髓过氧化物酶心脏脂肪酸结合蛋白和心肌肌钙蛋白I联合检测在急性冠脉综合症专家共识最全版.docx
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髓过氧化物酶心脏脂肪酸结合蛋白和心肌肌钙蛋白I联合检测在急性冠脉综合症专家共识最全版
髓过氧化物酶、心脏脂肪酸结合蛋白和心肌肌钙蛋白I联合检测在急性冠
脉综合症专家共识(最全版)
急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是指动脉粥样硬化斑块破裂、血小板凝聚、血栓形成导致冠脉狭窄、阻塞,引起心肌缺血以及梗死的病理现象,包括急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)和不稳定型心绞痛(unstableanginazUA)。
其中AMI又分为急性ST段抬高型心肌梗死(STelevationmyocardialinfarction,STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(Non-STelevationmyocardialinfarctionzNSTEMI)[1]O近年来,ACS发病率及病死率呈逐年上升的趋势,已成为威胁人类健康和生命的严重疾病[2]。
ACS有着共同的发病基础,即在动脉粥样硬化斑块破裂的基础上有血栓形成,差别在于血栓堵塞病变冠状动脉的程度不同,通常STEMI患者的病变冠状动脉处于持续的完全堵塞状态,因而需要进行紧急再灌注治疗,而UA/NSTEMI通常则为不完全性或者非持久性血管闭塞,抗血小板和抗凝治疗至关重要⑶。
因此,建立更加科学合理的病情分层体系,对ACS早期识别、早期诊断、早期治疗,从而降低病死率一直是临床关心的核心问题之一。
目前,急诊室、急救车以及胸痛中心对ACS的快速诊断方法主要是心电图、血清心肌酶等心脏标志物检测,后者以肌钙蛋白(cTn)为主,辅以肌酸激酶MB同功酶(CK-MB)和肌红蛋白(My。
)等指标。
而60%的NSTEMI患者发病早期心电图检查无明显异常[4],易发生漏诊。
目前cTn、CK-MB、Myo为代表的心脏标志物虽已广泛用于AMI的诊断,但AMI患者往往于发病后4~6h血清cTn、CK-MB才明显升高,Myo则存在特异性较低的缺点[4,5,6,7,8,9」0,11」2]。
而AMI后1h内是;台疗的黄全B寸间,延迟3〜4h病死率升高5倍以上[4]。
多项研究证实血1清高敏肌钙蛋白(hs-cTn)测定可以弥补以上不足。
血清hs-cTn于AMI发生1~3h内即出现升高,显著提高了血清心肌标志物对AMI的诊断灵敏度和特异度,目前普遍认为其可以作为AMI早期诊断的血清心肌标志物。
近年硏究发现,人髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、心脏脂肪酸结合蛋白(heartfattyacidbindingprotein,H-FABP)与冠状动脉炎症和AMI发病密切相关,这两项指标可作为AMI早期预警及诊断的生物标志物
[4,567,8,9」0f11,12,13,14」5f16,17f18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,3乙33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43]。
MPO作为反映动脉粥样硬化易损斑块的生物标志物,与ACS的诊断及患者预后相关,可在尚没发生心肌坏死的情况下预测心脏不良事件(MACE)的风险。
H-FABP是反映心肌细胞损伤的心脏标志物,心脏特异性很强,可在AMI发生1〜3h内进行AMI的早期预警和诊断。
心肌肌钙蛋白I(cTnl)以不同形式存在于心肌细胞中,心肌损伤后夕卜周血中cTnl—般在5~8h出现增高,在12~24h达最高值,且高水平可维持7~10d[4]。
可见,与单独检测cTn相比,联合检测MPO.H-FABP和cTnl这三项指标,可以从AMI发生的前期(易损斑块)、AMI早期以及整个AMI过程进行监测,有助于避免AMI发病前及其AMI的早期由于心电图无明显改变、cTn亦无法检出时的漏诊事件,并可用于评估AMI溶栓治疗或PCI术后的MACE风险,以及判断cTn阴性的ACS患者可能发生MACE的风险[4,567,8,9」0,11,12,13,14,15J6r17,18,19,20,21,2乙23,24,25,26,27,28,29,30,31,3乙33,34,35,36,3乙38,39,40]。
—、MPO、H-FABP和cTnl的生物学特性
(-)MPO的生物学特性
MPO主要存在于嗜中性粒细胞或单核细胞的嗜天青颗粒中,炎症时嗜中性粒细胞发生脱颗粒并释放MPO,它能导致冠状动脉粥样硬化病灶不稳定甚至破裂,使血管内皮下胶原组织暴露,随之发生血小板黏附聚集和血栓形成,造成冠状动脉阻塞,发生ACS并可致严重心肌不可逆性缺血损伤。
MPO的致病机制包括氧化低密度脂蛋白,加强低密度脂蛋白的致病作用,加速粥样斑块的形成;产生自由基和多种反应性物质,促进冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂;氧化高密度脂蛋白使载脂蛋白A1丧失逆向转运胆固醇的功能,造成胆固醇的细胞内沉积,促进了动脉粥样斑块的形成及斑块的不稳定,引起ACS[13,14]。
大量临床研究结果表明,MPO水平变化与AMI发病密切相关,ACS患者血清中MPO含量显著升高,故MPO可作为ACS患者发生心血管不良事件的一个新的预测因子,特别是在肌钙蛋白水平较低情况下,MPO能够识别那些将要发生MACE的高危患者[11,12,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]。
U)H-FABP的生物学特性
H-FABP是心脏中富含的一种新型小胞质蛋白。
主要在心脏组织中表达,它具有高度心脏特异性。
心肌缺血性损伤后0.5~3h,H-FABP可以在血液中发现,6〜8h达到峰值,在24~30h内恢复正常
[4,5,6,7,8,9,10,25]。
H-FABP对心肌损伤的早期诊断意义主要基于它的以下几个特点:
⑴在心肌中高浓度。
(2)低分子量。
(3)相对组织特异性。
⑷与心脏以外组织中CK-MB的分布相似。
(5)在心肌损伤后快速释放进入血浆。
与肌红蛋白(My。
)相比,心脏中H-FABP浓度是骨骼肌的2~10倍,而心脏细胞中Myo浓度为骨骼肌的1/2,虽然血浆Myo水平升高是目前被广泛接受的早期心肌损伤标志物,但H-FABP更具心脏特异性[5,6,7]。
临床硏究表明,在AMI患者发病的极早期,胞浆中的H-FABP即迅速释放到血液中,故H-FABP可作为AMI早期诊断的标志物。
(H)cTnl的生物学特性
心肌肌钙蛋白I(cTnl)是肌钙蛋白的一种亚单位,cTnl以不同形式存在于心肌细胞中,以游离形式存在于胞浆内的cTnl只占很少部分,为可溶性。
当心肌损伤时,外周血中cTnl主要以cTnl-TnC复合物形式存在(90%以上)。
心肌损伤后,心肌细胞膜的完整性受损,cTnl即从细胞内释放,血清水平一般在5~8h升高」2~24h达峰值,且高水平往往维持7~10d。
由于cTnl具有心肌组织特异性,AMI时较早出现在血中,且持续时间长,是目前心肌损伤诊断的全标准。
cTnl目前虽然是心肌损伤诊断的全标准,因其于AMI后5~8h血清水平才开始升高,因此该指标不能对AMI进行更早期的诊断。
目前临床上已广泛使用的hs-cTnl弥补了cTnl的这一不足,其检测系统的灵敏度可达pg/mL,能检测出田可形式的心肌损伤,包括发病1~3h内的AMI患者,因此其可为AMI患者至少节省3h的黄全管理时间,hs-cTnl目前已被普遍认为是AMI的早期诊断标志物。
二MPO、H-FABP和cTnl的临床检测
(-)MPO、H-FABP和cTnl测定方法
MPO、H-FABP和cTnl定量检测主要借助免疫化学法,常用的有化学发光法、酶法和免疫层析法等,后者被急诊和急救车广泛采用,便于及时即地进行快速检测(POCT)。
MPO、H-FABP和cTnl的水平基本不受体位改变和日常活动的影响,故标本采集时无需固定体位,不限定时间,无须空腹。
检测样本可采用全血、血清或血浆,因方法学要求不同而异。
抽血后标本的保存温度和储存时间,参考各产品说明书。
(二)MPO、H-FABP和cTnl的参考区间
美国FDA批准的原硏产品血清MPO的参考值为92ng/mL(ELISA);欧洲、日本的H-FABP参考值为6〜10ng/mL,国内小规模研究的H-FABP参考值为6ng/mL[5,41,42];cTnI的参考区间为v0.2pg/L,>0.5pg/L可以诊断AMI;hs-cTnl的参考值为0.02pg/L(化学发光)[26,41,42]。
目前,国内尚无大规模MPO、H-FABP和cTnl水平人群硏究及适合国人的参考区间报道,建议各实验室建立自己的参考区间。
国内小规模硏究提示,MPOvlOOpg/L为正常[2刀zH-FABP<6pg/L为正常[28],如超出此范围提示心血管事件风险増加。
cTnI<0.5pg/L为正常[26],hs-cTnI<0.02pg/L为正常,如超出此范围可以诊断AMI或存在心肌损伤。
(三)MPO、H-FABP.cTnl检测影响因素
1.MPO检测的影响因素[44]:
(1)吸烟:
吸烟者MPO平均浓度较不吸烟者升高。
(2)抗凝剂:
肝素和EDTA抗凝剂均会影响检测结果,如果非要用抗凝剂,建议使用肝素[45]。
⑶溶血:
溶血会使结果大幅度增加[46]。
(4)样本保存方式和保存时间:
当天检测的可以常温保存,短期(5d内)可以冷藏(4弋保存),长期(>5d)的建议冷冻(-20弋以下)保存,且避免反复冻融[46]。
2・HFABP检测的影响因素[44]:
(1)衰老:
血清中脂肪酸结合蛋白含量随舂年龄有轻微上升,41〜51岁的男性和女性平均含量比20〜30岁的男性和女性分别升高60%和50%。
(2)性别:
健康男性的平均含量轻微高于健康女性的平均含量。
G)标本的稳定性:
温度和反复冻融对浓度变化影响较小。
3・cTnl检测的影响因素[44]:
⑴类风湿因子:
患者血清内的类风湿因子会引起cTnl和cTnT的假性増高[47,48]。
(2)心肌肌钙蛋白自身抗体:
会造成cTnl测定值假性降低。
(3)纤维蛋白:
比较了同时采集的血清和血浆标本测定cTnl浓度的差异,发现重新离心后的标本再测cTnl后显示结果降低,此假阳性增高为纤维蛋白的干扰所致。
这种显现主要出现在cTnl含量在2.0~25pg/L的标本。
⑷抗凝剂:
使用肝素[49]或EDTA的抗凝的血浆肌钙蛋白比血清检测
低,因此肌钙蛋白检测推荐用血清标本。
(5)溶血:
溶血会给cTnl/cTnT检测带来显著干扰。
三、MPO和H-FABP的临床应用研究
(-)MPO、H-FABP用于AMI的早期诊断
MPO存在于动脉粥样硬化斑块中,可导致斑块不稳定和破裂,并与再狭窄有关[50]。
MPO作为不稳定型斑块的早期识别标志物,在胸痛发作后2h内就明显升高,在3h达到峰值,可用于ACS的早期诊断,尤其是cTn阴性的ACS患者[22,23,24]。
正常人血液中H-FABP含量极少,在AMI早期(0.5-3h内)即可检测到高水平H-FABP[51]。
硏究表明,应用H-FABP早期诊断AMI(0〜6h)的灵敏度、特异性优于My。
、cTn和CK-MB[4f5,6f7,8,9,10f25f29,52]o临床硏究表明,MPO、H・FABP与cTn联合检测,可使早期诊断AMI的准确率达90%以上[5,16,22,23,30]。
在胸痛发作6h内,血清MPO水平提供了一种独立于cTnl这类传统心脏标志物的诊断信息,其可筛查出ACS早期cTnl检测阴性的患者。
Sawicki等对300名心内科患者研究表明,胸痛发生不久血浆中MPO浓度显著升高的患者,最终被诊断为ACS。
MPO在97.5%的可信区间内,阳性判断率为100%、阴性判断率为47%、曲线下面积为0.906;cTnl在99.0%的可信区间内,阳性判断率为100%、阴性判断率为54%、曲线下面积为0.922,两者诊断有效率相似。
但与cTnl持续阴性的患者相比,入院时cTnl阴性、入院6h后cTnl阳性ACS患者的MPO浓度更高。
在
UA、NSTEMI、STEMI三类患者中,MPO与cTnl联合检测均可提高诊断的准确性[23,31]。
H-FABP与cTn联合检测可使早期AMI患者受益。
Lippi等⑺对H-FABP与cTn联合应用于早期AMI的临床诊断硏究进行综述,涉及8个临床研究,共计2735例AMI患者,结果表明,H-FABP与cTn联合检测与单独使用cTn相比可获得更高的灵敏度(0.91,PvO.001)和曲线下面积(0.881,PvO.001)。
与心脏标志物CK-MB.Myo相比,在胸痛患者就诊的最初6h内,H-FABP有着更高的AMI诊断灵敏度[4,5,6,乙&9」0,25,30,52,53]。
在一项前瞻性多中心试验中,Nakmta等[29]研究了133例急诊疑似ACS患者的H-FABP水平,证明与Myo、cTnT和CK-MB相比,H-FABP在症状发作后12h内检测出ACS和AMI的ROC曲线下面积最高(对于ACS,H-FABP的曲线下面积为0.936fMyo0.862,cTnT0.734以及CK-MB0.793o对于AMI,H-FABP0.907,Myo0.860zcTnT0.838以及CK-MB0.880)。
ROC分析结果表明,在急性缺血事件的前6h内,H-FABP是AMI早期的最佳诊断指标。
(二)MPO、H-FABP对ACS迸行风险预测和危险分层
MPO水平在没有发生心肌梗死和肌钙蛋白检测不到的心肌缺血的早期2h之内就已经升高,可在无心肌坏死的情况下预测和预警发生心脏事件的危险患者,提示可应用MPO对胸痛患者进行危险分层。
血清MPO水平能识别cTnT<0.01mg/L的危险患者。
MPO升高提示患者可能存在由炎症导致的冠状动脉斑块不稳定,但此时尚未发生冠脉闭塞事件及其心肌坏死。
MPO与cTnT、可溶性CD40L、C反应蛋白或ST段变化无相关性。
MPO的升高先于C反应蛋白和cTnT升高,心肌缺血心电图证据与MPO也无相关性。
说明血清MPO升高提示患者即将发生ACS而不是心肌梗死的结果,ACS患者血清MPO水平能有效预测随后发生的心血管事件,因此其可作为一种新的AMI的早期预测指标[12,54]。
MPO可以独立预测AMI的早期风险,以及随后30d和6个月发生MACE的风险。
Brennan等[21]对604例急性心前区疼痛的急诊患者检测血浆MPO,尤其是cTnT阴性的患者,与其他标志物CK-MB、CRP相比,MPO水平显著提高了患者的MACE风险识别能力,单独使用cTnT可预测未来30d内58%的MACE事件;而MPO可预测未来30d内84.5%的MACE事件。
MPO水平,与cTnT、CK-MB亚型和CRP水平相比,在没有心肌坏死的情况下确定了MACE风险的患者,突出了其在胸痛患者风险分层中的潜在作用。
Nicholls等[16]对490名急性胸痛患者入院16h期间(0、4、8、16h)分别进行了MPO和cTnl的检测,与cTnl相比,在MACE发生早期,MPO有更低的漏诊率。
在未来6个月内发生MACE患者中,MPO>640pmol/L的占90%以上;相比之下,在未来6个月内发生了MACE患者中,cTn邛日性(>0.028pg/L)的患者只占55.6%;即在未来6个月发生了MACE的患者中,44%的cTnl在正常范围内;而超过MPO临界值的患者漏诊率只有9.3%。
Chen等[43]综合分析了8项临床试验共计3902例患者分析MPO对ACS风险的评估作用,发现MPO高水平组比低水平组的MACE风险发生率高。
H-FABP可作为ACS的风险预测因子[55,56]。
Ishii等[41]对328例胸痛发作6h内的ACS患者进行H-FABP和cTnT检测,并进行了6个月的随访,期间发生了25例MACE;研究发现cTnT<0.02pg/L,但H-FABP>9.8pg/L的患者与MACE独立相关,H-FABP的曲线下面积高于cTnT(0.711vs0.578,P=0.08),ACS早期检测H-FABP可预测未来6个月内MACE发生的风险。
Viswanathan等[42]对955名疑似ACS的入院患者收集12-24h的血样进行H-FABP的分析,在随后的12个月内,有96例发生了AMI,H-FABP水平可独立预测死亡和AMI的发生,H-FABP>6.48pg/L的患者MACE发生显著升高,包括cTn检测阴性的患者,说明H-FABP是独立风险预测指标。
(三)MPO、H-FABP评估AMI溶栓治疗或PCI术后的MACE风险
MPO水平可评估溶栓治疗或PCI术后MACE风险。
Karadag等[17]158例ACS伴有心电图ST段升高、之后进行溶栓治疗的患者进行了MPO检测,发现MPO水平升高与临床死亡率、再次心肌梗死率、心肌缺血复发率、心律失常发生率都呈显著正相关。
通过血管造影对比发现,血清MPO水平在3支冠脉血管病变、2支冠脉血管病变和单个血管病变之间有显著差异。
STEMI患者PCI术后,3~4d检测MPO、CRP、NT-proBNP水平,14个月后20%的患者发生MACE,发现MPO水平是预测死亡、再栓塞、冠脉再灌注的指标,MPO预测MACE的发生显著优于NT-proBNP[31]o
H-FABP在临床上也可以作为判定溶栓治疗后再通的敏感性指标。
Ishii等[41]的硏究证实,H-FABP升高>1.8倍预测再灌注的准确度在最初的60min内,15min时为93%,30min时为98%,60min时为100%。
AMI后及时有效的开放血管再灌注是改善预后及降低死亡率的关键。
研究显示再灌注成功后血H-FABP迅速升高,1h内检测相对增高率可作为AMI治疗后再灌注成功与否的标志物。
同时,再梗死是AMI的严重并发症,而CK-MB.cTnl在血中持续数天才会下降,因此难以早期发现再梗死。
H-FABP在AMI发生6h左右即达到峰值,24h基本完全清除,因此早期、连续监测H-FABP浓度有利于及早发现再梗死的发生,帮助临床及时采取有效的再灌注治疗。
ACS治疗远期风险的评估,与cTnl联合检测可以提供更准确的评估依据。
AMI治疗后12~24h检测H-FABP可检出cTn阴性的远期高风险患者提示患者的死亡风险;同时也可避免cTn假阳性的患者接受不必要的血管造影检查。
四、MPO、H-FABP和cTnl临床应用的建议
高敏cTnl检测,即hs-cTnl测定法对急性心肌梗死诊断的准确性优于普通cTnl测定法,能更早检出心肌损伤[57,58],有助于急性心肌梗死的早期诊断。
MPO水平在没有发生心肌梗死和肌钙蛋白T检测不到的心肌缺血早期2h之内升高;H-FABP早在胸痛发作后0.5~3h在血液中被发现,6~8h达到峰值,而且血浆水平在24h内恢复正常;cTnI在AMI发生后5~8h血液中浓度明显升高,且在未来7~10d保持较高水平,具有相当长的诊断窗口期。
基于上述临床研究证据,推荐MPO、H-FABP联合cTnl检测,用于以下人群:
1•可作为急诊胸痛患者的早期检测,用于AMI的早期诊断和危险分层。
2.MPO/H-FABP联合用于评估AMI溶栓治疗或PCI术后的MACE风险。
3.识别cTn阴性的ACS患者未来发生MACE的风险。
4.预测35岁以上健康人群未来发生ACS的风险。
综合观察MPO.H-FABP与cTnl的动态释放曲线采用MPO.H-FABP与cTnl联合检测,可以对AMI进行早期预测及早期诊断,弥补了现有的心肌标志物二联检(cTn、MYO、CK-MB)或心电图等检查手段在预测和早期诊断AMI方面存在的不足。
临床上可用于早期判断不明原因或心电图正常的胸痛、胸闷、心慌等患者发生AMI的风险,以及在急救、急诊过程中对疑似AMI患者进行早期筛查和诊断。
可广泛用于急诊、急救和胸痛中心等科室。
联合检测髓过氧化物酶、心脏脂肪酸结合蛋白和心肌肌钙蛋白I应用于急性冠脉综合征的建议流程如下:
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