级硕士生海洋药用资源研究进展课程复习资料.docx
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级硕士生海洋药用资源研究进展课程复习资料
2011级硕士生课程“海洋药用资源研究进展”复习资料
一、海洋药物研究回顾
☐1、我国海洋药物研究历史
⏹公元前3世纪,《黄帝内经》,“以乌贼骨为丸,饮以鲍鱼汁”治疗血枯
⏹公元200年,《神农本草经》,10/365
☐牡砺、海藻、乌贼、海蛤、文蛤、贝子、卤碱、青琅轩、马刀、蟹
⏹1593年,李时珍《本草纲目》,100/1892
⏹1765年,赵学敏《本草纲目拾遗》,110
⏹1989年,《中华本草》,620/8980
⏹2009年,《中华海洋本草》,613种,其中植物药204种、动物药397种、矿物药12种;收录海洋生物物种1479种,其中植物269种、动物1210种、矿物15种;此外,还收录海洋古菌9种、真细菌48种、粘细菌8种、放线菌17种、原核藻类14种、真菌110种、酵母菌29种、极端微生物77种
2、国际海洋药物研究概况
公元前1600,地中海居民从海螺中分离到天然染料泰尔红紫(Tyrian)
20世纪初开始,随着分离纯化技术和结构鉴定技术的发展,海洋天然产物的研究取得了令人瞩目的成就:
1945年,Brotzu等从意大利撒丁岛海底淤泥分离到顶头孢霉菌,其分泌的头孢菌素C被研制成抗菌药物——头孢类抗生素
☐1945年,意大利GiuseppeBrotzu,顶头孢菌,培养液具有抑制葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌的作用
☐1955年,牛津大学TheSirWilliamDunnSchoolofPathology的EdwardAbraham和GuyNewton从培养液中分离并鉴定到头孢菌素C
☐1962年,半合成头孢菌素诞生
☐1970-1980,头孢菌素发展
☐1980’s后,含酶抑制剂复合制剂及第三、第四代头孢的发展
1951-1957,Bergmann发现一些来自于佛罗里达海域的海绵可分泌arabino-和ribo-戊糖型核苷酸;以这些特殊类型核苷酸合成的衍生物Ara-A(vidarabine)和Ara-C(cytarabine)已被分别开发成抗DNA病毒和抗肿瘤药物。
1964~1969年,日本分离出河豚毒素(TTX,tetrodotoxin)并解析了其结构,70年代初完成TTX的人工合成
Ø广泛分布于动物、微藻、微生物中
ØNa离子通道拮抗剂
Ø镇痛、抗肿瘤
Ø弧菌属、假单胞菌属、发光菌属、气单胞菌属、邻单胞菌属、芽胞杆菌属、不动杆菌属、链霉菌属
1969年,Spraggins等从加勒比海的柳珊瑚中分离到15R-PGA2、15S-PGA2
1979年,美国犹他大学的Olivera从太平洋海域的一种芋螺中发现了ω-ConotoxinMVIIA;这种15肽在1987年完成人工全合成
2004年12月,由Elan公司将其开发成治疗脊髓损伤后的慢性疼痛药物,商品名:
Ziconotide(Prialt®)
Ecteinascidin743的研究
Ø1969年,加勒比海鞘Ecteinascidiaturbinata被证明具有抗肿瘤活性
Ø1990年,Rinehart和Wright首次分离到Ecteinascidins这类生物碱,并证明其具有抗肿瘤活性
Ø1996年完成全合成
ØTrabectedin直接作用于肿瘤细胞中DNA,影响并抑制蛋白质的合成,从而抑制肿瘤细胞的分裂和成长,达到抑制恶性肿瘤的作用,也认为是一种全新的细胞毒性药物,主要用于治疗进展型软组织肉瘤的二线治疗。
Ø2007年10月和2008年1月,西班牙PharmaMar公司开发的抗顽固性软组织肉瘤药物Ecteinascidin743(商品名:
Yondelis)分别被EC和FDA批准上市
Halaven(Eribulinmesylate)
Ø1986年,黑海海绵Halichondriaokadai,大环内酯类化合物HalichondrinB,一种细胞有丝分裂抑制剂,通过抑制微管聚合导致肿瘤细胞凋亡;
ØHalaven®是海绵大环天然产物HalichondrinB的一种结构衍生物Eribulin(也称E7389)的甲基磺酸盐;
Ø2010年11月15日,由Eisai药业开发上市,用于治疗乳腺癌。
二、当今海洋药物研究热点
☐极端微生物资源的研究
☐共附生海洋微生物的研究
☐宏基因组研究
☐海洋化学生态学
☐海洋生物技术
三、海洋药物发展趋势
Ø新海洋生物资源的发现(2001-2010)
⏹23万种海洋生物
Ø海洋生物基因库的构建
⏹小型生物
Ø浮游藻类
Ø微生物
Ø小型动物
⏹大型海洋生物
Ø基因组
Ø细胞
Ø组织
Ø海洋天然产物的发现
⏹药物及先导物
⏹化工原料
⏹分子探针(离子通道、酶及微管组装等)
Ø海洋化学生态学
⏹活性天然产物产生的根源——捕食&拒捕
⏹海洋生物与其环境的相互作用
海绵及其活性代谢产物研究进展
一、海绵动物概述
◆海绵(Sponges)隶属于多孔动物门(Porifera,也称海绵动物门Spongia),是一类体表多孔、体呈不对称或辐射对称、具双胚层和水沟系、无消化腔和神经系统的最原始的低等多细胞动物,主要营水中固着生活。
◆海绵动物中的领鞭毛细胞与原生动物领鞭毛虫相似,但在后生动物中不存在,可能是多细胞后生动物进化上的一个侧枝,因此也叫侧生动物(Parazoa)。
◆现有海绵10000种左右,绝大多数生活于海洋
1、海绵动物的主要特征
●体型多不对称
Ø大多为不规则管状、瓶状、块状、树枝状或球状
Ø少数为辐射对称
●有细胞分化,无器官和组织
体壁由皮层、胃层以及两者间的中胶层组成
Ø皮层:
由扁细胞或其分化的肌细胞和孔细胞组成,具保护作用
Ø胃层:
由具鞭毛的领细胞组成,调节水流、摄取和消化食物
Ø中胶层:
为胶状物质,由变形细胞、芒状细胞和原细胞等组成,分泌钙质、形成海绵纤维、消化食物、生殖或神经传导
●3种水沟系
Ø海绵动物特有的结构,具有摄食、呼吸、排泄和有性生殖等功能,是适应水中固着生活的结果。
●不同类型的骨骼
海绵动物中胶层内特有的骨骼,是分类的重要依据,具有支持和保护作用
Ø骨针:
钙质或硅质,单轴、四轴、三轴、多轴
Ø海绵丝:
由硬蛋白组成,单独或与硅质骨针存在于体壁,网状
●海绵动物的生殖具有无性生殖和有性生殖两种方式
Ø无性生殖
◆出芽:
由海绵体壁的一部分向外突出形成芽体,与母体脱离后长成新个体,或者不脱离母体形成群体
◆芽球:
为海绵动物度过恶劣气候等不良环境的形式。
环境不良时,海绵动物中胶层一些储存了丰富营养的变形细胞聚集成堆,外面分泌一层角质膜,同时部分骨针细胞在角质膜上分泌出许多盘头或短柱形骨针,形成芽球;当成体死亡后,无数的芽球可以生存下来,当条件适合时,芽球发育成新个体
Ø有性生殖
◆海绵为雌雄同体(monoecy)或雌雄异体(dioecy)。
精子和卵分别由原细胞或领细胞发育而来。
◆受精:
卵位于中胶层,精子不直接进入卵,而是由领细胞吞食精子后,失去鞭毛和领成为变形虫状,将精子带入卵。
◆逆转(inversion):
就钙质海绵(毛壶属Grantia、樽海绵属Sycon、白枝海绵属Leucosolenia及寻常海绵纲的糊海绵属Oscurella等)来说,受精卵进行卵裂,形成囊胚,动物极的小细胞向囊胚腔内生出鞭毛;另一端的大细胞中间形成一个开口,后来囊胚的小细胞由开口倒翻出来,里面小细胞具鞭毛的一侧翻到囊胚的表面。
动物极的一端为具鞭毛的小细胞,植物极的一端为不具鞭毛的大细胞,称为两囊幼虫(amphiblastula),幼虫从母体出水孔随水流逸出,然后具鞭毛的小细胞内陷,形成内层,而另一端大细胞留在外边形成外层细胞,这与其他多细胞动物原肠胚形成正相反(其他多细胞动物的植物极大细胞内陷成为内胚层,动物极小细胞形成外胚层)。
●海绵具有很强的再生能力
◆海绵的再生能力很强
2、海绵动物的种类
Ø已知的海绵约有10000种,其中绝大多数生活在海水中,仅有1科约150种生活于淡水
Ø我国海域约有海绵动物200余种
Ø根据骨骼特点可分为3个纲
◆钙质海绵纲(Calcarea)
◆六放海绵纲(Hexactinellida)
◆寻常海绵纲(Demospongiae)
2.1钙质海绵纲Calcarea
•碳酸钙质骨针,单轴型、三轴型和四轴型,大小不一,形状多样。
骨针顶端常突出体外,使海绵呈刺状;典型的钙质海绵为辐射对称的瓶状,顶端是出水口。
•三种沟系均存在,体型一般很小,常呈暗灰色或灰色,一般在10cm之下。
•全部海产,大多生活在浅海。
•分两个目:
Ø同腔目(Homocoela):
单沟型,体壁薄,无褶叠,领细胞连续分布于中央腔,如:
白枝海绵(Leucosolenia)
Ø异腔目(Heterocoela):
双沟型或复沟型,体壁较厚、褶叠,领细胞分布于放射管或鞭毛室内,如:
毛壶(Grantia)
2.2六放海绵纲Hexactinellida
•硅质骨针,呈六放型,或呈长的硅质丝联合成网格状骨骼。
体型较大,单体,常呈辐射对称的瓶状、柱状、瓮状或漏斗状,可达10~90cm,一般灰白色,中央腔发达,鞭毛室呈放射状排列,双沟型。
•体表面为薄膜状的合胞体,无扁平细胞。
合胞体膜上有许多进水孔,薄膜状表皮内接膜垂,有原始生殖细胞及其衍生物,如:
贮藏细胞和生殖细胞等。
•大多数生活在450~900m或更深的海底(5000m),后端常以硅质丝插于软质海底。
•分两个目:
Ø六放星目(Hexasterophora):
小骨针为六放型,如:
偕老同穴(Euplectella),体呈花瓶形或柱形,后端有硅质丝插于深海软泥底
Ø双盘目(Amphidiscophora):
小骨针双盘形,两端具钩,如:
佛子介(Hyalonema)
2.3寻常海绵纲Demospongiae
•海绵动物门最大纲,约80%的海绵动物属于本纲。
•硅质骨针或海绵丝,或两者联合。
硅质骨针为单轴骨针和/或四射骨针,非六放型,骨针多埋在海绵丝中形成网状。
•体大、不规则,复沟型。
因色素在变形细胞中沉积使身体呈明亮的颜色,不同的种具有固定的色彩。
•分布于浅海到深海,极少数生活于淡水中,如:
针海绵(Spongilla)。
•分3个亚纲:
Ø四射海绵亚纲(Tetractinellida):
骨针四放型,无海绵丝,个体常呈圆形或扁平形,浅海生活,如:
四射海绵(Thenea)。
Ø单轴海绵亚纲(Monaxonida):
骨针为单轴型,具或不具海绵丝,体型多样,主要生活在浅海,少数深海。
大多数普通海绵属本亚纲,如:
淡水海绵(Spongilla)和穿贝海绵(Cliona)。
Ø角质海绵亚纲(Keratosa):
由海绵丝构成网状骨骼,无骨针,群体体积较大,多呈圆形,表面皮革状,色暗,如:
沐浴海绵(Euspongiaofficinalis)、马海绵(Hippospongiaequina)等
3、海绵动物的分布
•大多生活于海水中,少数生活在淡水
•固着生活(海底、岩石、贝类、寄居蟹)
•大多栖息在有海流流动的海底或河口地带
•从潮间带到9000m深海、从热带海洋到南极均有分布
•共生,如:
海绵和海葵、海藻
•附生,如:
皮海绵与寄居蟹
•寄生,如:
剑水蚤与海绵
二、海绵动物的应用
Ø沐浴或脓液吸收,如:
浴海绵
Ø工艺品,如:
偕老同穴
Ø海水净化和污染物降解
Ø光纤制造,如:
一些生长在深海海底的海绵
Ø药用活性成份,如:
从黑色软海绵Halichondriaokadai中分离到的halichondrinB(一种非紫三醇类的微管抑制剂),其衍生物Eribulinmesylate已于2010年10月被日本卫材公司开发成治疗晚期乳腺癌的药物Halaven
三、海绵活性代谢产物研究进展
◆结构多样性
◆活性多样性
脑苷脂Agelasphins及其衍生物KRN7000
◆Agelasphins是一种分离自海绵Agelasmauritianus的α-半乳糖基神经酰胺
Ø抗肿瘤,B16黑色素瘤
Ø免疫刺激
◆刺激自然杀伤T细胞
◆抗肿瘤免疫治疗,肺癌I期、骨髓癌II期、慢性HCVII期
BengamideA和BengamideB
◆BengamideA和BengamideB是1986年分离自富士海域一种Jaspidae科海绵的杂环化合物
Ø抗肿瘤活性
Ø抗菌活性
Ø抗线虫Nippostrongulusbraziliensis活性
◆是一种甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂
◆衍生物LAF389,Novartis和Ciba-Geigy公司,抗肿瘤I期临床,已撤出
Contignasterol(IZP-94005,IPL576,092)
◆Contignasterol(IZP-94005,IPL576,092)是1990年分离自海绵Petrosiacontignata的一种化合物
Ø组氨酸阻断剂
Ø抗哮喘
◆IPL576,092,AventisPharma公司,抗哮喘药物临床II期;作为治疗眼睛和皮肤炎症的药物也已进入临床II期
Dictyostatin
◆Dictyostatin是1994年分离自一种未鉴定Spongia属海绵的大环内酯类化合物
Ø抗肿瘤活性,尤其是对一些抗紫杉醇肿瘤具有良好的效果
◆目前处于抗肿瘤临床前研究阶段
Discodermolide
◆Discodermolide是一种1987年分离自巴哈马深海海绵Discodermiadissoluta的大环内酯类化合物
Ø抗肿瘤活性
Ø免疫抑制剂活性
◆NovartisPharmaAG公司,胰腺癌和其它一些耐药肿瘤,与紫杉醇联合用药对肺癌有更好的效果
Debromohymenialdisine(DBH)
◆Debromohymenialdisine(DBH)是一种分离自浅海海域海绵Stylotellaaurantium的生物碱类化合物
Ø抗Alzheimer病
Ø抗骨关节炎活性
◆对细胞周期G2期DNA损伤中的checkpointenzyme具有高度的选择性抑制作用
◆GenzymeTissueRepair公司,抗Alzheimer,临床I期
Girolline(Girodazole)
◆Girolline(Girodazole)是一种分离自海绵Pseudaxinyssa(=Cymbastela)cantharella的咪唑类化合物
Ø抑制蛋白质合成
◆抗肿瘤I期临床,终止,副作用:
高血压和精神紧张
Hemiasterlins(H-286)
◆Hemiasterlins(H-286)是一类分离自海绵Auletta,Siphonochalin的寡肽类化合物
Ø细胞毒活性
◆抑制微管聚合和组装
◆抗肿瘤药物临床前研究阶段
Lasonolides
◆Lasonolides是1994年分离自墨西哥湾深海海绵Forcepiasp.的大环内酯类化合物
Ø抗肿瘤(胰腺癌)
Ø抗真菌活性
◆目前处于抗肿瘤临床前研究阶段
Latrunculins
◆Latrunculins是一种分离自红海海绵Latrunculiamagnifica和Negombatamagnifica的化合物
Ø细胞毒活性
◆干扰细胞有丝分裂的极化和微丝的组装
◆抗肿瘤临床前研究阶段
Laulimalide及其衍生物
◆Laulimalide是从太平洋海绵Cacospongiamycofijiensis、Hyatellasp.、Fasciospongiasp.和Dactylospongiasp.中分离到的化合物,其结构不稳定,根据其结构合成了稳定的衍生物
Ø抗肿瘤
◆微管抑制剂
◆抗肿瘤临床前研究阶段
Manoalide
◆Manoalide是一种分离自印度洋-太平洋海绵Luffariellavariabilis的倍半萜类化合物
Ø抗菌活性,银屑病药物的开发
Ø镇痛活性,具有开发成治疗风湿性关节炎药物的潜力
Ø抗炎活性,其机理是抑制磷酸脂酶A2(PLA2)活性
◆爱尔兰AllerganPharmaceuticals公司,银屑病治疗的临床II,难以透过皮肤而终止;目前该公司正在将其开发成PLA2抑制剂探针的研究
ManzamineA
◆ManzamineA是一种分离自海绵Haliclonasp.的大环内酯类化合物
Ø抗疟
Ø抗HIV
Ø抗结核病
◆目前处于临床前研究阶段
PelorusideA
◆PelorusideA是从新西兰海域一种海绵Mycalehentscheli中分离到的化合物
Ø抗肿瘤
◆与微管结合,导致细胞停滞在G2-M期
◆ReataPharmaceuticals公司,抗肿瘤临床前研究
Salicylihalamides
◆Salicylihalamides是从西澳大利亚海域一种海绵Haliclonasp.中分离到的化合物
Ø抗肿瘤活性,是一种Vo-ATPases抑制剂
Ø由于Vo-ATPases介导了骨质的再吸收过程,因此在骨质疏松及相关疾病的治疗中具有良好的前景
◆临床前研究阶段
Topsentins
◆Topsentins是一类分离自多种海绵(Topsentiagenitrix、Hexadellasp.和Spongosoritesruetzleri)的生物碱类化合物
Ø抗炎活性
Ø抗结肠癌
Ø抗Alzheimer‘s
◆临床前研究阶段
四、实例——软海绵素的研究
●软海绵素(Halichondrins)是从大田软海绵Halichindriaokadai和Lissodendoryxn.sp.1等海绵中分离到的一类聚醚大环内酯类化合物(如:
HalichondrinB和异高软海绵素isohomohalichondrinB等),它们具有很强的抗肿瘤活性
●结构特征
Ø1个新颖的2,6,9-三氧三环[,7]-葵烷体系(环C~E)
Ø1个22元内酯环(C-1~C-30)
Ø2个环外烯基团和几个吡喃糖环和呋喃糖环
●研究历史
Ø1985年,Uemura等首次从日本的太平洋沿岸的大田软海绵中分离到去甲软海绵素norhalichondrinA,具抗肿瘤活性
Ø1986年,Uemura等从大田软海绵中分离到7种软海绵素:
norhalichondrinB/C,halichondrinB/C,高软海绵素homohalichondrinA/B/C
Ø1987年,从北爱尔兰海域浅海的黑色海绵Raspaliaagminata中分离到软海绵素,从深海海绵Lissodendoryxtopsent中分离到软海绵素
Ø1991年,Pettit等从西太平洋的Axinellasp.中分离到halichondrinB和homohalichondrinB
Ø1993年,Pettit等从东印度洋海绵Phakelliacarteri中分离到halistatin1、halichondrinB和homohalichondrinB,并从西印度洋海绵Axinellacf.carteri中分离到halistatin2、halistatin1、halichondrinB和homohalichondrinB
●Halichondrins的生物活性及其作用机制
•生物活性
ØHalichondrinB对B-16黑色素瘤细胞株具有细胞毒活性,IC50约为0.1ng/ml
ØHalichondrinB和homohalichondrinB可提高荷瘤(B-16黑色素瘤、P-388白血病和L-1210淋巴瘤)小鼠寿命
ØHalistatin1&2对一些肿瘤细胞株也具有很强的细胞毒活性
ØNCI的研究显示Halichondrins对肿瘤细胞的体内外增值均具有明显的抑制活性
•作用机制
Ø微管蛋白聚合抑制剂:
抑制微管蛋白的聚合及依赖微管蛋白的微管装配
Ø长春新碱的非竞争抑制剂:
不干扰秋水仙碱与微管蛋白的结合,不抑制微管蛋白上网状GTP的水解和核苷的交换
Ø抑制细胞有丝分裂,诱发细胞调亡
●Halichondrins的构效关系及结构修饰
•结构改造
Ø酸性重排:
化合物12-14
Ø内酯环(C-1~C-30)的改造:
化合物15-17
ØC-19和C-26位烯烃基团的修饰:
化合物11&18
Ø末端部分修饰:
化合物19-21
•活性变化
Ø细胞毒活性下降
Ø化合物19-21的生物活性无变化
ØHalichondrins的活性可能主要由C-1~C-38部分决定,其它部分对活性影响较小
●Halichondrins的药源问题
•根据对HalichondrinB动物体内活性测算,完成临床前和临床试验所需药物约10g,预计上市后每年需药物1-5kg
•目前全球已有的HalichondrinB和isohomohalichondrinB分别为300mg,它们采集自新西兰的Kaikoura海域的1吨的Lissodendoryxn.sp.
•Lissodendoryxn.sp.仅分布于新西兰Kaikoura海域80-100m海底,属于稀有海绵品种。
对该海域的资源调查显示:
该海域生长范围仅为5km,1.1±1个海绵/m2,估计产量69±21g/m2,故总产量为289±90吨海绵
天然采集
•按照对新西兰的Kaikoura海域Lissodendoryxn.sp.的调查资料,即便是全部采集,也仅能获得HalichondrinB和isohomohalichondrinB大约各100g左右
水产养殖
•新西兰国家水文大气研究所、坎特伯雷大学和NCI合作进行的水产养殖试验:
–冬季移植易获得成功
–水温高于18度时,该海绵难以成活
–人工养殖品种的产量仅为野生种的30-60%
•按照含量测算,年需海绵1000-1500吨
组织培养
•目前正在尝试获得该海绵的细胞株系
•已完成的工作显示,已获得的海绵细胞株是一种外来体,不分泌Halichondrins
人工合成
•1992年,Kishi等首次报道了HalichondrinB和NorhalichondrinB的全合成,反应超过100步
•根据对Halichondrins构效关系研究,推测C-1~C-38是其活性部分。
•人工合成了E7389(Eribulin)
五、海绵活性代谢产物研究发展趋势
•细胞毒活性产物
•抗菌活性产物
•海绵活性代谢产物的来源?
•药源问题的解决
红树植物天然活性成分研究概况
一、红树植物的种类和分布
1、红树植物的概念
–热带、亚热带地区潮间带上分布的一类木本植物
–真红树(Truemangrove)和半红树(Semi-mangrove)
2、红树植物的典型特征
–胎萌:
种子在母体上萌发后定植
–根系:
支柱根、气生根、板状根
3、红树植物的种类
–全球共有红树植物20科26属约69种,其中主
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