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这样,一年就可记300多条成语、300多则名言警句,日积月累,终究会成为一笔不小的财富。
这些成语典故“贮藏”在学生脑中,自然会出口成章,写作时便会随心所欲地“提取”出来,使文章增色添辉。
权利要求(47)
这个工作可让学生分组负责收集整理,登在小黑板上,每周一换。
要求学生抽空抄录并且阅读成诵。
其目的在于扩大学生的知识面,引导学生关注社会,热爱生活,所以内容要尽量广泛一些,可以分为人生、价值、理想、学习、成长、责任、友谊、爱心、探索、环保等多方面。
如此下去,除假期外,一年便可以积累40多则材料。
如果学生的脑海里有了众多的鲜活生动的材料,写起文章来还用乱翻参考书吗?
1.一种粘性相中的组合物,其包含几乎水不溶性的伊曲康唑、脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂。
要练说,先练胆。
说话胆小是幼儿语言发展的障碍。
不少幼儿当众说话时显得胆怯:
有的结巴重复,面红耳赤;
有的声音极低,自讲自听;
有的低头不语,扯衣服,扭身子。
总之,说话时外部表现不自然。
我抓住练胆这个关键,面向全体,偏向差生。
一是和幼儿建立和谐的语言交流关系。
每当和幼儿讲话时,我总是笑脸相迎,声音亲切,动作亲昵,消除幼儿畏惧心理,让他能主动的、无拘无束地和我交谈。
二是注重培养幼儿敢于当众说话的习惯。
或在课堂教学中,改变过去老师讲学生听的传统的教学模式,取消了先举手后发言的约束,多采取自由讨论和谈话的形式,给每个幼儿较多的当众说话的机会,培养幼儿爱说话敢说话的兴趣,对一些说话有困难的幼儿,我总是认真地耐心地听,热情地帮助和鼓励他把话说完、说好,增强其说话的勇气和把话说好的信心。
三是要提明确的说话要求,在说话训练中不断提高,我要求每个幼儿在说话时要仪态大方,口齿清楚,声音响亮,学会用眼神。
对说得好的幼儿,即使是某一方面,我都抓住教育,提出表扬,并要其他幼儿模仿。
长期坚持,不断训练,幼儿说话胆量也在不断提高。
2.按照权利要求1的组合物,当对人体给药时其形成SMEDDS。
3.按照权利要求1的组合物,其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸,十八烷醇,豆蔻酸,亚油酸或月桂酸,癸酸,辛酸,己酸及其混合物。
4.按照权利要求3的组合物,其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸,月桂酸,癸酸,辛酸,己酸及其混合物。
5.按照权利要求3的组合物,其中所述脂肪酸或脂肪族醇选自油酸,月桂酸,辛酸及其混合物。
6.按照权利要求1的组合物,其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物,泊洛沙姆及其衍生物,labrafil,labrafac,聚山梨酯,山梨糖醇酐酯,聚氧乙烯化蓖麻油,PEG-60氢化蓖麻油,PEG-40氢化蓖麻油,十二烷基谷氨酸钠,和椰油两性二醋酸二钠以及混合物。
7.按照权利要求6的组合物,其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠及其衍生物,聚山梨酯,山梨糖醇酐酯及其混合物。
8.按照权利要求7的组合物,其中所述表面活性剂选自吐温20,吐温40,吐温60,吐温80及其混合物。
9.按照权利要求8的组合物,其中所述表面活性剂选自吐温20,吐温80及其混合物。
10.按照权利要求1的混合物,其另外包含辅助表面活性剂。
11.按照权利要求1的混合物,其中所述辅助表面活性剂选自聚乙二醇及其衍生物,包含乙醇的醇类,乙氧基二乙二醇,丙二醇,油酸乙酯,甲基吡咯烷酮,乙基吡咯烷酮,丙基吡咯烷酮,甘油,木糖醇,山梨糖醇,葡萄糖,甘露醇及其混合物。
12.按照权利要求11的组合物,其中所述辅助表面活性剂是聚乙二醇。
13.按照权利要求1的组合物,其另外包含一种或多种有机酸。
14.按照权利要求1的组合物,其中所述有机酸选自柠檬酸,富马酸,马来酸,苹果酸,水杨酸,甲酸,乙醇酸,乳酸,乙酸,丙酸,α-和β-羟酸,其混合物。
15.按照权利要求13的组合物,其中所述有机酸是柠檬酸。
16.按照权利要求1的组合物,其另外包含选自油,抗氧化剂,崩解剂和起泡剂中的一种或多种。
17.按照权利要求16的组合物,其中所述油选自辛酸/癸酸甘油三酯,α-红没药醇,乙酸生育酯,脂质体,包括磷脂酰胆碱的磷脂,苹果酸二-C12-13烷基酯,椰油辛酸酯/癸酸酯,辛酸十六烷基酯,和氢化蓖麻油。
18.按照权利要求16的组合物,其中所述油选自2,6-二叔丁基对甲酚(BHT),亚硫酸氢钠,α-生育酚,维生素C,β-胡萝卜素,棕榈酸抗坏血酸酯,醋酸生育酚,富马酸,nalicacid,丁基化羟基苯甲醚,没食子酸丙酯,和抗坏血酸钠。
19.按照权利要求16的组合物,其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠,羟基乙酸淀粉钠,微晶纤维素,交联聚乙烯聚吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮,低取代的羟丙基纤维素,藻酸,羧甲基纤维素的钙盐和钾盐,胶体二氧化硅,瓜耳胶,硅酸铝镁,甲基纤维素,粉状纤维素,淀粉和藻酸钠。
20.按照权利要求16的组合物,其中所述起泡剂是NaHCO3orNa2CO3。
21.按照权利要求1的组合物,其包含8-12重量份的伊曲康唑,8-60重量份的脂肪酸,64-120重量份的表面活性剂,和16-24重量份的有机酸。
22.按照权利要求21的组合物,其包含8-12重量份的伊曲康唑,8-60重量份的油酸,64-120重量份的吐温20或80,和16-24重量份的柠檬酸。
23.按照权利要求1的组合物,其包含8-12重量份的伊曲康唑,40-60重量份的选自油酸,月桂酸,辛酸及其混合物的脂肪酸,64-96重量份的吐温20或80,和16-24重量份的柠檬酸。
24.按照权利要求23的组合物,其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物,并且含量为40-60重量份。
25.按照权利要求23的组合物,其中所述脂肪酸是月桂酸和辛酸的混合物,并且月桂酸含量为8-12重量份,辛酸为32-48重量份。
26.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的软胶囊制剂。
27.按照权利要求26的软胶囊制剂,其包含30-120mg伊曲康唑。
28.按照权利要求27的软胶囊制剂,其包含30-80mg伊曲康唑。
29.按照权利要求28的软胶囊制剂,其包含40-60mg伊曲康唑。
30.填充按照权利要求1至25中任何一项的组合物的硬胶囊制剂。
31.按照权利要求30的硬胶囊剂,其包含30-120mg伊曲康唑。
32.按照权利要求31的硬胶囊剂,其包含30-80mg伊曲康唑。
33.按照权利要求32的硬胶囊剂,其包含40-60mg伊曲康唑。
34.一种配制成固体粉末的药物制剂,其是通过将按照权利要求1至25中任何一项的组合物与基质混合,熔融并干燥混合物以粉碎它来制备的,或者制成压制颗粒,小球或胶囊,其是通过另外压缩或配制所述固体粉末来制备的。
35.按照权利要求34的药物制剂,其中所述基质是聚合物基质。
36.按照权利要求35的药物制剂,其中所述聚合物基质选自聚乙二醇,carbowax和聚乙烯吡咯烷酮。
37.按照权利要求35的药物制剂,其中所述基质另外包含水溶性基质。
38.按照权利要求37的药物制剂,其中所述水溶性基质选自明胶,树胶,碳水化合物,纤维素及其衍生物,聚环氧乙烷及其衍生物,聚乙烯醇,聚丙烯酸及其衍生物,聚甲基丙烯酸甲酯,和无机化合物。
39.按照权利要求34的药物制剂,其包含30-120mg伊曲康唑。
40.按照权利权利39的药物制剂,其包含30-80mg伊曲康唑。
41.按照权利权利40的药物制剂,其包含40-60mg伊曲康唑。
42.制备按照权利要求1的组合物的方法,其包含下列步骤:
加热熔融或真空熔融伊曲康唑,脂肪酸或脂肪族醇和表面活性剂的混合物;
和冷却熔融的混合物。
43.按照权利要求42的方法,其另外包含在冷却后粉碎的步骤。
44.按照权利要求42的方法,其中所述混合物另外包含有机酸。
45.按照权利要求42的方法,其中所述混合物另外包含选自油,抗氧化剂,崩解剂和起泡剂的一种或多种。
46.制备按照权利要求13的组合物的方法,其包含步骤:
加热熔融或真空熔融伊曲康唑,有机酸和表面活性剂的混合物;
将熔融的混合物冷却至40℃;
向其中加入表面活性剂和脂肪酸;
和在室温下冷却产生的混合物。
47.按照权利要求46的方法,其另外包含在室温下冷却后的粉碎步骤。
说明
包含伊曲康唑的组合物和它们的制备方法
技术领域
本发明涉及包含具有显著改善的生物利用度的伊曲康唑的组合物,更具体地,包含几乎水不溶性的伊曲康唑,脂肪酸或脂肪族醇,和表面活性剂的药物组合物。
此外,本发明涉及制备该组合物的方法。
背景技术
伊曲康唑是具有C35H30C12N8O4的分子式和705.64的分子量的吡咯抗真菌剂。
以淡黄色粉末存在的伊曲康唑在水中几乎不溶和在乙醇中微溶,分别显示≤1μg/ml和300μg/ml的溶解度,而在二氯甲烷中容易溶解,显示239mg/ml的溶解度。
此外,伊曲康唑作为弱碱性(pKa=3.7),在低pH值下如在胃液中几乎完全电离,并且具有高脂溶性。
当被口服、肠胃外和局部给药时,已知伊曲康唑显示广谱的抗真菌活性(US4,267,179)。
如在美国专利4,267,179中公开,伊曲康唑或(±
)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基oxolan-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基苯基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮是为口服,肠胃外和局部使用开发的广谱抗真菌化合物。
此外,国际专利WO93/19061公开制备由四种非对映异构体的混合物组成的伊曲康唑的方法,和伊曲康唑的用途。
然而,当向身体给药时,由于伊曲康唑的微弱的水溶性,很多含有伊曲康唑药物在消化液中溶解度和溶出速率低方面是有问题的,从而减小它的生物利用度。
即,当被溶解在胃肠液中时,固体形式的药物可以通过内皮细胞吸收。
因此,在几乎水不溶性药物的情形中,由于在胃肠液中从它们固体制剂的它们的溶出速率缓慢,它们的溶出过程对于它们的吸收是限速步骤。
因此,药物的溶出速率直接影响发挥它们效果所需的时间,以及它们的功效的强度和持续时间。
即,因为在血液中的药物浓度是它们吸收率和降解率的函数,它们的不良溶出导致血液中减小的最大浓度以及在血液中它们有效浓度的持续时间的变化。
为了解决几乎水不溶性药物如伊曲康唑的这些问题,已经有多种尝试来增大它们的溶解度或溶出速率并因此改善它们的生物利用度。
然而,在提高它的溶解度和生物利用度的同时,几乎水不溶性的伊曲康唑在被配制成经济和药物可接受的形式方面存在许多限制。
为了解决这些问题,在制药学领域已经开发多种药物制剂,目的在于增大几乎水不溶性药物的溶解度或溶出速率。
例如,为了改善它们的生物利用度,存在许多报导:
涉及使用微粉化调节粒径,多晶型和无定形粉末制剂,低共熔混合物制剂,使用表面活性剂形成胶束,溶剂沉积法,干酏剂法,使用惰性水溶性载体的共沉淀法,固体分散体法,使用环糊精制备包合配合物,可以一起使用适当的溶剂和药物,添加剂等。
尽管这些努力,这些方法在经济和效率方面还
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