第九章化学治疗药Word文件下载.docx
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熟悉抗真菌药物(合成药和抗生素)的作用机制,了解唑类抗真菌药物和其他类抗真菌药物的发展。
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第一节喹诺酮类抗菌药
QuinoloneAntimicrobialAgents
一、喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents
1962年发现一种具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸(Nalidixicacid)。
科学家的灵敏嗅觉导致许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究,相比之下,用合成方法取得有效的抗菌药物比用发酵法制备抗生素乃价廉物美很多、至1978年十几年的发展,从已经合成的十多万个化合物中,开发出十多种最常用的喹诺酮类药物,其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。
二、从抗菌活性分类
1、抗革兰氏阴性菌药物如奥索利酸(Oxolinicacid)、吡咯酸(Piromidicacid)。
其抗菌谱窄,易形成耐药性,作用时间短,中枢副作用较大,现已少用。
2、抗革兰氏阳性菌药物如西诺沙星(Cinoxacin),吡哌酸(PipemidicAcid)。
其中一些对尿路及肠道感染也有作用,副作用较少,在体内较稳定,药物以原形从尿中排出。
3、抗革兰氏阳性与阴性菌药物对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。
它们为一系列氟代喹诺酮化合物如环丙沙星(Ciprofloxacin),药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳,是当前最常用的合成抗菌药。
三、从化学结构分类
①萘啶酸类(NaphthyridinicAcides);
②噌啉羧酸类(CinnolinicAcids);
③吡啶并嘧啶羧酸(PyridopyrimidinicAcid);
④喹啉羧酸类(QuinolinicAcids).
四、常见的喹诺酮类药物
(一)吡哌酸PipemidicAcid
1.化学名:
8-乙基-5,8-二氢-5-氧-2-(1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid)。
2.稠杂环的命名
3.吡哌酸的发现
4.喹诺酮类药物的作用机制
5.喹诺酮类药物的作用机制与药效团
抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV,DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用。
而拓扑异构酶IV则是在细胞壁的分裂中对细菌染色体的分裂起关键作用。
喹诺酮类药物通过抑制上述两种酶,使细菌处于一种超螺旋状态,因而防止细菌的复制。
6.合成
(二)诺氟沙星Norfloxacin
1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(piperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylicacid)。
别名:
氟哌酸
2.诺氟沙星的用途
Norfloxacin为70年代末开发的喹诺酮类抗菌药,由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基团的存在,使得此类药物具有良好的组织渗透性,具有抗菌谱广,对革兰氏阴性菌和阳性菌都有明显的抑制作用,特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强,临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病
3.构效关系研究
4.Norfloxacin结构改造得到的药物
5.Norfloxacin的稳定性
Norfloxacin在室温下相对稳定,但对光照分解,可检出如下分解产物。
在2mol/L盐酸中回流50小时,可生成69%脱羧物。
(三)盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物(1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate)。
2.环丙沙星的用途
Ciprofloxacin为Norfloxacin分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。
虽然抗菌谱与Norfloxacin相似,但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌,脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度(MIC90)为0.008-2μg/ml,这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。
另外,对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效,这使得Ciprofloxacin在临床上被广泛使用。
3.Ciprofloxacin结构改造得到的药物
4.环丙沙星的合成
五、喹诺酮类药物的构效关系
六、喹诺酮的毒副作用
1.与金属离子络合(Fe3+,Al3+,Mg2+,Ca2+)
2.光毒性
3.药物相互反应(与P450)
4.其它
1)中枢毒性(与GABA受体结合)
2)胃肠道反应和心脏毒性
3)与化学结构相关
第二节抗结核药物
Tuberculostatics
分类
1.合成抗结核药:
异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇。
2.抗结核抗生素:
1)链霉素(Streptomycin)
2)卡那霉素(Kanamycin)
3)利福霉素(Rifamycins)
4)环丝氨酸(Cycloserin)
5)紫霉素(Viomycin)
6)卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。
一、异烟肼Isoniazid
4-吡啶甲酰肼
(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)。
雷米封
2.药物的发现
1)1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸,从抗代谢学说出发,于1946年发现对氨基水杨酸(Para-aminosalicylicAcid)对结核杆菌有选择性抑制作用。
2)Isoniazid是在1952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。
3.异烟肼的作用机制
4.构效关系
5.Isoniazid腙类衍生物
6.与金属离子作用
1)微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色,故配制时,应避免与金属器皿接触。
本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后,分解出游离肼,使毒性增大,所以变质后不可药用。
2)本品在碱性溶液中,在有氧气或金属离子存在时,可分解产生异烟酸盐,异烟酰胺及二异烟酰双肼等。
7.还原性
Isoniazid分子中含有肼(-NHNH2)的结构,具有还原性。
弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下,均能氧化本品,生成异烟酸,放出氮气。
与硝酸银作用,也被氧化为异烟酸,析出金属银。
8.代谢途径
9.合成
10.与异烟肼类似的抗结核药
二、对氨基水杨酸钠SodiumAminosalicylate
4-氨基-2-羟基苯甲酸钠二水合物
2.它是依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实,从代谢拮抗原理于1946年找到了Para-aminosalicylicAcid,它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸形成发生障碍,蛋白质合成受阻,致使结核杆菌不能生长和繁殖。
当SodiumAminosalicylate与Isoniazid共服时,发现它能减少Isoniazid乙酰化。
三、盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride
(2R,2R'
)-(+)-2,2'
-(1,2-乙二亚氨基)二-1-丁醇二盐酸盐[2R,2R'
-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanoldihydrochloride]
2.用途
1962年研究1,2-亚乙胺衍生物时,发现乙胺丁醇,其右旋体有抗结核活性。
主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核菌所引起的各型肺结核及肺外结核。
与利福平合用,可提高疗效。
四、利福平Rifampin
3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素(3-[[(4-methy-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin)。
甲哌利福霉素。
2.利福平的结构分析
3.利福平的衍生物
练习
1.在异烟肼分子内含有一个(A)
A.吡啶环B.吡喃环
C.呋喃环D.噻吩环
E.嘧啶环
2.利福平的结构特点为(C)
A.氨基糖苷B.异喹啉
C.大环内酯D.硝基呋喃
E.咪唑
3.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中,这类药物的必要基团是下列哪点(C)
A1位氮原子无取代
B5位有氨基
C3位上有羧基和4位是羰基
D8位氟原子取代
E7位无取代
多选题
4.异烟肼具有下列哪些理化性质(ABD)
A与氨制硝酸银反应产生银镜反应
B与铜离子反应生成有色的络合物
C与溴水反应生成溴化物沉淀
D与香草醛作用产生黄色沉淀
E为白色结晶不溶于水
5.下列哪些药物可用于抗结核病(AC)
A异烟肼B呋喃妥因
C乙胺丁醇D克霉唑
E甲硝唑
第三节磺胺类药物及抗菌增效剂
AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists
一、引言
1.磺胺类药物的发现,开创了化
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- 第九 化学 治疗