肺癌靶向治疗及注意事项汇总最全版Word文档下载推荐.docx
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IPASS研究,吉非替尼vs化疗,ORR71.2%vs47.3%,PFS9.5月vs6.3月。
药品规格:
250mg,10片/盒,30片/盒用法用量:
1)250mg(1片),一日1次,口服,可空腹或与食物同服,进食困难者可将片剂分散于水中。
2)剂量调整:
发生3级及以上不良反应应暂停吉非替尼给药(长达14天),缓解后恢复250mg剂量治疗。
3)药物相互作用:
避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用,强诱导剂降低吉非替尼药物浓度,强抑制剂增加血药浓度。
4)特殊人群:
肝转移引起的肝功能损伤无需调整剂量,肾功能损伤(肌酐清除率>
20ml/分)也无需调整剂量。
不良反应:
常见的为腹泻、皮肤反应,通常可逆。
特别注意间质性肺炎(发生率约2-3%),肝毒性、严重持续的腹泻、消化道穿孔、眼部症状(特别是溃疡性角膜炎)。
厄洛替尼
同上。
ENSURE研究,厄洛替尼vs化疗,ORR62.7%vs33.6%,PFS11.0月vs5.5月。
100mg,150mg,7片/盒,30片/盒用法用量:
1)150mgqd,至少在进食前1小时或进食后2小时服用。
每次减少50mg。
避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用,吸烟可能降低疗效。
慎用于肝损伤患者(胆红素>3×
ULN或转氨酶>5×
ULN),轻中度肾损伤无需调整剂量。
备注:
"
暂定使用"
,重新开始治疗(当不良反应恢复到基线或≤1级),剂量减少50mg
类似吉非替尼,间质性肺炎发生率约1-2%。
埃克替尼
ICOGEN研究,埃克替尼vs吉非替尼,ORR27.6%vs27.2%,PFS4.6月vs3.4月;
CONVINCE研究,埃克替尼vs化疗,ORR64.8%vs33.8%,PFS11.2月vs7.9月。
125mg,21片/盒,30片/盒用法用量:
1)125mg(1片),每天三次,口服,空腹或与食物同服,高热量食物可能明显增加药物的吸收。
不良反应不能耐受时,可暂停1-2周待缓解之后恢复原剂量。
通过CYP2C19和CYP3A4代谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。
类似吉非替尼
阿法替尼
EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌;
含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌。
LUX-Lung3研究,阿法替尼vs化疗,ORR61%vs22%,PFS11.1月vs6.9月;
LUX-Lung3研究(亚洲),PFS11.1月vs5.6月。
20mg,30mg,40mg,50mg,7片/盒,14片/盒,28片/盒用法用量:
1)40mg,每日一次,至少在进食后3小时或进食前1小时服用。
2级(延长如腹泻>48小时和/或皮疹>7天,或不耐受)或3级及以上暂停给药,恢复后以减量10mg,若不能耐受20mg则永久停用。
不通过CYP酶系代谢。
与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和诱导剂具有相互影响(与P-gp抑制剂合用需减量10mg,诱导剂合用需加量10mg)。
轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。
因不良反应剂量调整方法
b.发生腹泻时,应立即使用抗腹泻药物(如洛哌丁胺),并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。
c.腹泻>
48小时和/或皮疹>
7天。
d.如果患者不能耐受20mg天,应考虑永久停用本品。
类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显,特别注意间质性肺炎(约1.5%)。
达克替尼
EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌临床试验:
ARCHER1050研究,达克替尼vs吉非替尼,PFS14.7月vs9.2月(中国亚组PFS18.4月vs11.1月),OS34.1月vs
27.0月(亚洲患者37.7vs29.1月,19del亚组36.7vs30.8个月。
21L858R亚组32.5vs23.2个月)。
15mg,45mg,10片/盒,30片/盒用法用量:
1)45mg每日一次,空腹或随餐。
以15mg减量,15mgqd不耐受则永久停药,减量不减效。
避免与质子泵抑制剂(PPI)同服。
需要服用H2受体拮抗剂时,应提前6h或滞后10h服药。
避免同时服用CYP2D6底物(会增加CYP2D6底物药物的浓度)。
针对不良反应的剂量调整
类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显(最常见如腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、食欲减退、皮肤干燥、体重下降、脱发等),特别注意间质性肺炎(1.3%)。
奥希替尼
经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。
AURA3研究(二线),奥希替尼vs化疗,ORR(71%vs31%)、PFS(10.1个月vs4.4个月);
FLAURA研究(一线),奥希替尼vs(吉非替尼或厄洛替尼),ORR80%vs76%、PFS18.9月vs10.2月,OS38.6月vs31.8月。
脑转移亚组中,两个研究均显示奥希替尼疗效优。
40mg,80mg,10片/盒,30片/盒用法用量:
1)80mg每天一次,空腹或随餐。
可暂停用药或减量至40mgqd。
避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。
轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。
常见腹泻、皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性。
特别注意间质性肺炎(3.3%)、QTc间期延长、心肌收缩力改变。
阿美替尼
APOLLO研究,ORR68.9%,PFS12.3月;
在CNS分析组中,颅内ORR为60.9%,PFS10.8个月。
55mg,7片/盒,10片/盒,14片/盒,20片/盒用法用量:
1)110mg每天一次,空腹或随餐,整片吞服。
可暂停用药或减量至55mg每天一次。
常见皮肤反应,口腔炎,腹泻,贫血,眼部症状,肌肉骨骼及关节疼痛,心律失常。
当前研究中未见间质性肺炎发生,还需后续更多数据。
特别注意QTc间期延长。
克唑替尼适应证:
ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC;
ROS1阳性的晚期NSCLC。
临床研究:
PROFILE1014研究(ALK),克唑替尼vs化疗,PFS10.9月vs7.0月。
PROFILE1001研究(ROS1),PFS19.2月,ORR72%。
PROFILE1001研究(METex14突变),ORR为32%,PFS为7.3个月。
一项报道(MET扩增):
克唑替尼治疗MET扩增低(1.8-2.2)、中(2.2-5.0)、高(≥5.0)水平有效率分别为0,17%和67%。
200mg,250mg,14粒/瓶,28粒/瓶,10片/盒,30片/盒,60片/盒用法用量:
1)250mgbid,随餐或不随餐,整粒吞服。
第一次减量200mgbid,第二次减量,250mgqd,仍不耐受,永久停药。
避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。
主要在肝脏代谢,肝损害慎用;
轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr<30ml/min)剂量为250mgqd。
血液学毒性剂量调整
非血液学毒性剂量调整
常见视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。
特别注意肝毒性、间质性肺炎(2.5%)、QT间期延长、心动过缓、严重视力丧失。
阿来替尼
ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
ALEX研究,阿来替尼vs克唑替尼,PFS34.8月vs10.9月,5年OS为未达到vs57.4个月(P=0.0376)。
150mg,224粒/盒(56粒/小盒,4小盒)用法用量:
1)600mg每天二次,随餐口服,整粒吞服。
根据耐受性,每次减量150mg,首次减量450mgbid,若减量至300mgbid仍不能耐受,永久停药。
影响甚小。
轻中度肝损害无需调整剂量,重度肝损害450mgbid。
肾损害无需调整剂量(肾脏排泄可忽略不计)。
针对特定不良反应的剂量调整
常见便秘、水肿、肌痛、恶心、胆红素升高、贫血、皮疹。
特别注意间质性肺病(0.2%)、肝肾毒性、心动过缓、肌痛和肌肉骨骼疼痛。
赛瑞替尼
此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
ASCEND-4研究,塞瑞替尼(750mg空腹给药)vs化疗,PFS16.6月vs8.1月;
ASCEND-8,塞瑞替尼450mg对比750mg,PFSNRvs15.4月。
ASCEND-8研究,塞瑞替尼(450mg随餐、600mg随餐、750mg空腹),ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%,PFS分别为未达到、20.7和15.4个月,减量后副作用降低、疗效提升。
150mg,150(50*3)粒/盒用法用量:
1)450mg每天一次,随餐口服,整粒吞服。
按150mg递减剂量。
150mgqd无法耐受,永久停药。
避免联用CYP3A4强抑制剂,必须使用时塞瑞替尼减量1/3。
轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损减量1/3。
部分不良反应剂量调整
胃肠道反应,肝毒性,间质性肺炎(2.1%),QT间期延长,高血糖,心动过缓、胰腺炎。
布加替尼
克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC;
ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。
ALTA研究,布加替尼【克唑替尼治疗进展后,(90mgqd)vs(90mgqd1周,之后180mgqd)】,ORR51%vs55%,PFS9.2月vs16.7月。
ALTA-1L研究,布加替尼vs克唑替尼PFS24.0月vs11.0月;
在脑转移疗效方面,ORR78%vs26%,PFS24月vs6月。
30mg,90mg,180mg用法用量:
1)前7天90mgqd,可耐受则增至180mgqd,空腹或随餐,整片吞服。
非副作用引起的中断2周以上重新开始原先剂量。
无法耐受调整为60mgqd(90-60;
180-120-90-60),再无法耐受永久停药。
避免与CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物合用。
间质性肺炎(90mg组3.7%,180mg组9.1%)、特别是服药一周内,高血压,心动过缓,视觉障碍,肌酸磷酸激酶升高,胰腺酶升高,高血糖。
劳拉替尼
ALK阳性晚期NSCLC。
CROWN研究(一线),劳拉替尼vs克唑替尼,中位PFS(未达到vs9.3个月),颅内缓解率为82%,完全颅内缓解率为71%。
B7461001研究(二线),ORR48%,颅内缓解率为60%。
25mg,100mg用法用量:
1)100mgqd,空腹或随餐,整片吞服。
按25mg递减,如果50mgqd无法耐受,则永久停药。
严重肾功能损害(肌酐清除率15-30mL/min)的患者,75mgqd。
常见水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪改变和腹泻。
特别注意间质性肺炎(1.5%)、房室传导阻滞、高脂血症、影响中枢神经系统。
恩曲替尼
用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者;
ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。
I-II期研究(ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2)汇总分析,治疗ROS1的ORR、DOR、PFS分别为77%、24.6月、19.0个月;
治疗NTRK的ORR、DoR、PFS57.0%、10.4月、11.2月,颅内客观反应率50.0%。
针对ALK结果未出。
100mg,200mg用法用量:
1)成人:
600mg每天一次,空腹或随餐,整片吞服。
儿童:
300mg/m2每天一次。
按200mg递减,减至200mgqd仍无法耐受则永久停药。
避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂及底物合用,PPI会降低其血药浓度。
中度CYP3A抑制剂,200mgqd;
强CYP3A抑制剂:
100mgqd。
常见味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。
特别注意间质性肺病(1.6%)、心脏毒性(QT间期延长、心力衰竭、室性早搏或心肌炎,4.8%)、认知障碍及共济失调(28.6%)。
达拉替尼
治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤、NSCLC及甲状腺未分化癌。
方案选择:
首选达拉非尼+曲美替尼,不能耐受单用临床试验:
II期研究,达拉非尼+曲美替尼的ORR63.2%,PFS9.7个月。
50mg,75mg用法用量:
1)150mg每天二次,至少进食前1h或餐后2h服用,整片吞服。
按25mg递减,减至50mgbid仍无法耐受则永久停用。
避免与CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或强诱导剂合用,增加胃pH药物可能减低其浓度。
轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用(达拉非尼主要代谢途径)。
轻中度肾损害无需调整剂量。
表1减量方法,表2部分不良反应剂量调整
常见角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和手足皮肤综合征。
与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%)发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。
特别注意出血、血栓、心肌病、眼毒性、严重发热、严重皮肤毒性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。
曲美替尼用法用量:
2mg每日一次(与达拉非尼联用)不良反应:
见上。
拉罗替尼(LOXO-101)适应证:
用于治疗不可手术或转移性的,现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的,NTRK基因融合而且无已知耐药突变的成人和儿童实体瘤患者。
LOXO-TRK-14001,SCOUT和NAVIGATE三个研究,肺癌的ORR为75%,DOR(3.7,27.0+)个月。
1)体表面积≥1.0m2,100mg每天二次;
体表面积<1.0m2,100mg/m2每天二次。
空腹或随餐,整粒吞服。
体表面积≥1.0m2,100mgbid—75mgbid—50mgbid—100mgqd;
体表面积<1.0m2,100mg/m2bid—75mg/m2bid—50mg/m2bid—100mg/m2qd。
3次减量后仍不可耐受则永久停药。
避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂以及底物合用【如果不可避免时,与强效CYP3A4抑制剂同时使用时,将Larotretinib的剂量减半;
与强效CYP3A4诱导剂同时使用时,将Larotretinib的剂量加倍;
停用CYP3A4抑制剂/诱导剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量】;
避免与强效P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度。
轻度肝损伤无需减量,中重度肝损伤剂量减半,肾损伤无需减量。
不良反应剂量调整方法
常见疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,AST升高,咳嗽,ALT升高,便秘和腹泻。
特别注意神经毒性、肝毒性。
恩曲替尼见上文
克唑替尼见上文
卡马替尼(INC280)适应证:
MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。
GEOMETRYmono-1研究:
a.MET外显子14跳跃,初治ORR为68%、DOR为12.6个月、PFS12.4月;
经治ORR为41%、DOR为9.7个月、PFS5.4个月;
b.挑战MET高水平扩增肺癌人群,初治ORR为40%,经治ORR为29%。
150mg,200mg用法用量:
1)400mg每天二次,随餐或空腹,整粒吞服。
按100mg递减,减至200mgbid仍无法耐受则永久停用。
避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂。
常见周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。
特别注意间质性肺炎(4.5%)、肝毒性。
Tepotinib(特泊替尼)适应证:
MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。
VISION研究,ORR为46%(经治/初治缓解率均相似),DoR为11.1个月、PFS为8.5个月、OS为17.1个月。
250mg用法用量:
1)500mg每天一次,餐后口服。
减至250mgqd仍无法耐受则永久停用。
3)特殊人群:
轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用(Tepotinib主要在肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢)。
常见周围性水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高、乏力、淀粉酶增加、低蛋白血症。
特别注意间质性肺炎(3.8%)、肝毒性、外周水肿、肾毒性。
Selpercatinib(LOXO-292)
晚期RET融合NSCLC,RET突变甲状腺髓样癌(FDA)。
中国未上市。
LIBRETTO-001研究,1.经治患者ORR64%,PFS16.5个月,脑转移颅内客观缓解率为91%;
2.初治患者ORR85%。
40mg,80mg用法用量:
1)体重<50kg,120mgbid;
体重≥50kg,160mgbid,空腹或随餐口服,整粒吞服。
按40mg递减,减量至40不耐受则永久停药。
避免CYP3A4强抑制剂和诱导剂及底物同服,避免与CYP2C8底物同服,避免服用抑酸药。
轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损害减量。
表1,不良反应减量方法
停用抑制剂3-5个半衰期后,恢复Selpercatinib原剂量
常见AST升高,ALT升高,高血糖,白细胞减少,白蛋白减少,低钙血症,口干,腹泻,肌酐升高,碱性磷酸酶升高,高血压,乏力,水肿,血小板减少,总胆固醇升高,皮疹,低钠血症和便秘。
有9%的发生患者甲状腺功能减退。
特别注意肺炎、肝毒性、高血压、QT间期延长、出血、超敏反应、影响伤口愈合。
普拉替尼(BLU-667)
I/II期ARROW研究,经治ORR为57%,DoR尚未达到(>15.2月);
初治ORR为70%,DoR为9个月。
100mg用法用量:
1)400mg每天一次,空腹口服。
按100mg递减,减量至100mgqd仍不耐受则永久停药。
避免CYP3A4强抑制剂和诱导剂同服,避免与P-gp抑制剂同服。
轻度肝损伤无需调整剂量。
因不良反应减量方法
停用抑制剂3-5个半衰期(约3-5天)后,恢复Pralsetinib原剂量。
常见乏力,便秘,肌肉骨骼疼痛,发热,腹泻、水肿,血常规异常。
特别注意间质性肺炎(10%)、高血压、肝毒性、出血、影响伤口愈合。
卡博替尼
晚期甲状腺髓样癌,晚期肾细胞癌,接受过索拉菲尼治疗进展后的肝细胞癌。
II期研究,RET重排NSCLC患者ORR28%、PFS5.5个月、DOR7个月、OS9.9个月。
疗效评价:
有一定疗效,但毒性显著药品规格:
20mg,40mg,60mg用法用量:
1)140mgqd(甲状腺癌);
60mgqd(肾癌,肝癌,肺癌),避免与食物同食(饭前2h,服药后1h不要进食),整粒吞服。
2)肺癌剂量调整:
按20mg递减,减量至20mgqd仍不耐受则永久停药。
避免与CYP3A4强抑制剂及强诱导剂同服。
中度肝损伤患者减低剂量,重度肝损伤患者禁用。
轻中度肾功能损害无需调整剂量。
常见腹泻、乏力、食欲下降、恶心、高血压和呕吐。
特别注意出血、胃肠道穿孔和瘘管、血栓、严重高血压、手足综合征、腹泻、蛋白尿、颌骨坏死、影响伤口愈合、可逆性后部白质脑病综合征。
凡德替尼
用于治疗不能切除,局部晚期或转移的或进展的甲状腺髓样癌。
II期LURET研究,RET重排NSCLC患者ORR47%、DCR90%、PFS4.7个月、DOR5.6个月、OS11.1个月。
100mg,300mg用法用量:
1)300mg每
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