最新中国肝癌肝移植临床实践指南.docx
- 文档编号:1152635
- 上传时间:2022-10-18
- 格式:DOCX
- 页数:5
- 大小:20.67KB
最新中国肝癌肝移植临床实践指南.docx
《最新中国肝癌肝移植临床实践指南.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《最新中国肝癌肝移植临床实践指南.docx(5页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
最新中国肝癌肝移植临床实践指南
最新中国肝癌肝移植临床实践指南2022
摘要
肝细胞癌(以下简称肝癌)是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤,据统计我国每年>30万人死于肝癌。
肝移植是全世界公认的治疗终末期肝病最有效的手段之一。
我国自20世纪90年代起肝移植事业发展迅猛,在移植数量和质量方面均已达到西方发达国家水平。
我国由于乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)流行,乙肝性肝癌肝移植占比远高于西方国家。
为指导全国肝癌肝移植工作更规范、有效、安全地开展,中国医师协会器官移植医师分会等组织专家制订《中国肝癌肝移植临床实践指南(2014版)》,重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、抗病毒治疗、免疫抑制剂应用和术后复发防治5部分内容,并于2018年进行了更新。
现再次更新为《中国肝癌肝移植临床实践指南(2022版)》,以适应我国肝癌肝移植发展面临的新形势和新挑战。
肝细胞癌(以下简称肝癌)占所有肝癌类型的75%~85%,是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤,同时也是中国<60岁成年男性病死率最高的恶性肿瘤[1]。
据统计中国每年>30万人死于肝癌,约占全世界肝癌死亡人数的一半。
肝移植是全世界公认的治疗终末期肝病最有效的手段之一。
我国自20世纪90年代掀起第二次肝移植热潮以来,特别是2015年全面开展公民逝世后器官捐献后,肝移植事业发展迅猛,呈专业化和规模化发展态势,在移植数量和质量方面均已达到西方发达国家水平。
中国肝移植注册中心(ChinaLiverTransplantRegistry,CLTR)数据显示:
2018—2020年国内肝移植数量平均约6000例/年,其中肝癌肝移植占比为35.0%。
为指导全国肝移植工作更规范、有效、安全地开展,中国医师协会器官移植医师分会和中华医学会器官移植学分会肝移植学组组织专家于2014年制订《肝癌肝移植临床实践指南》,重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、抗病毒治疗、免疫抑制剂应用和术后复发防治5部分内容,并于2018年进行更新。
现再次更新为《中国肝癌肝移植临床实践指南(2022版)》(以下简称指南),以适应我国肝癌肝移植发展面临的新形势和新挑战。
本指南采用的循证医学证据分级主要参考2001牛津证据分级(表1),推荐意见强度主要参考GRADE(GradesofRecommendation,Assessment,DevelopmentandEvaluation)系统推荐分级[2‑3]。
一、肝癌肝移植受者选择标准
全世界范围内,供肝短缺问题仍然严重。
在我国,近年来随着公民逝世后器官捐献的不断发展,供肝短缺问题有所缓解,但供肝数量仍远不能满足受者需求。
制订科学的肝癌肝移植受者选择标准,是提高疗效、合理利用宝贵供肝资源的关键。
1996年,Mazzaferro等[4]率先提出选择合并肝硬化的小肝癌患者进行肝移植,建立米兰标准。
该标准要求单一癌灶长径≤5cm或多发癌灶数目≤3个,且最大长径≤3cm;此外肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移。
符合米兰标准的肝癌肝移植受者获得了长期生存[4‑6]。
但米兰标准对肝癌大小和数目的限制过于严格,如果根据米兰标准,很多肝癌患者将失去肝移植机会。
基于此,国际上出现了一些新的肝癌肝移植受者选择标准,如加州大学旧金山分校(UniversityofCalifornia,SanFrancisco,UCSF)标准、Up‑to‑Seven标准等。
这些标准经临床验证,不仅扩大了受者人群,并取得与米兰标准相似的移植生存率[5‑6]。
但上述标准仅关注肿瘤大小、数目,而忽略肿瘤的生物学特性。
2008年,中国提出的杭州标准首次引入肿瘤生物学特性和病理学特征作为肝癌肝移植受者选择标准,这是对以往标准局限于肿瘤形态学的突破。
多项临床研究证实:
符合杭州标准的肝癌受者均获得满意的术后生存率[7‑11]。
根据全国多中心临床研究结果,杭州标准可进一步分为两类:
A类为肿瘤长径≤8cm,或肿瘤长径>8cm且AFP≤100μg/L;B类为肿瘤长径>8cm且AFP为100~400μg/L;符合杭州标准A类的受者预后更好[12]。
对于肝癌切除术后复发者,如符合肝癌肝移植准入标准,可行挽救性肝移植[13‑14]。
除公民逝世后器官捐献,活体供者也是肝癌肝移植供肝来源的有力补充,活体肝移植在经验丰富的移植中心已成为一项成熟技术,可以缩短移植等待时间。
亲属捐献部分肝脏的活体肝移植不占用社会供肝资源,在充分考虑受者获益及供者风险的基础上,受者选择标准可适当放宽。
亚洲部分移植中心选择无大血管侵犯及肝外转移的肝癌受者施行活体肝移植,取得了良好效果[15‑17]。
对于符合肝癌肝移植选择标准的受者,实施活体肝移植后如出现移植物失功,可行二次肝移植。
对于超越肝癌肝移植选择标准的受者,实施活体肝移植后如出现肝癌复发导致的移植物失功,不建议再行尸体肝移植[18‑19]。
二、肝癌肝移植术前降期治疗
肝癌肝移植术前降期治疗目的是减轻肿瘤负荷、降低分期、使超出肝癌肝移植选择标准的患者能够获得肝移植机会。
降期治疗主要适用于不符合现有肝癌肝移植选择标准,且无门静脉主干或下腔静脉等大血管侵犯、无远处转移的肝癌患者[18,20‑22]。
有效的降期治疗方法主要包括TACE[18,23‑24]、钇‑90微球肝动脉放射栓塞(transarterialradioembolization,TARE)[23,25]和局部消融治疗等。
TARE的降期效果令人满意,在缩短住院时间及减少并发症方面比TACE更具优势[20,23,25]。
局部消融治疗包括RFA、微波消融、冷冻消融和经皮无水乙醇注射等方法。
近年来兴起的免疫治疗药物和分子靶向药物为降期治疗提供了新选择。
以免疫检查点抑制剂如PD‑1/PD‑L1抗体等为代表的免疫治疗药物在肝癌降期治疗领域的研究日趋增多,但多为个案报道或小样本临床研究。
PD‑1抗体联合TACE和(或)分子靶向药物等降期治疗新方案仍需多中心、大样本临床验证。
关于免疫治疗与肝移植手术的安全时间间隔目前尚无定论。
有个案报道经免疫检查点抑制剂成功降期后停药8d行肝移植,受者出现排斥反应[26]。
但多数研究结果显示:
停药≥4周后行肝移植的病例术后未发生排斥反应或其他严重并发症[27‑28]。
这些研究提示经免疫检查点抑制剂降期治疗至符合移植标准后进行肝移植具有一定可行性,但须认识到其可能增加术后发生排斥反应的风险,应加强监测,必要时加强抗排斥反应治疗。
越来越多的临床数据表明:
索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物是有效的降期治疗药物,可延长受者的无瘤生存时间[29‑31]。
联合运用多种治疗方法可以达到更好的降期疗效。
降期治疗的疗效通常采用对比增强CT和MRI检查,并结合AFP和异常凝血酶原等肿瘤标志物进行综合评估,评价指标包括肿瘤大小、数目、AFP和异常凝血酶原水平变化等[32‑35]。
国际肝移植及肝癌临床指南中均建议:
对于预估等待期>6个月的肝癌患者应及时接受抗肿瘤的降期或桥接治疗[36‑37]。
关于降期治疗的终点,一项多中心临床研究结果显示:
以杭州标准为降期治疗终点,降期成功率可达39.5%,降期成功者肝移植后可获得与初始符合标准者相似的预后[38]。
三、肝癌肝移植受者抗肝炎病毒治疗
中国肝癌肝移植受者>90%与HBV感染相关。
肝移植前HBV载量高以及肝移植后乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)复发的受者,肝癌复发的风险增加,因此对乙肝肝移植受者尽早行抗病毒治疗,尽快降低HBV‑DNA水平,有助于降低肝移植后乙肝复发率,提高受者长期生存率[39‑41]。
HBV载量高的移植等待期肝癌患者应采用恩替卡韦、替诺福韦等强效、高耐药屏障核苷(酸)类似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]。
肝移植中无肝期应给予乙肝免疫球蛋白(hepatitisBimmunoglobulin,HBIG)。
肝移植后的主要抗病毒治疗方案为NAs联合低剂量HBIG,其中恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG是预防肝移植后乙肝复发的一线方案,预防乙肝复发效果可靠[42‑47]。
近年来,随着高耐药屏障NAs的不断面世及应用,肝移植后HBIG的使用剂量及时间有降低趋势[48‑50]。
最近的研究结果显示:
在低HBV复发风险个体中,HBIG只需在围手术期使用[48]。
香港大学的一项研究结果显示:
对于接受恩替卡韦单药治疗的无拉米夫定耐药慢性乙肝肝移植受者,移植后8年HBsAg阴性率为92%,HBV⁃DNA阴性率为100%[51]。
该方案在不降低疗效的同时更加经济、便利,可作为NAs联合低剂量HBIG方案的有效补充。
还有研究结果显示:
应用无糖皮质激素免疫抑制方案可降低肝移植后乙肝复发率[52]。
此外也有肝移植后接种乙肝疫苗预防乙肝复发的报道,其临床应用尚有争议[53‑56]。
目前,肝移植后主张长期应用NAs,完全停用NAs尚不推荐。
为提高抗病毒药物的疗效,建议恩替卡韦空腹服用,富马酸丙酚替诺福韦与含脂食物同服。
根据CLTR统计数据,近年来我国成人肝移植中抗‑HBc阳性供肝比例>20%。
因此,非乙肝相关肝移植受者亦可能接受HBcAb阳性供肝,导致肝移植后新发乙肝甚至肝癌。
对于这部分受者,移植等待期及时接种乙肝疫苗联合术后NAs,是减少后续因接受抗‑HBc阳性供肝导致HBV感染的经济、有效方案[49,57]。
肝移植后恩替卡韦单药治疗已被证实可有效预防新发乙肝[50]。
但是,上述受者的NAs使用时间目前尚无定论。
美国移植学会召集多学科专家小组提出共识:
推荐无乙肝免疫或乙肝疫苗免疫状态的肝癌肝移植受者长期服用NAs,但自然免疫状态受者可不采取预防措施[58]。
也有研究结果显示:
供者抗‑HBc状态对肝移植后肝癌复发风险并无影响[59]。
肝移植后慢性肾损伤并不罕见,部分与围手术期急性肾损伤相关,部分与长期应用阿德福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯等NAs和钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor,CNI)等肾毒性药物相关[60]。
因此,英国相关指南推荐:
对于肝移植后肾功能不全的受者可增加霉酚酸类药物剂量,同时减少CNI剂量,并注意NAs的肾脏安全性[61]。
多项研究指出:
相比其他NAs,富马酸丙酚替诺福韦更能有效抑制HBV并保护肾功能[62‑64]。
中国HCV感染患者呈增加趋势,传统的干扰素联合利巴韦林治疗丙型病毒性肝炎(以下简称丙肝)应答率较低且耐受性较差。
随着直接抗病毒药物(direct‑actingantivirals,DAAs)的上市,HCV感染的治疗取得重大突破。
目前,新一代强效DAAs组合索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦/来迪派韦已进入国家医保药品目录。
相比干扰素,DAAs持续病毒学应答(sustainedvirologicresponse,SVR)率高,耐受性好,使得治愈HCV感染成为现实[65‑68]。
对于HCV‑RNA阳性的移植等待期肝癌患者,移植前抗病毒治疗是预防肝移植后丙肝复发的最好方法,建议根据肝功能、肾功能、HCV‑RNA水平及基因型选择合适的DAAs[69‑71]。
术前经抗病毒治疗HCVRNA转为阴性的受者,术后无需预防性抗病毒治疗。
但对于术前未接受足疗程抗病毒治疗的HCVRNA阳性受者,以及移植后出现丙肝复发者,术后均应采用DAAs治疗,以期获得SVR,并降低肝癌复发率,治疗时机建议在肝移植后3~6个月开始[71‑75]。
四、肝癌肝移植受者免疫抑制剂应用
CNI的应用是肝癌肝移植后肿瘤复发的独立危险因素。
对于肝癌肝移植受者,肿瘤的复发风险与其侵袭性及机体的免疫功能有关,受者处于强免疫抑制状态时其免疫监视系统受到破坏,促进肿瘤复发、转移,而免疫抑制强度不足则容易诱发排斥反应。
如何维持这一平衡,目前尚无统一的临床方案和监测手段。
肝癌肝移植受者目前尚不建议免疫抑制剂的全线撤除,但主张个体化的低剂量免疫抑制方案[76]。
近年来,包括糖皮质激素早期撤除、无糖皮质激素及使用具有肿瘤抑制作用的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTO
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 最新 中国 肝癌 移植 临床 实践 指南
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)