ERK信号通路的信号转导调控机制.pdf
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第29卷第1期2009年2月国际病理科学与临床杂志http:
/InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicineVol.29No.1Feb.2009收稿日期:
2008-11-05修回日期:
2008-12-22作者简介:
赵明哲,硕士研究生,主要从事磷酸化蛋白质组学和质谱技术的研究。
通讯作者:
姜勇,E2mail:
基金项目:
国家自然科学基金(30670828,30670829,30572151);国家自然科学基金委员会-广东省人民政府自然科学联合基金(U0632004)。
ThisworkwassupportedbyNationalNaturalScienceFoundation(30670828,30670829,30572151)andJointFundofNSFCwiththeGuangdongProvincialGovernment(U0632004).ERK信号通路的信号转导调控机制赵明哲1,2,刘靖华2,李玉花1,姜勇2(1.东北林业大学生命科学学院发育生物学实验室,哈尔滨150040;2.南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室,广州510515)摘要胞外信号调控激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它调控多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
ERK信号级联反应能够特异地介导广泛的生物学过程,其机制主要是通过信号的反馈调控,与支架蛋白的相互作用,亚细胞定位的改变,在级联反应的每一个环节存在不同功能的多种组分,细胞内非磷酸酶抑制物和G蛋白等的调控实现的。
关键词激酶;亚细胞定位;支架蛋白;信号调控中图分类号R392.4文献标识码A文章编号167322588(2009)0120015205RegulatorymechanismsofERKsignaltransductionpathwayZHAOMingzhe1,2,LIUJinghua2,LIYuhua1,JIANGYong2(1.LaboratoryofDevelopmentalBiology,SchoolofLifeScience,NortheastForestryUniversity,Harbin150040;2.GuangDongProvincialKeyLaboratoryofFunctionalProteomics,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)AbstractExtracellularsignal2regulatedkinase(ERK),thefirstmitogen2activatedproteinki2nase(MAPK)tobeidentified,controlsmanykindsofimportantcellbiologicalprocesses,suchascellproliferation,differentiation,apoptosisandmore.MAPKsignalcascadespecificullyregulatesvariousbio2logicalprocesses,themechanismsofwhichincludingregulationbyfeedbackloops,interactionwithspe2cificscaffoldproteins,changesinsubcellularlocalization,presenceofmultiplecomponentswithdistinctfunctionsineachtierofthecascade,nonphosphataseinhibitorsofERKsignalingandGprotein.Keywordskinase;subcellularlocalization;scaffoldprotein;signalregulationIntJPatholClinMed,2009,29
(1):
0015205丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activatedproteinkinase,MAPK)是真核生物中广泛存在的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
在哺乳动物中已经发现了4种不同的MAPK,它们分别是胞外信号调控激酶(extracellularsignal2regulatedkinase,ERK)、c2JunN末端激酶(c2JunN2terminalkinase,JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen2activatedproteinki2nase,p38)和胞外信号调控激酶5(extracellularsig2nal2regulatedkinase5,ERK5)。
MAPK级联反应一般由3至5个环节组成:
丝裂原活化蛋白4激酶(mitogen2activatedprotein4kinase,MAP4K)、丝裂原活化蛋白3激酶(MAP3K)、丝裂原活化蛋白2激酶(MAP2K)、MAPK和MAPK活化蛋白激酶(MAPK2activatingproteinkinase,MAPKAPK),其中MAP3K,MAP2K和MAPK是级联反应的中心(图1)1。
受到刺激后MAP3K磷酸化MAP2K的Ser/Thr残基并将其激活,双重特异性磷酸激酶MAP2K磷酸化MAPK的Thr/Tyr残基并将其激活2。
与其他51第1期国际病理科学与临床杂志http:
/第29卷MAPK信号通路相比,ERK级联反应可被多种刺激激活,如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体(G2pro2teincoupledreceptor,GPCR)等,并参与调控增殖、分化、凋亡等过程。
图1丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应。
LAD:
参与活化ERK5的一个接头蛋白;MNK:
MAPK相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶;MSK:
一种MAPKAPK,能够被ERK和p38激活。
Fig.1Mitogen2activatedproteinkinase(MAPK)cascades.LAD:
andadaptorproteinthatparticipatesintheactivationofERK5;MNK:
MAPKinteractingserine/threoninekinase;MSK:
aMAPKAPKthatcanbeactivatedbybothEPKandp38.1ERK信号通路的组成及转导Ras/Raf/MEK/ERK是ERK通路的主要途径3。
Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21kD(1D=1u),具有内源性GTP酶活性,可催化GTP分解为GDP。
Raf是分子质量为4075kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf213种同工酶。
MEK(MAPkinasekinase)属于MAP2K家族成员,有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44kD和45kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸(Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1/2。
ERK属于Ser/Thr蛋白激酶,有ERK1和ERK2两种亚型,分子质量分别是44kD和42kD。
ERK下游的MAPKAPK主要是90kD核糖体S6激酶(90kDri2bosomalS6kinase,RSK),它可以独立地转位进入细胞核并磷酸化一系列底物,如c2Fos、帽结合蛋白(capbindingprotein,CBP)等。
当细胞外刺激物(如生长因子)与相应受体结合后,生长因子受体结合蛋白2(growthfactorrecep2tor2boundprotein2,Grb2)与激活的受体结合,再与鸟苷酸交换因子(guaninenucleotideexchangefactor,GEF)SOS的C端富含脯氨酸的序列相互作用形成受体2Grb22SOS复合物。
SOS与受体或受体底物上的酪氨酸(Tyr)磷酸化位点结合,导致细胞质蛋白SOS向膜转位,并在Ras附近形成高浓度的SOS,SOS与Ras2GDP结合,促使GTP取代Ras上的GDP而活化Ras。
活化的Ras作为衔接蛋白与Raf结合,将Raf从细胞质转移到细胞膜4。
Raf被Raf激酶激活后,其C端催化区域能与MEK结合,并使MEK催化区中Thr和Ser磷酸化,从而使MEK激活。
MEK可使ERK的酶催化区域的TXY基序磷酸化而活化。
ERK是Ras丝裂原信号转导下游的核心元61第1期赵明哲,等:
ERK信号通路的信号转导调控机制第29卷件。
激活的ERK可促进细胞质靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性,更重要的是激活的ERK进入核内,促进多种转录因子磷酸化,如ERK促进血清反应因子(serumresponsefactor,SRF)磷酸化,使其与含有血清反应元件(serumresponseelement,SRE)的靶基因启动子相结合,增强转录活性。
2ERK信号转导的调控机制2.1反馈调控ERK可以通过反馈调控来增加(正反馈)或者减弱(负反馈)ERK活性,从而实现对ERK信号强度和持续时间的控制。
其中信号的持续时间是决定ERK信号输出的主要因素,如在PC12细胞中,表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)能够引起细胞增殖,而神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)则会引起轴突外向生长(分化)。
进一步研究发现EGF刺激引起ERK短暂的激活,而NGF引起ERK的持续激活,这是通过改变蛋白激酶C(proteinkina2sesC,PKC)的活性来实现的5,表明ERK介导的生物学效应与其信号的持续时间密切相关。
ERK通路的负反馈调控主要是通过该通路的几个核心激酶实现的。
ERK可以磷酸化MEK1/2的Thr292和Thr212,阻碍p21激活蛋白1(p212activatedkinase1,PAK1)对MEK活性的加强,进而减弱ERK的活性6。
ERK还可以在多个位点对Raf进行磷酸化,Raf的这种高度磷酸化阻碍了它与Ras2GTP的结合,并且促进蛋白磷酸酶2A(prorteinphosphatae2A,PP2A)去磷酸化Ras2GTP,从而实现对ERK通路的负反馈调控。
蛋白磷酸酶5(proteinphosphatase5,PP5)是与Raf21相关的抑制因子,它能够选择性地使Raf21的Ser338去磷酸化,这是Raf21激活所必需的一个磷酸化位点。
PP5介导Raf21的Ser338发生去磷酸化从而抑制了Raf21的活性,进而抑制MEK和ERK的活性7。
ERK激活的负反馈调控可以限制信号的持续时间并且使信号通路恢复到基础水平。
ERK信号通路也存在正反馈调控。
ERK对已经激活的Raf进行磷酸化可以使它的活性提高4倍,而且有些磷酸化位点与参与抑制Raf活性的位点是相同的。
ERK对Raf磷酸化最终导致抑制还是激活的机制仍不清楚。
双特异性磷酸酶6(dualspe2cificityphosphatase6,DUSP6)是一个双特异性磷酸酶,定位于细胞质中,它可以使ERK去磷酸化而失活。
ERK能够磷酸化DUSP6的Ser159和Ser197,使DUSP6被蛋白酶降解8,从而延长ERK信号的持续时间,增强ERK的活性。
CyclinD/CDK4,62pRB2E2F通路处于多种丝裂原信号级联的下游,其中也包括ERK信号通路。
E2F转录因子1(E2Ftran2scriptionfactor1,E2F1)能够诱导ERK发生磷酸化而激活,这是一个转录依赖的过程。
ERK
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