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医药行业系列之抗肿瘤药物行业
医药行业系列之抗肿瘤药物行业(2011-11-1121:
12:
59)
我国抗肿瘤药物市场:
大市场、高增长。
南方所2010年数据显示,抗肿瘤及免评级变动:
维持疫调节药物
占整个药物市场份额的17.12%,市场规模达到501.5亿,并保持23.83%的增速。
分析认为增长的主要动力是:
发
病率的不断增高;治疗效果有待提升;治疗方案有待升级(升级为靶向药物治疗方案);医保扩容;抗肿瘤药
物医保报销范围扩大;患者支付能力增强等。
我国抗肿瘤治疗效果及方案有待升级。
2008年我国排名前十位恶性肿瘤的死亡人数/发病人数为73%,同病
种美国的死亡人数/发病人数为47%,二者相差巨大,说明中国的抗肿瘤治疗效果有待升级。
这与抗肿瘤靶向药
物在美国的广泛应用有密切关系。
在2010年全球抗肿瘤药物排名中,靶向药物占前十位中的七位,而2010年
中国抗肿瘤药物前十位排名中只有一个靶向药物。
我国的治疗方案还是以传统化疗药物为主,抗肿瘤治疗方案
有待升级,靶向药物有望成为重要发展方向。
靶向药物是未来研发方向,研发靶向药物的领先企业将占得先机。
靶向类药物是新药研发的方向,未来的
重磅炸弹级药物很可能会产生在靶向药物中,主要是由于靶向药物疗效确切、不良反应小及价格高昂。
随着患
者支付水平的提高以及治疗方案的升级,靶向药物有望迎来快速增长期。
研发靶向药物并获得成功的企业将会
赢得未来市场。
生物反应调节剂有巨大增长空间。
这类药物高效低毒、目标明确。
其作用是提升机体免疫力、加速肿瘤细
胞的凋亡、减少肿瘤并发症、提高化疗敏感性及耐受性等。
包括:
胸腺肽类、细胞集落刺激因子类、干扰素类
、靶向类、疫苗及免疫活性细胞等。
随着疗效的提升、支付水平的提高及患者对生活质量要求的提高,这类药
物将有巨大空间。
1.肿瘤及肿瘤药物介绍
1.1无限增殖的细胞肿瘤是生物机体内的正常细胞在众多内因(包括遗传、内分泌失调和营养不良、紧张
等)和外因(包括物理性、化学性、生物性等)因素长期作用下发生了质的改变,从而具有过度增殖的能力而
形成的。
这种增殖即不符合正常细胞的生长规律,也不符合生理需要。
1.2肿瘤的发病率与死亡率逐年升高我国恶性肿瘤发病率逐年升高,已经由1993年的1‰上升至2008年的
2‰,其主要原因是:
老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变。
2010中国卫生统计年鉴数据显示,2009年城
市和农村居民恶性肿瘤死亡人数占所有死亡人数比例分别为27.01%和24.26%,均排名第一位。
1.3药物治疗:
肿瘤治疗的重要方式由于肿瘤是一类非常不均一的疾病,不但临床表现各异,治疗上也很
复杂。
迄今尚无一简单的治疗方法或药物能治愈所有的肿瘤,循证医学、诊疗规范化和个体化已经成为肿瘤治
疗的公认趋向。
手术是第一种根治肿瘤的方法。
对于某些局限性肿瘤,单用手术方法有时即可治愈。
但很多患者单靠手术
治疗不能防止肿瘤复发和远处转移。
放射治疗目前虽已能根治多种肿瘤,但还有一定的局限性,配合其他治疗方法,则疗效可有相当提高。
化学治疗的发展历史较短,目前单独应用在多数肿瘤处于姑息性治疗的水平,但对于某些肿瘤已取得相当
高的治愈率,是肿瘤的重要治疗方式。
但是化疗也有很大的缺点,他对肿瘤细胞的选择性抑制作用不强,全身
用药毒性较大。
中药在调动机体的抗病能力、减轻其他治疗的副作用方面有着独特的长处,但对肿瘤的局部控制作用一般
较差。
生物反应调节剂正在临床试用,即一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的细胞。
特别是干扰素、
白细胞介素和集落刺激因子等。
靶向药物能准确地杀伤肿瘤细胞,极大的提高了治疗疗效,并减轻了不良反应。
例如IFL(治疗大肠癌的常
用化疗方案:
伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)+贝伐单抗治疗晚期大肠癌的临床有效率为45%,而IFL+安慰剂
组临床有效率为35%;中位生存期为20.3个月对比15.6个月;TTP(至疾病进展时间)为10.6个月对比6.24个
月,延长70%。
利妥昔单抗联合传统化疗方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的有效率为83%,传统化疗方
案为69%。
肿瘤的综合治疗已经取代传统的单一治疗,包括手术、放疗、化疗、微创、生物治疗、内分泌治疗及靶向
治疗等。
1.4进入靶向药物时代肿瘤药物治疗的开端是40年代抗叶酸制剂如甲氨蝶呤治疗血液系统肿瘤和烷化剂如
氮芥治疗淋巴瘤,这是近代肿瘤化疗的第一个里程碑。
1957年,合成环磷酰胺和氟尿嘧啶能够治疗部分实体瘤,被认为是化疗的第二个里程碑。
20世纪70年代初进入临床的顺铂和阿霉素由于适应症广泛,疗效提高被认为是前进中的第三个历程碑。
近几年来,由于作用机制新颖的几种抗癌药进入临床,最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫衫类和拓扑异构
酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物。
进入新世纪以来,靶向药物使得治疗较大幅度提高而且更为个体化,这无疑是肿瘤治疗的重要方向。
随着
药物的不断发展,治疗效果不断提高,不良反应不断降低。
表:
抗肿瘤药物发展历史
时间 药物
20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤
20世纪50年代 环磷酰胺、氟尿嘧啶
20世纪70年代 顺铂、阿霉素
20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂
21世纪初 靶向治疗
1.5抗肿瘤药物分类目前国际上临床常用的抗肿瘤药物约80余种。
传统上,抗肿瘤药根据其来源和作用机
制进行分类。
一般分为烷化剂、抗代谢药物、抗生素(如表柔比星)、植物药、激素和其他(包括铂类、门冬
酰胺酶、靶向治疗等)六大类。
但是这显然已经不能概括目前抗肿瘤药物的发展,未能包括生物反应调节剂和
基因治疗等。
另一分类是根据化疗药物作用的分子靶点分为:
①作用于DNA化学结构的药物(包括烷化剂、蒽环类、和
铂类化合物);②影响核酸合成的药物(主要是抗代谢药);③作用于DNA模板影响DNA转录或抑制DNA依赖
RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物;④影响蛋白质合成的药物(如高三尖杉酯碱、紫杉类、长春碱和鬼臼碱类
等);⑤其他类型的药物(如激素、生物反应调节剂、中药等)。
另外还有肿瘤治疗的辅助用药包括升血药、
止吐药、镇痛药、减少由于骨转移引起的并发症的药物、器官保护剂及增效剂等。
表:
抗肿瘤药物及抗肿瘤辅助药物分类
类别 作用机制 药品
1、细胞毒类药物
作用于DNA化学结构的药物 ①烷化剂:
氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类和甲基磺酸酯类
(白消安)
②铂类化合物:
顺铂、卡铂和奥沙利铂(草酸铂)、洛铂
③丝裂霉素
④蒽环类:
多柔比星、表柔比星、吡柔比星
影响核酸合成的药物 ①二氢叶酸还原酶抑制剂:
甲氨蝶呤、培美曲赛
②胸腺核苷合成酶抑制剂:
氟尿嘧啶、卡培他滨
③呤核苷合成酶抑制剂:
巯嘌呤、硫鸟嘌呤
④核苷酸还原酶抑制剂:
羟基脲
⑤DNA多聚酶抑制剂:
阿糖胞苷、吉西他滨
作用于核酸转录的药物 放线菌素D、阿柔比星、普卡霉素
拓扑异构酶抑制剂 伊立替康、拓扑替康、羟喜树碱;依托泊苷、替尼泊苷
干扰微管蛋白合成的药物 紫杉醇、长春碱类、高三尖杉酯碱、多西他赛
其他细胞毒药物 L-门冬酰胺酶
2、激素类
抗雌激素 他莫昔芬、托瑞米芬、依西美坦
芳香化酶抑制剂 氨鲁米特、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑
孕激素 甲孕酮、甲地孕酮
性激素 雄激素:
甲睾酮、丙酸睾酮
雌激素:
己烯雌酚
抗雄激素 氟他胺
黄体生成素释放激素激 戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林
动剂/拮抗剂
3、生物反应调节剂
细胞因子及胸腺激素 干扰素类(IFN)、白细胞介素类、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死
因子(TNF)及胸腺肽等
抗肿瘤细胞的免疫效应细胞 细胞过继免疫治疗(LAK细胞、CIK细胞、TIL细胞)、主动免疫治
疗(树突状细胞)
单克隆抗体 利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、尼妥株单抗、美妥昔单抗等
肿瘤疫苗 前列腺癌治疗性疫苗provenge、宫颈癌预防疫苗Cervarix
抗血管生成药 血管内皮抑素(恩度)、来那度胺、沙利度胺、贝伐单抗等
信号传导有关的酶抑制剂 伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等
细胞凋亡促进剂 硼替佐米(蛋白酶体抑制剂)
细胞分化诱导剂 维A类和亚砷酸等
基因治疗
植物类中药的有效成分 香菇多糖等
4、其他
中药类 艾迪注射液、参芪扶正注射液、康艾注射液、华蟾素等
5、辅助药
升血药 粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介
素-11、重组人红细胞生成素
止吐药 恩丹西酮、格拉司琼、阿洛司琼、昂丹司琼、托烷司琼
镇痛药 非阿片类(阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、COX-2抑制剂);
弱阿片类(可待因、曲马多);
强阿片类(吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、
左吗喃、美沙酮)
减少由于骨转移引起的并发症 双膦酸盐:
帕米膦酸、唑来膦酸
减轻器官毒性 氨磷汀、美司钠
增效剂 亚叶酸钙
靶向药物是指能够针对肿瘤细胞特异性靶点,在增强抗肿瘤的同时,减少对正常细胞的毒副作用。
包括具
有靶向性的生长因子受体阻断剂、针对某些与增殖相关受体的单克隆抗体、抗肿瘤血管生成的药物、针对某些
癌基因和癌细胞遗传学标志物的药物、抗肿瘤疫苗及基因治疗药物等。
它们的共同特点是:
具有非毒性和靶向
性、起调节作用和细胞稳定性作用、与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果。
因此不会替代传统药物。
生物反应调节剂其作用特点包括:
能够迅速提高人体的免疫机能和抗癌潜能;通过调节人体内环境,迅速
消除各种肿瘤并发症;能够有效分化肿瘤细胞,促使肿瘤细胞凋亡;显著提高肿瘤细胞对放化疗的敏感性和机
体对放化疗毒性的耐受性。
包括:
细胞因子及胸腺激素(免疫调节剂),干扰素、白细胞介素、集落刺激因子
及胸腺肽等;免疫活性细胞;单克隆抗体及其交联物;肿瘤抗原及其疫苗;信号转导有关的酶抑制剂如小分子
靶向药物;抗血管生成药;细胞凋亡促进剂;细胞分化诱导剂;基因治疗;植物中的有效成分等。
这类药物高
效低毒,目标明确,未来空间巨大。
2.高容量的抗肿瘤药物市场
的结论是:
中国抗肿瘤药物市场正处于快速发展期,而全球抗肿瘤药物市场增长正在放缓;根据目前的发展
趋势,看好治疗方案升级受益的靶向药物;生物反应调节剂有较大增长空间。
抗肿瘤药物销售规模主要与如下因素相关:
1、疗效及不良反应;2、医疗保险;3、价格及支付水平;4、适
应症;5、药物产品周期;6、是否进入治疗指南(NCCN)。
2.1大市场、增速放缓的全球抗肿瘤药物市场据IMS统计,抗肿瘤药自从2007年超越降血脂药后,一直是
全球医药市场的领头羊,2010年的销售额达到了560亿美元,但销售额增长幅度从2006年的22.24%下降到了
2008年的17.85%,再到2010年的7%。
销售额增长速度下降的主要原因是:
1、近期没有新的重磅炸弹级的新药产生,进入排名前十位抗肿瘤药
中最晚获批的是2005年上市的来那度胺;2、专利到期;3、金融危机导致医药消费能力下降。
使用方案已经升级为单抗及替尼类靶向药物,已经占据前十位中的七位(阿瓦斯汀、美罗华、赫赛汀、格
列卫、来那度胺、万珂及爱必妥),由此可以预见未来中国抗肿瘤药物治疗也将升级为靶向药物方案。
化疗药
物有多西他赛、培美曲塞。
销量在40亿美元以上的产品都是靶向药物:
阿瓦斯汀、美罗华、赫赛汀及格列卫。
全球抗肿瘤药物市场较
为集中,排名前十的药物占整个市场份额的64%(累计金额除以市场规模)。
销量集中在发病率及死亡率高的结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及血液系统肿瘤等。
罗氏公司在抗肿瘤药领域的销售排名第一位。
占据了前十位中的三位:
阿瓦斯汀、美罗华、赫赛汀。
国外医疗保险报销的根据是各个肿瘤的治疗指南(NCCN指南),因此治疗比较规范。
表:
2010年全球销售排名前十位的抗肿瘤药物
中文名 英文名 分类 适应症 2010年销 2010年 上市时间 公司
量(亿美元) 增长率
阿瓦斯汀Avastin 贝伐单抗 结直肠癌、非小、乳腺癌、卵 67.11 9% 2004 罗氏
巢癌、肾癌
美罗华 Rituxan 利妥昔单抗 非霍奇金淋巴瘤 66.02 9% 1997 罗氏
赫赛汀 Herceptin曲妥珠单抗 乳腺癌 56.39 7% 1998 罗氏
格列卫 Gleevec 伊马替尼 慢性粒细胞白血病 42.65 8% 2001 诺华
泰索帝 Taxotere 多西他赛 乳腺癌、非小 28.41 -3% 1996 赛诺菲安万特
来那度胺Revlimid 来那度胺 多发性骨髓瘤、恶性血液疾病 24.69 45% 2005 细胞基因
力比泰 Alimta 培美曲赛 非小、恶性胸膜间皮瘤 22.08 29% 2004 礼来
爱必妥 Erbitux 西妥昔单抗 结直肠癌 17.6 4% 2004 施贵宝、默克
万珂 Valcade 硼替佐米 多发性骨髓瘤 17.00 19% 2003 强生、武田
瑞宁得 Arimidex 阿那曲唑 乳腺癌 15.12 -21% 1996 阿斯利康
2.2大市场、高增长的中国抗肿瘤药物市场虽然全球抗肿瘤药市场增长速度放缓,中国肿瘤药物增长强劲
。
南方所数据显示,2010年增速为23.83%,2003-2010年复合增长率为22.33%,2010年市场规模已经达到
501.5亿人民币;在所有药物类别销售额排名第二位,2010年样本医院销售占比17.12%,仅次于抗感染类药物
。
2.2.1未来中国抗肿瘤药市场仍会保持快速增长,分析其主要原因是:
①、发病率逐年提升:
由于老龄化、城镇化、工业化、生活及饮食习惯改变及吸烟等原因,癌症的发病率
逐年提升,治疗需求也逐年提升。
②、治疗效果有待提升:
根据WHO2008年的全球肿瘤流行病统计数据,2008年我国排名前十位恶性肿瘤的
发病人数234万例,是美国相同恶性肿瘤新发病例的3倍多(美国为73万例);同病种中国死亡病例170万例
(约为73%),而美国的死亡病例为34万例(约47%),二者相差巨大,说明中国的抗肿瘤治疗效果有待升级。
③、治疗方案有待升级:
靶向药物疗效高,不良反应小,是国外的一线治疗方案(全球排名前十位抗肿瘤
中有七个靶向药物)。
我国抗肿瘤药物还是以传统化疗药物为主(排名前十位的药物中只有利妥昔单抗一个靶
向药),因此,治疗方案的升级将是未来的趋势。
而靶向药物价格昂贵(一般每疗程10万),随着治疗方案的
升级,抗肿药物市场仍将保持快速增长。
④、基本医疗保障覆盖面扩大、政府投入增加及报销比例提高将是释放人们医疗需求的动力。
2010年基本
医疗保障已覆盖12.6亿人群(职工医保和城镇居民医保参保人数达到4.32亿及新农合参合人数达到8.34亿)
;据财政部统计数据显示,医改三年,全国财政投入新增11342亿元,各级财政对城镇居民医疗保险的补助达到
460多亿元,加上对职工医疗保险制度的补助,三年达到1068亿元;今年政策范围内报销比例将由60%提高至70%
,住院大病报销也达到70%左右。
⑤、抗肿瘤药物医保报销范围扩大:
新进入2009版国家医保目录:
包括康艾、伊立替康、干扰素α-2a、
干扰素α-2b、替吉奥胶囊及替莫唑胺等;取消医保报销限制或者减少限制:
包括多西他赛、紫杉醇、卡培他滨
、吉西他滨、艾迪注射液、参芪扶正注射液等;进入2010省市医保目录的省份数量增加:
包括斑蝥酸钠制剂、
培美曲塞及胸腺五肽等;
累计11个省的2010版医保目录包含靶向药物:
利妥昔单抗进入8个省医保目录;西妥昔单抗、吉非替尼
、厄洛替尼、舒尼替尼新进入个别省份2010地方医保目录。
分析认为未来靶向药物有可能进入更多省医保目录
或国家医保目录,将为靶向药物的销售增加动力。
⑥、患者支付能力增强:
2010年我国的人均GDP达到了4481美元,按照世界银行的分类标准已进入上中等
收入国家的行列,居民购买能力增强,人们会更加注重健康需求。
表:
2005与2010国家/省市医保目录涉及的主要抗肿瘤药物对比
药物 2010版国家/省市医保 2005版版国家/省市医保
多西他赛 国家乙类(限二线用药) 国家乙类(限晚期卵巢癌、非小、乳腺癌)
紫杉醇及紫杉醇脂质体 国家乙类;脂质体:
8省医保 国家乙类(限卵巢癌、非小、乳腺癌);脂质
体:
3省医保
胸腺肽α1 国家乙类(限重症乙肝住院)8省地方医保
奥沙利铂 国家乙类 国家乙类
粒细胞集落刺激因子 国家乙类 国家乙类
卡培他滨 国家乙类 国家乙类(限晚期乳腺癌、大肠癌)
吉西他滨 国家乙类 国家乙类(限非小、胰腺癌)
表柔比星 国家乙类 国家乙类
艾迪注射液 国家乙类(限中晚期癌症) 国家乙类(限肝癌、肺癌)
替吉奥胶囊 国家乙类 无
康艾(注射液) 国家乙类(限中晚期肿瘤) 20省医保(其中6省有限制)
参芪扶正(注射液) 国家乙类 国家乙类(线恶性肿瘤放疗血象指标低下及免
疫力低下)
伊立替康 国家医保(线三级综合医院 16省医保(5省限)
、肿瘤专科医院二线用药)
替莫唑胺 国家医保(限二线用药) 海南(有限制)
干扰素α-2a 国家医保 9省医保(6省限)
干扰素α-2b 国家医保 无
斑鳌酸钠及斑蝥酸钠维 20省医保 13省医保
生素B6
胸腺五肽 17省医保 11省医保
氟尿嘧啶植入剂 16省医保 青海
香菇多糖 15省医保(3省限) 16省医保(7省限)
培美曲塞 12省医保 无
利妥昔单抗 8省:
黑龙江、江西、山东、 9省:
宁夏、广东、安徽、黑龙江、
广西、贵州、西藏、甘肃、 江西、海南、贵州、云南、甘肃
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