),是米切尔(H.K.Mitchell,1941)从菠菜叶中提取纯化的,故而命名为叶酸。
有促进骨髓中幼细胞成熟的作用,人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症,对孕妇尤其重要。
而医学研究表明叶酸具有抗肿瘤作用和靶向癌细胞作用,能够使肿瘤细胞凋亡,那么这种叶酸偶联的壳聚糖将具有很好的抗癌、靶向癌症的的作用,具有很好的应用前景。
称20mg壳聚糖(Mw=50kDa)悬浮于5mL无水DMSO中,磁力搅拌下逐滴滴入叶酸活性醋的DMSO溶液,在适当温度卜反应一定时间,反应停止后,过滤。
用蒸馏水洗涤数次。
将其溶解于2%醋酸溶液中,低速离心后取其上清液,用SepHadexG-10葡聚糖凝胶柱进行分离,以2%醋酸溶液为流动相进行洗脱,流速为1.5mL/min。
在363nm波长处监测洗脱过程,收集流出的第一个峰。
冷冻干燥后各用。
反应路线见图
图3叶酸偶连壳聚糖的制备
3.3长链卤代烷法制备烷基化壳聚糖
壳聚糖由于其大量的氨基的作用,存在着很强的分子内氢键作用,因此壳聚糖具有很强的结晶性能,这使得壳聚糖的水溶性大大降低,那么增加壳聚糖水溶性之一的方法就是破坏其中的大量氢键。
通过给氨基上连接烷基链,一方面取代了部分氨基,降低了氢键数量,另一方面,烷基链的存在增加了氨基之间的相互作用距离,这也降低了氢键的相互作用,这些都是得烷基化壳聚糖的结晶性下降,溶解性增加。
而且由于壳聚糖糖环本省就具有亲水性,这样还使得壳聚糖具有了两亲性,能够制备壳聚糖纳米胶束。
以下为相关工作示例:
准确称量壳聚糖1.0gKOH1.5~2.5g异丙醇12ml置于100ml三口瓶中搅拌并平稳升温至40~60℃下并恒温0.5~2h以使壳聚糖碱化碱化结束后在规定的反应温度下缓慢滴加一定量的卤代烷,并同时控制恒温反应时间在4~10h后停止反应此时壳聚糖已经从白色粉末变成黄色粉末并有少量产物会粘附在三口瓶的瓶壁上往三口瓶中添加20ml甲醇可将产物洗出,然后用稀盐酸中和体系pH值至中性再往体系中添加10ml丙酮以使烷基壳聚糖能充分从体系中析出然后将混合体系充分静置沉淀后过滤再用丙酮和乙醚反复洗涤所得固体粉末产物以除掉多余的有机杂质和卤代烷然后烘干即的烷基化壳聚糖的粗制品。
烷基化壳聚糖的粗制品中含有大量的无机盐KCl,KCl的存在将影响后续的测试以及性能研究将干燥好的烷基化壳聚糖粗制品装入截留分子量为6000透析袋中,将透析袋密封后置于盛有200ml去离子水的烧杯中在磁力搅拌下动态透析24小时,在透析的过程中每隔4小时换一次去离子水,最后用滴加1%AgNO3水溶液来确定混杂在烷基壳聚糖中的KCl是否已经除尽,将已除掉KCl的烷基壳聚糖真空干燥后,即得到精制的产品。
3.4西弗碱还原法制备烷基化壳聚糖
吸附键还原法是利用壳聚糖碳环上的氨基和端基为醛基的长碳链在室温下反应24~~48小时以形成西弗碱,然后再用还原剂将形成的西弗碱还原,及制备了N-烷基化壳聚糖衍生物。
西弗碱的结构式如下:
图4:
西弗碱结构式
即醛酮与伯胺(RNH2)生成含碳氮双键的亚胺:
R2C=O+R'NH2——R2C=NR'+H2O
R、R’都是脂肪族烃基的亚胺不稳定。
R、R’其中一个为芳基的亚胺为稳定的晶体,由于平衡偏右,制备相对容易。
N-辛基壳聚糖的制备(OCS):
壳聚糖(12g,0.07mol,26,500D)和正辛醛(34.0mL,0.37mol)加入到250mL甲醇中,30℃搅拌12h后,分批加入KBH4(共计6g/60mL),搅拌过夜,过滤,用水和热甲醇反复洗涤滤饼,50℃真空干燥,得到淡黄色粉末11.3g。
同法制备不同取代度的N-癸基壳聚糖(DCS)和N-十二烷基壳聚糖(LCS)。
反应流程如下图所示:
图5:
烷基化壳聚糖制备流程
在较早的文献中还有工作者制备了甲醛、乙醛、丁醛、戊醛、己醛同壳聚糖反应所得到的烷基化壳聚糖。
(Meihuaxin,MingchunLi,康德要等)并且对烷基化壳聚糖的理化性质进行了相应的表征,通过xrd、dsc表争了器结晶性与热性能,通过红外和核磁表争了其化学结构。
这些工作为以后壳聚糖的改性有很大帮助。
图6壳聚糖及烷基化壳聚糖的分子模型
3.5生物素化壳聚糖的制备
生物素是功能性生物分子,有的具有生物靶向性,这样为了制备壳聚糖靶向的纳米粒子,人们就尝试将生物素分子链接到壳聚糖上,这样就可以制备靶向性的生物素化壳聚糖。
下面为制备生物素化壳聚糖的一例。
取0.30%CS溶液10mL,调节pH值至6.5,将Sulfo-NHS-biotin12mg溶于2mL去离子水中,搅拌下滴加至CS溶液中,滴加完毕后继续搅拌24h,用分子截止量为8000的透析袋进行多次透析,除去残留的小分子化合物;测定透析袋中biotin含量,确定透析次数。
3.6西弗碱还原法制备多样性壳聚糖衍生物
同刚才提到的制备烷基化壳聚糖的方法一样,同样可以制备其它功能性的壳聚糖。
只不过我们在制备中所需要的功能性分子将有所扩展,科学工作者将目标放在了功能更多的分子上,这些分子只要末端具有醛基,那么在合适的条件下,它就可以同壳聚糖上的氨基反应,形成西弗碱。
这些功能性分子可以是上边提到的烷基醛、生物素、peg-ald、芳香醛等等,可以说只要它具有特定的活性醛基,它就可以同壳聚糖反应,这大大扩展了壳聚糖改性的多样性,使壳聚糖具有更为广阔的应用领域。
如下所示为壳聚糖的一个简单示例,R基德不同,就制备了不同的壳聚糖。
图7多样化壳聚糖的制备
3.7烷基化两亲性壳聚糖的制备
烷基化两亲性壳聚糖的制备首先采用西弗碱还原法制备一系列烷基化壳聚糖,然后利用壳聚糖上剩余的氨基介入其它功能性分子如peg,这样就制备了生物相容性更好的两亲性壳聚糖。
另外还可以将羟基羧甲基化或者磺酸化。
下面为张灿等人制备的辛基化peg化两亲性壳聚糖。
1. N-单甲氧基聚乙二醇壳聚糖(mPEGC)的合成
壳聚糖(1.0g,6mmol单糖残基,5.4mmol伯氨基)溶于20mL甲醇和40mL2%醋酸水溶液组成的混合溶剂中。
mPEGCHO2000(5.54g,2.79mmol,约1.5mmol醛基)。
混合上述两种溶液,用1mol/L氢氧化钠调pH为6.5,然后滴加NaCNBH3(0.952g,15mmo/l)水溶液14mL。
室温搅拌12h后,反应液用半透膜(截留分子量为10000)透析,以0.05mol/L氢氧化钠(20L×4)为介质透析2d,再以蒸馏水(20L×4)透析2d。
所得高分子溶液减压浓缩后冻干,得到的固体用丙酮(200mL×2)洗涤,40℃真空干燥,制得mPEGC2000M1.26g(分别用L、M、H表示mPEG的低、中、高取代度)。
2. N-单甲氧基聚乙二醇壳聚糖-N-辛基壳聚糖(mPEGOC)的合成
mPEGC2000M(0.5g)溶于1%盐酸,然后用1molöL氢氧化钠溶液调中性,再依次加入50mL甲醇和辛醛(1.6mL,10.3mmol),室温搅拌48h后分批加入KBH4(1.67g,30.9mmol),继续搅拌24h,1mol/L盐酸调中性,所得混合物减压浓缩,其间用乙醇(100mL×3)带水,100mL乙醚加入所得残渣中,剧烈搅拌2h,过滤并用乙醚洗涤滤饼3次,50℃真空干燥,制得mPEGOC2000M(含无机盐)4.40g。
3. N-单甲氧基聚乙二醇壳聚糖-N-辛基-O-磺酸基壳聚糖(mPEGOSC)的合成
图8辛基化peg化两亲性壳聚糖制备流程
冰水浴搅拌下氯磺酸(4mL,60mmol)滴加到DMF(25mL)中,升温至40℃,加入mPE2GOC2000M(4.40g,含无机盐)后搅拌反应10h,然后冰水浴下用20%氢氧化钠中和,过滤,滤液用半透膜(截流分子量为10000)透析3d,透析介质为蒸馏水(20L×6),透析液减压浓缩、冻干,制得mPEGOSC2000M0.487。
3.8壳聚糖的氧化开环
壳聚糖同一般的纤维素一样,可以利用高碘酸将糖环氧化打开,这样可以大大的改善壳聚糖的理化性质。
高碘酸跟进攻糖环,将糖环氧化成两个醛基,这两个醛基有着很大的用处,可以发生很多功能性反应,这就提高了壳聚糖的应用范围。
图9壳聚糖高碘酸氧化开环反应示意图
IngerM.N.VoldandBjnE.Christensen等人的研究表明,壳聚糖高碘酸氧化开环具有以下特点:
壳聚糖只能部分的氧化开环,且开环比率最多为0.5;在氧化的过程中存在着壳聚糖分子量的降解,且从开始到最后,分子链的降解消耗了过量的高碘酸;研究表明只有脱乙酰化的糖环才能被氧化开环,且脱乙酰度同氧化的速率、反应程度、降解速率与成度有着很大关系。
3.9亚油酸/聚苹果酸双接枝壳聚糖
一种亚油酸/聚苹果酸双接枝壳聚糖(LMC),将亚油酸作为疏水组分、聚苹果酸作为亲水组分接枝至壳聚糖上,以期获得可在水中自组装形成纳米粒的新型两亲性壳聚糖衍生物。
以D,L一天冬氨酸为起始单体,采用内酷开环聚合法,以乳酸为引发剂,合成一种含乳酸末端的聚苹果酸节酷(PMLABZ);以甲基磺酸为溶剂,酞氯法活化亚油酸和聚苹果酸节酷,使其与壳聚糖的经基以醋键连接或与氨基以酸胺键连
接,制备LMC.
4壳聚糖药物纳米粒子
4.1紫杉醇壳聚糖纳米粒子
紫杉醇(paclitaxel,TAX),分子式:
C47H51NO14,分子量:
853.90,化学名称:
5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2′R,3′S)-N-苯甲酰-3′-苯基异丝氨酸酯],化学结构如图10。
图10紫杉醇结构式
紫杉早是从短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)的树皮中分离出的化学结构新颖、作用机理独特的新型抗肿瘤活性成分,主要用于治疗转移性卵巢癌和乳腺癌,被誉为90年代国际上抗癌药三大成就之一,是目前临床一线化疗药物,1992年12月29日美国FDA正式批准用于晚期卵巢癌、肺癌、子宫癌的治疗,它是经FDA认证,目前最好的天然抗癌药物之一,是治卵巢癌、乳腺癌的首选药物,对白血病、肺癌、脑癌、直肠癌等疗效也显著。
由于紫杉醇水溶性差,市售紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油等辅料以增加其溶解性,聚氧乙烯蓖麻油,有(中性)粒细胞减少等剂量限制性毒性和骨髓抑制、室性心律不齐等毒副作用,并可引起严重的过敏反应,因此临床应用受到限制。
解决紫杉醇用药时的溶解性问题成为当前关键问题之一。
紫杉醇溶解性的解决
随着药物学研究和生物纳米科学的发展,目前已有各种高分子材料和无机材料用于载体药物的研究,材料的选择必须满足于组织、血液、免疫等生物兼容性的要求。
载体对药物吸附,包裹和键合,通过载体药物进入人体,使药物在释放部位、速度和方式等具有选择性和可控性,实现药物的缓释和靶向传输,从而更好的发挥药物疗效。
脂质体作为载体是一个研究热点。
脂质体作为载体具有以下特点:
脂质体进入体内被生物降解,不会在体内积累,免疫原性小、无毒;可包埋运载水溶性和脂溶性药物,使药物缓慢释放,药效持续时间长;脂质体通过细胞内吞和融合作用,可直接将药物送入细胞内,减少不良反应;脂质体是两性分子的集合,它的大小、电荷、成分和分子结构容易控制。
传统脂质体(liposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的多层微囊,具有类似生物膜双分子层的近晶型液晶结构,大小通常为几十纳米到几十微米,目前广泛应用于递送蛋白质、基因及抗菌抗肿瘤药物等。
传统脂质体通过细胞内吞和融合作用,可将药物送入细胞内,它是一种定向的靶向给药载体,是无副作用或减少副作用的释药体系,脂质体与细胞亲和力强,能增强被包封的药物透过细胞的能力,可使药物集中在病灶处,提高药物的疗效。
脂质体纳米粒的粒径分布一般在80~300nm,相较适合的脂质体粒径100nm左右,其被单核吞噬细胞系统截流的量最少,血循环时间最长,在肿瘤组织中被截留的量最多,调节脂质体的粒径使其血循环时间延长、适合于从血液转移至肿瘤、在肿瘤组织中易被截留。
固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是以固态的天然或合成的类脂为载体材料,将药物包裹或内嵌于类脂中的纳米给药系统。
其以毒性低、生物相容性好的脂质材料为载体,克服了传统脂质体体内易解离、突释的特点;易消毒灭菌,贮存稳定性好,适合多种给药途径,可以解决TAX溶解性问题,避免严重的过敏反应的发生。
在SLN的基础上,近年发展的纳米脂质载体(nanostructurlipidcarrier,NLC)展现了其优势。
与SLN的单一固体脂质基质相比,NLC由几种熔点不同的固、液混合脂质作基质,可以避免脂质形成完整晶格而将药物排挤出来,因此能够增加药物的载带;同时,NLC继承了SLN的一些优点,如生理相容性好、保护药物不受化学降解,它成本低廉、制备方法简单,NLC作为药物载体是理想的选择之一。
紫杉醇脂质体从20世纪90年代初开始研究,至目前为止临床前已研究取得一些有理论意义及实用价值的实验结果。
商业供应的紫杉醇脂质体(力扑素)是用卵磷脂等将紫杉醇进行包裹,去除了原来的溶媒,紫杉醇脂质体较传统的紫杉醇注射液引起的过敏反应发生率低,在耐受性方面前者优于后者。
研究显示脂质体作为两性霉素、紫杉醇载体可以较大地提高疏水性药物的水溶性,并有效地降低药物毒性。
脂质体作为紫杉醇的载体在使用中有如下优点:
解决了紫杉醇的溶解性问题;提高了紫杉醇在溶液中的稳定性;避免过敏反应而不影响抗肿瘤活性;减少患者对紫杉醇的耐药性;提高机体对紫杉醇的耐受性,有可能增加给药剂量,进而提高疗效缩短滴注时间使用方便紫杉醇脂质体还有腹腔给药的可能性。
而两亲性作为一种新型的载药纳米子,将紫杉醇包覆其中,将得到生物相容性更好的、靶向性更强的紫杉醇载药增容缓释体系,为人类攻克癌症做出巨大贡献。
4.2白藜芦醇壳聚糖纳米粒子
白黎芦醇化学名为3,4‘,5一三轻基二苯乙烯,是一种最常见的二苯乙烯类化合物,分子式为C14H1203,分子量228.2,其分子结
构为:
图11白藜芦醇结构式
现至少在21个科、31个属的72种植物中发现了白黎芦醇,如:
葡萄属、蛇葡萄属,豆科的落花生属、决明属、槐属,百合科的黎属,姚金娘科的按属,寥科的寥属等。
存在白黎芦醇的许多植物是常见的药用植物,如决明、黎芦、虎杖等,有的甚至就是食物,如葡萄和花生。
现己证明白黎芦醇对癌症的起始、增殖、发展三个主要阶段均抑制乃至逆转作用,对多种肿瘤细胞如鼠肝细胞癌、人
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