阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展.docx
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阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展
阿尔茨海默病药物作用靶位及其机制研究进展
摘要:
距离第一次定义阿尔茨海默病(Alzheimer’disease,AD)已一个多世纪了,在这一百多年中,尽管已有些许药物被批准上市,但是全世界仍然有数百万人被AD夺取了宝贵的记忆和生命。
不过值得欣慰的是,经过人们的不懈努力,目前已发现了不少治疗AD的手段,其中研究重点主要在于减少病理性β-淀粉样沉淀(Aβ)的形成。
本文主要对目前已发现的成药及尚未成药的药物作用靶点进行了综述
关键词:
阿尔茨海默病(AD);靶点;神经细胞;β-淀粉样肽(Aβ);神经保护作用
自从1907年,阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease,AD)被首次定义后,AD以老年斑(senileplaque)、神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle,NFT)和基底前脑胆碱能神经元丢失为主要病理改变,目前已成为了发病率最高的神经退行性疾病,全球有超过200000例的病例。
虽然至今只有5个药物被批准上市,但基础研究发现的众多药物作用靶点还是为我们最终攻克AD带来了希望。
本文主要分传统靶点、新兴靶点和潜在靶点三个方面,对已发现的AD药物作用靶位及其机制研究进展进行了综述。
一、传统靶点
1.抗Aβ
AD的主要病理改变之一的老年斑是由β-淀粉样肽(Aβ)在细胞外过度沉积后形成的。
目前认为Aβ是AD患者脑中的主要毒性物质,其对AD的进展具有异常重要的作用,因此根治AD的重点就是如何减少脑中Aβ的总量。
治疗手段主要分以下几类:
(1)γ-分泌酶抑制剂
Aβ是淀粉样前蛋白(APP)经过β-和γ-分泌酶在一定位点的剪切而形成的,如果能抑制分泌酶的活性,就能从源头上减少Aβ的产生。
但实际应用中发现γ-分泌酶在剪切APP的同时,也会切割其他蛋白底物,如Notch,因此限制了以礼莱公司的LY450139(Ⅱ期临床)为代表的传统γ-分泌酶抑制剂的广泛应用[1]。
鉴于此,科学家们尝试了以下方法,设计新一代的γ-分泌酶抑制剂:
①作用于γ-分泌酶与底物对接的区域,使其特异性地与APP相结合[2];②γ-分泌酶有一ATP结合区,此结合区可选择性调控APP的加工过程[3],因此阻滞此区域可抑制APP转化为Aβ,而不影响Notch的加工;③直接调控而不是抑制γ-分泌酶的活性[4],γ-分泌酶可在APP上的不同γ区域进行切割,形成40-或42-氨基酸片断,其中Aβ42才是主要的毒性片断,某些非甾体抗炎药(NSAIDs)可通过变构效应,调控γ-分泌酶定向剪切APP为Aβ40,从而大大降低Aβ对神经细胞的毒性[5]。
γ-分泌酶调控剂的主要代表就是MyriadGenetics公司的Flurizan(MPC-7869,R-flurbiprofen),目前已进入了Ⅲ期临床试验阶段,其在Ⅱ期临床试验中显示出了不俗的疗效[11]。
(2)β-分泌酶抑制剂
β-分泌酶是减少Aβ产生的另一重要靶点。
相比于γ-分泌酶,β-分泌酶的作用底物相对较少,而且敲除小鼠的β-分泌酶基因后,所产生的副反应也较小[6],因此β-分泌酶抑制剂可能比γ-分泌酶抑制剂更为安全可靠。
OhnoM及其合作者发现抑制APP转基因小鼠的β-分泌酶后,小鼠记忆障碍现象有明显改善[7]。
在研制β-分泌酶抑制剂方面,Elan公司始终居于世界临先地位,目前已有项目进入了临床前试验阶段。
(3)α-分泌酶激动剂
α-分泌酶能把APP剪切成为可溶性sAPPα,它能调节神经元的可塑性,保护其免受兴奋性毒性的损伤,因此激动α-分泌酶也能减少病理性Aβ沉淀的形成[8-10]。
(4)Aβ聚集抑制剂
Aβ具自我聚集的性质,其聚集形成的寡聚体是神经的直接毒物,而抑制Aβ的聚集可很大程度上缓解AD病情。
Neurochem公司的新药Alzhemed(3APS)正是基于此靶点所设计的,目前已进入了Ⅱ期临床试验。
Alzhemed是一有机小分子,口服给药后能减缓脑中Aβ沉淀的形成,并可与可溶性sAPPα结合,减弱Aβ的毒性,减轻脑中炎症反应[11]。
(5)免疫治疗
利用免疫学原理促进Aβ的清除,可能是另一个具有前景的治疗手段[12]。
国内外科学家进行了大量不同的实验,证明抗Aβ的免疫疗法可以有效清除(转基因鼠和人类)脑部淀粉样斑块,改善转基因小鼠和人类的认知及行为学障碍。
①主动免疫
主动免疫首先在转基因小鼠上取得了巨大成功,在第一例小鼠实验结果发表2年后,全新的AD主动免疫防治方法就全方位开始人体试验。
2002年,新疫苗AN-1792(合成的人Aβ42肽)顺利进入Ⅱ期临床试验。
在患者身上观察到一定程度的老年斑减小,意识功能提高和CSF异常现象改善。
但由于接受免疫的患者中有6%出现了脑膜脑炎,临床试验被迫中止[13],此并发症的原因可能是由T细胞介导产生的。
虽然目前人们对主动免疫心存疑虑,但主动免疫仍具有其不可抹杀的重要意义,而且也有不少免疫制剂进入了临床试验阶段,如Novartis公司和CytosBiotechnology公司合作开发的CAD106(Ⅰ期临床)[11],Elan公司andWyeth公司的ACC-001(Ⅰ期临床)[11]。
②被动免疫
鉴于针对Aβ的主动免疫存在一定副反应,人们开始把目光投向Aβ的被动免疫,因为动物模型的被动免疫具有与主动免疫相似的疗效,但不会引发T细胞介导的脑膜脑炎[1]。
目前靶向Aβ的静脉免疫治疗已被认为是有效可控的,甚至可以逆转AD患者的某些脑病理改变。
静脉免疫球蛋白(IVIg)提取自健康献血者的混合血浆,其中成分包括天然的抗Aβ抗体,具有突出的中枢神经系统抗炎活性。
早在25年前,FDA就批准了IVIg用于多数免疫缺陷和自身免疫性疾病的治疗,而且IVIg的治疗安全系数也较高,但至今,FDA还未批准用于AD的IVIg[14]。
SolomonB使用BV-2小胶质细胞系研究IVIg清除Aβ的分子机制,发现在体外IVIg能溶解Aβ沉淀,调高细胞对Aβ的耐受性,增强小胶质细胞对Aβ沉淀的迁移,并介导对Aβ的吞噬作用[1、14]。
目前IVIg已进入了Ⅱ期临床试验[11],而ElanandWyeth公司的AAB-001(Ⅰ期临床)也是用于被动免疫的Aβ抗体[11],也许不远的将来被动免疫能为我们打开一扇低副作用,高效率的免疫治疗之窗。
(6)外周循环系统积聚Aβ
近期的证据表明,存在于大脑外部的周围循环系统中的β-淀粉样蛋白可能是导致该蛋白在大脑中积聚的原因。
MatsuokaY及其合作者报道了一种外周沉积Aβ的方法:
给予一种与Aβ有高度亲和力的药物(凝胶溶素或GM1),通过发挥外周效应,来降低脑中Aβ的水平,此作用的产生并不依赖于抗体或免疫调控剂[15]。
然而其它科学家认为,这样的研究结果必需谨慎对待。
周围循环系统积聚Aβ的方法可能只会将大脑损伤转移到血管系统和身体上,弱化血管,导致大脑出血。
2.乙酰胆碱
(1)胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂是唯一被FDA批准用于AD治疗的药物(见表1)[1]。
这些药物能通过阻滞脑中化学信使乙酰胆碱的降解,来改善AD患者的意识功能,减缓疾病进程,但不能真正根治AD。
目前市面上主导的乙酰胆碱酯酶抑制剂是日本Eisai公司开发的Aricept(donepezil),所有的乙酰胆碱酯酶抑制剂都用于治疗轻重度的AD,但2006年10月,FDA正式批准Aricept也可用于重症AD的治疗。
而我国自主研制的创新药物ZT-1,石杉碱甲(HupA)衍生物,可在体内转化为HupA,HupA为高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,其在动物实验上的效果优于国外同类产品。
目前ZT-1已进入了Ⅱ期临床试验,预计将在2008年6月完成[2]。
另据报道,诺华制药公司已开发出了利伐斯的明的透皮贴剂,其疗效与最高剂量的胶囊剂相似,且耐受性较好,目前也已进入了Ⅲ期临床试验[11]。
表1.食品药品监督管理局批准的用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂
药物适应症
胆碱酯酶抑制剂
多奈哌齐(Donepezil)轻中度AD
加兰他敏(Galantamine)轻中度AD
利凡斯的明(Rivastigmine)轻中度AD
他克林(Tacrine)轻中度AD
(2)胆碱能受体激动剂主要是M受体和N受体,尤其是M1受体的选择性激动剂,不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能,还可促进APP的非Aβ源性代谢,减少Aβ的产生,并降低tau蛋白的磷酸化程度,从而改善脑内胆碱能神经系统的退变。
(3)乙酰胆碱的前提药物包括胆碱和卵磷脂。
动物实验表明胆碱和卵磷脂能增加大脑内Ach产生,但在AD患者身上未得到证实。
3.钙离子拮抗剂
钙离子作为胞内第二信使,参与了神经细胞发育、分化、损伤、修复和死亡等多种细胞过程。
多种因素如自由基、Aβ、糖皮质激素、早老素[16]等均可使神经细胞内外钙离子平衡失调,钙离子内流增多,从而激活钙离子依赖的核酸内切酶等多种酶,并引起多种基因的表达,导致神经细胞凋亡。
MemoryPharmaceuticals公司的新药MEM1003是一前药,在体内可转化为电压门控L-型钙通道阻滞剂尼莫地平,通过阻滞L-型钙通道,调节钙离子的内流,从而达到保护神经细胞,提高意识功能的作用,目前正在进行Ⅱ期临床试验[11]。
4.激素类
目前的证据显示氧化应激导致的神经细胞细胞周期失调可能在AD发病过程中起了重要作用,而自出生后,性激素就与我们的细胞周期密切相关,这启示我们性激素可能是AD治疗中的一个关键因素。
雌激素最早受到关注。
流行病学研究发现,使用雌激素替代疗法(hormonereplacementtherapy,HRT)的更年期妇女AD患病风险明显降低。
小规模临床试验证实,雌激素可延缓疾病发生,改善病人认知功能。
雌二醇神经保护作用的可能机制有以下三条:
1.通过调节β淀粉样蛋白的代谢和载脂蛋白E的表达,减少β淀粉样蛋白的沉淀;2.通过增强胆碱能神经传递能力,提高意识功能;3.通过作用于5-羟色胺受体信号通路,影响与阿尔兹海默症有关的情感障碍[17]。
目前透皮吸收的17-ß-雌二醇已进入了Ⅱ期临床试验阶段[11],而大量植物雌激素也逐渐被人们所认识,如WangZ及其合作者在原代培养的大鼠神经细胞上发现淫羊藿素有雌激素样的神经保护活性[18];进入Ⅱ期临床试验的新药Novasoy是大豆提取物——大豆异黄酮,其神经保护作用也是通过作用于雌激素受体产生的[11]。
选择性雌激素受体调控剂(SERM)雷洛昔芬也进入了Ⅱ期临床试验[11]。
当然也有研究者质疑HRT的作用,HuangCP及其合作者对7500名65岁以上妇女进行的调查发现无论是否加服醋酸甲羟孕酮酸酯,持续服用结合型雌激素都既不能阻止痴呆的进程,也不能提高患者的意识功能[19]。
除了雌激素,目前已发现多种激素都有一定的神经保护作用。
OzenM及其合作者发现睾酮对AD患者有效[20],而且雄激素替代疗法也开始应用于AD的治疗;CasadesusG及其合作者认为绝经妇女体内促黄体生成素的高水平可能与她们意识功能降低有关,通过调控促黄体生成素或它的受体,可能对她们的病情有所帮助[21],而且作为促黄体生成素释放激素的醋酸亮丙瑞林可能也可成为一AD治疗药物。
但是激素疗法可能会增高某些癌症的危险性,如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等,因此各种激素、植物激素和促性腺激素激动剂在治疗AD方面的作用仍需要进一步研究和探索。
5.氧化应激
Aβ可通过多种机制导致氧自由基代谢紊乱,可看做是氧化应激与AD脑细胞死亡之间的偶联分子,因此抗氧化剂和减少自由基的药物有可能减缓AD病变的进程。
目前以维生素E、维生素C、α-硫辛酸和辅酶Q10为主要成分的药物已进入了Ⅰ期临床试验。
而含有维生素E和硒的制剂也作为抗氧剂进入了Ⅲ期临床。
动物实验发现,咖喱粉中的化学成分姜黄素(Ⅱ期临床)具有强大的抗氧化和抗炎作用,而且能协助免疫系统清除AD患者脑中形成的Aβ沉淀,对AD也有较好的治疗效果[11]。
另一治疗途径是提高机体防御自由基能力,改变内源性抗氧化酶结构,增强其穿透细胞膜的能力。
6.抗炎
Aβ的积累会引起大脑皮层中细胞的炎症反应,因此,使用抗炎药物有助于AD的治疗。
多项流行病学的研究表明,非甾体抗炎药(NSAID)能够降低AD的发病风险[22]。
但是,最近发现抗炎药的抗Aβ作用可能是通过直接影响剪切APP的γ-分泌酶,而不是通过抑制环氧合酶和其他炎症介质来实现的[5、11]。
7.NMDA受体
谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质,其过量释放会使N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)过度兴奋,导致神经细胞内钙过量和代谢失常,从而使神经组织破坏乃致死亡[23]。
因此,寻找拮抗NMDA的药物将有利于保护脑神经和治疗AD。
美金刚(Memantine)是唯一获FDA批准的用于治疗中重度AD的NMDA拮抗剂。
当谷氨酸以病理量释放时,美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用,当谷氨酸释放过少时,其还可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。
8.金属离子
Aβ的积聚在一定程度上依赖于Cu2+和Zn2+离子的参与,在活体内螯合这些金属离子可以阻止Aβ的积聚和沉积。
抗生素氯碘羟喹(Clioquinol)具有Cu2+/Zn2+螯合剂的功能,用它治疗APP转基因小鼠,几个月后法发现Aβ沉积大大减少,取得显著的治疗效果[24]。
二、新兴靶点
近几年基础研究的飞速发展,又为我们攻克AD增添了不少新式武器。
1.胆固醇
前几年刚发现,胆固醇也是一个与AD的病理改变有密切联系的重要因素。
流行病学研究发现,血脂水平较高的人易患AD,而羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(他汀类)能通过降低血浆和脑脊液中胆固醇的水平,减少Aβ的总量。
南阿拉巴马洲大学的MiguelPappolla教授的一份尸检报告显示,血浆胆固醇水平每上升10%,大脑中Aβ沉淀的危险性就增加一倍[25]。
但也有研究者认为只有在中年时的总胆固醇的升高才是AD的一个危险因素[26]。
SparksDL等人进行的一项随机双盲对照试验显示阿伐他汀能明显提高轻中度AD患者的意识和记忆功能,同时还能延缓AD的进程,提高患者的生活质量[27]。
而LiL及其合作者选择了另一种他汀类药物——辛伐他汀对转基因小鼠也进行了试验,发现辛伐他汀不仅逆转了转基因小鼠的学习和记忆障碍,而且也能增强对照组非转基因小鼠的学习记忆能力,他们认为辛伐他汀对动物学习记忆能力的作用可能与aβ的水平无关,而与调控记忆形成的信号通路有关[28]。
但WinbladB及其合作者的实验结果则质疑了他汀类药物对患者意识功能的作用[29]。
2.胰岛素
长期以来,通常认为胰岛素是外周能量代谢所必需的,但最近二十年的研究发现胰岛素对于中枢神经系统的能量代谢和其他方面也有重要作用。
转基因小鼠模型提示阿尔茨海默病人普遍发生的胰岛素异常和胰岛素抵抗可能与阿尔茨海默病的病理生理学和临床症状相关[30]。
最近在大脑的记忆相关区域发现了胰岛素敏感的葡萄糖载体,而大量研究结果也表明胰岛素可能与正常意识功能相关,胰岛素异常则可能加剧意识损伤。
同时,胰岛素也能调节淀粉样前蛋白和它的衍生物β-淀粉样蛋白的生成。
研究发现胰岛素和Aβ都是胰岛素降解酶的底物,会竞争胰岛素降解酶的作用位点,阿尔茨海默病人胰岛素水平低下可能是因为胰岛素代替Aβ被胰岛素降解酶大量降解所致。
目前作为抗AD药物进入Ⅱ期临床的罗格列酮是一PPAR-γ激动剂,其具胰岛素增敏作用。
它可通过降低血浆胰岛素水平,促进胰岛素降解酶对Aβ的降解,从而改善Aβ引起的各类毒性反应[31-34]。
此外,也有研究发现罗格列酮可能还有抗炎活性。
3.GABA受体
研究发现AD患者额颞皮质中GABA水平、GABA摄取部位和GABA(A)受体都明显减少。
通过细微精神状态检查(MMSE),发现AD患者死前GABA水平的降低与意识状态无关。
但是,ChAT/GABA的比率是与意识状态密切相关的。
在胆碱能感受器匮乏区域,降低GABA水平可能有利于维持乙酰胆碱的摄入[35]。
Dainippon公司的新药AC-3933(Ⅱ期临床)就是一个中枢GABA受体的部分反激动剂,它可通过变构抑制GABA受体的活性,增强胆碱能神经和谷氨酸能神经的功能。
临床前实验显示极低剂量的AC-3933就能显著提高AD动物的记忆能力,而且Ⅰ期临床试验反映出的不良反应也较小[11]。
但研究也发现运动神经疾病和某些程度的AD都与谷氨酸传递过度和兴奋性毒性有关,而GABA和谷氨酸又是脑中最重要的一对抑制性和兴奋型神经递质,因此激活GABA受体可能可以减少兴奋性毒物对神经细胞的损伤[35]。
LouzadaPR及其合作者发现较高浓度的牛磺酸能保护受Aβ和谷氨酸毒害的神经细胞,而此神经保护作用能被GABA(A)受体拮抗剂——印防己毒素所阻滞,而且GABA和GABA(A)受体激动剂苯巴比妥和褪黑激素也能对抗Aβ引起的神经毒性[36],说明调控兴奋性和抑制性神经递质的水平可能可以保护神经细胞免受多种损伤的攻击。
由此发现,抑制或激活GABA受体在某些特定情况下都能对AD发挥治疗作用,具体如何调控受体表达可能需要根据病人的病情,实施个体化给药。
但无论如何,GABA受体必定是一个治疗AD极具前景的新作用靶点。
4.烟碱乙酰胆碱受体
研究发现烟碱受体对人类发育和神经突触可塑性有重要作用,烟碱乙酰胆碱受体功能的下降或改变都会导致神经功能障碍,如癫痫,帕金森氏病,阿尔茨海默病等[37]。
神经的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的亚型有多种能形成通道受体复合物的亚基,具有不同的功能和药理学特征。
Targacept公司的ispronicline(TC-1734)目前正处于Ⅱ期临床研究阶段,有可能成为2007年医药市场明星。
Isproniclinen是烟碱乙酰胆碱受体α4、β2亚型选择性激动剂,临床前实验显示其具有神经保护作用,能显著提高AD病人的意识功能[11、38]。
研究也发现在nAChR各亚型中,与尼古丁结合的是α7亚型。
此亚型会与Aβ相互作用,并在中枢和周边神经系统,及某些非神经区域都有广泛表达。
免疫印迹和放射自显影分析发现在AD病人和AD动物模型的脑切片样本中都有此亚基蛋白的上调[39]。
LiuQ及其合作者发现尼古丁能通过抑制MAPK通路,NF-κB和c-Myc,来活化α7-nAChR,进而减少Aβ沉淀[40]。
已进入Ⅱ期临床试验的新药DMXB-A(也称为GTS-21)和MemoryPharmaceuticals公司的MEM3454都以α7-nAChR靶点,分别是α7-nAChR的激动剂和部分激动剂,具有良好的耐受性,可明显提高病人的精神状态,用于治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、精神分裂症等[11]。
不论是α4、β2亚型,还是α7亚型,nAChR在治疗AD方面的价值已逐渐被人们所认识,虽然以nAChR为靶标的药物有口服利用度低,副反应多的缺点,但随着研究的深入,相信还会有更多的新药问世。
5.5-HT受体
5-HT4受体是一类G蛋白偶联受体,能介导中枢神经系统的多种生理效应。
在大脑中,5-HT4受体多分布于边缘系统,包括海马和额皮层。
临床前的动物模型研究显示激动5-HT受体能提高记忆功能,说明5-HT4受体激动剂可能对意识障碍疾病,如阿尔茨海默病,有一定的治疗意义[41,42]。
最近的研究还发现5-HT4受体激动剂也能增加可溶性淀粉样前蛋白α(sAPPα)的分泌。
ChoS及其合作者发现选择性5-HT4受体部分激动剂RS67333能抑制转基因小鼠的原代培养皮层神经中Aβ的产生[43]。
PredixPharmaceuticals公司的新药PRX-03140就是一高选择性的5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂,临床前研究显示PRX-03140同时也提高脑中与记忆相关区域的乙酰胆碱、可溶性淀粉样前蛋白(sAPP)及脑源性神经营养因子的水平,从而增强动物的意识功能[11]。
最新的数据还表明5-HT(1A)受体也涉及意识过程,体内和体外的药理学试验结果都提示新型的5-HT(1A)受体拮抗剂可用于治疗意识功能障碍。
lecozotan(Ⅲ期临床)是一选择型5-HT(1A)受体拮抗剂,它可显著促进由氯化钾激动的谷氨酸和乙酰胆碱释放。
损伤动物模型也发现长期给药lecozotan不会诱导产生5-HT(1A)受体的耐受性,或上调5-HT(1A)受体[44]。
6.DHA和NPD1
二十二碳六烯酸(DHA)是哺乳动物新皮层和视网膜色素上皮磷脂酰丝氨酸的主要组成成分,是神经细胞存活的必需因子。
在细胞模型和动物模型上,外源性的DHA都能减少Aβ的分泌,并中和Aβ的神经毒性。
DHA的神经保护作用主要通过生成一个立体特异性的DHA衍生物——NPD1来实现。
NPD1可介导抗凋亡和神经保护基因的表达,下调Aβ的分泌,并通过调控内源性抗炎信号,促进AD患者脑中神经细胞的存活[45,46]。
NPD1的结构特异性和巨大潜能表明它可能是一个治疗神经退行性疾病的新靶点,任何形式的NPD1类似物、促进内源性DHA转变为NPD1的激动剂和调控此转变过程的关键酶——细胞溶质磷酸酯酶A2(cPLA2)和15-脂肪氧化酶(5-LOX)的药物都有望成为治疗AD的新星。
三、被忽视的潜在靶点
上文介绍了部分目前的研究热点,但对于AD,我们仍有许多未知之处,也还有大量未知的靶点等待我们发掘,也许它们之中隐藏着治愈AD的新机遇。
1.载脂蛋白E(APOE)
APOE的ε4等位基因已被认为是引起AD的主要遗传危害,而拥有ε2/ε2或者ε3/ε3基因型的个体则鲜有AD的发病[47]。
apoE有两个结构域,其中apoE4的两个结构域之间的相互作用比其他亚型更为紧密,这可能是apoE4会产生许多病理反应的原因[48、49]。
如果有化合物能解开apoE4结构域间的相互作用,并引导apoE形成一个对人体更为有利的结构,则有可能从基因层面上彻底根治AD[1]。
另外,选择性病理剪切后的apoE可能会影响线粒体的供能,并裂解细胞骨架。
因此,假想中的apoE剪切酶也许也是一个引人注目的药物靶点[49]。
2.微管相关蛋白tau
tau蛋白可能涉及AD相关的翻译后修饰过程[50],而且AD的一个典型病理改变就是tau蛋白的过度磷酸化[51],这预示着tau蛋白激酶抑制剂可能可作为一种新的AD治疗药物。
锂,能够抑制tau蛋白的磷酸化,并在动物模型上显示出了良好的药理效应。
但是,tau蛋白的磷酸化有多种激酶参与,同时也不确定到底是何种磷酸化过程真正导致了AD的病理改变,这些都限制了tau蛋白激酶抑制剂的进一步应用。
其他针对tau蛋白靶点的治疗方法还包括直接阻滞其聚集[52],或抑制其被caspase水解[53]。
因为过度磷酸化的tau蛋白会从微管上解离下来,并降低微管的稳定性,所以微管稳定剂可能可另辟蹊径帮助AD患者。
3.减少毒物总量
另一种针对apoE,tau蛋白和APP的治疗方案是在不靶向于特异的翻译后修饰的情况下,减少它们的总量[1]。
因为APP或tau蛋白的轻度过表达都会增高AD的危险性[54、55],所以降低这些神经毒物在神经细胞中的总浓度可能会降低AD的发生率。
对基因敲除小鼠进行的实验发现,即使完全除去这些蛋白,动物同样能够较好的耐受[1]。
目前仍需进行进一步实验以确定此类治疗方案是否能阻滞AD模型动物意识损伤的发生。
四、AD治疗中亟待解决的问题
临床试验中的基础研究已为新药的研发指明了方向,但是在AD的治疗过程中仍然存在某些基本问题,例如AD对神经细胞的损伤有一定的选择性。
目前还不确定这种选择性损伤是否与细胞自主性的结构、生化或电生理性质有关,还是与胶质细胞的相互作用有关,亦或是与大脑特定区域的细胞外环境有关。
最新的研究还增加了一种新的可能性:
也许这种选择性损伤是与不同神经网络中神经细胞
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