CKD患者的传统与非传统心血管疾病的高危因素.docx
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CKD患者的传统与非传统心血管疾病的高危因素
CKD患者的传统与非传统心血管疾病的高危因素
山东大学齐鲁医院肾脏科胡昭裴斐
(山东济南,250012)
心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)是慢性肾脏疾病(chronickidneydisease,CKD)最常见的并发症,是CKD患者最主要的死亡原因,CKD患者可能在发生ESRD之前已经死于CVD。
终末期肾衰患者心血管病的死亡率是正常人群的30倍。
透析患者经校正的心血管疾病的病死率为普通人群的10~20倍(尤其是20~30岁年轻者)。
2005年美国心脏病学会年会公布的一项肾脏早期评价计划(KEEP)结果指出:
CKD是一项独立的心血管疾病的危险因素,如果患者同时存在贫血、微白蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)下降,其患心血管疾病的风险超过70%,对于心血管疾病的流行病学来说这一风险水平是空前的。
肾功能状态对许多心脏病的临床预后可产生不良影响:
在心力衰竭患者,肾功能不全是临床预后不良的重要独立预测因素;慢性肾脏病是心肌梗死后并发症的重要危险因素;肾功能状态也对预测冠状动脉介入治疗的近期和远期预后具有重要的价值,肾功能不全是影响冠状动脉介入治疗后病死率的重要因素。
因此CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”。
CKD患者的CVD主要表现为两类:
一是动脉血管疾病,包括动脉粥样硬化和小动脉硬化;二是心肌疾病,包括左心室肥厚和左心室扩张。
两类CVD均可导致缺血性心脏病、心力衰竭、脑血管和外周血管病变。
CKD患者CVD的危险因素包括传统危险因素和CKD相关的非传统的危险因素(见表1)。
表1传统的和非传统的CVD危险因素
传统CVD危险因素与CKD相关的非传统危险因素
老年肾小球滤过率下降
男性蛋白尿
白人RAS系统活性增强
高血压细胞外液增加
LDL升高钙磷代谢紊乱、血管钙化
HDL下降尿毒症毒素
尿糖贫血
吸烟脂代谢紊乱
活动减少营养不良
绝经感染
精神压力氧化应激
心血管病家族史炎症状态
高同型半胱氨酸
氧分压下降
血栓形成的因素
Framingham研究显示的传统心血管病危险因素在CKD患者仍具有预测意义。
许多因素都是心血管病和CKD共同的危险因素,如:
高血压、高脂血症、高血糖、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症、高凝状态、蛋白尿、肥胖、吸烟、有CVD家族史等,在早中期CKD患者中尤其如此。
CKD患者与普通人群相比具有更高的罹患CVD的传统危险因素。
同时,传统危险因素可能在质和量上对CKD患者心血管疾病的发病与普通人群有所不同。
例如:
CKD患者的高血压影响较普通人群更长、更严重。
但有研究显示传统危险因素不足以全部涵盖CKD的心血管风险,其原因是非传统危险因素也能增加CKD患者心血管病的发病风险。
是否所有心血管疾病非传统危险因素在CKD的不同阶段均对心血管病发病和预后产生影响还需要进一步研究。
一、肾小球滤过率下降
有关早期慢性肾脏疾病与心血管疾病关系的最早的大型流行病学研究是FraminghamHeartStudy,该研究对6千多例、平均年龄54岁的个体进行了15年的随访,初始有8%的女性和9%的男性存在轻度肾功能减退(Scr在1.4~3.0mg/dl之间),研究结束时其肾功能减退患者总的死亡率比肾脏功能正常组高40%,提示轻度肾功能不全与心血管病危险性有相关趋势。
HoornStudy对611例患者进行平均10.2年的前瞻性研究发现:
肾功能与心血管病死亡率呈很强的负相关。
HOPE研究了有心血管疾病依据或糖尿病伴有其它心血管病危险因素的患者9千多例,一级终点定义为心血管病死亡率、心肌梗死或中风,结果显示肾功能不全(该研究肾功能不全的定义为血清肌酐>124umol/L,或内生肌酐清除率<65ml/min)是一级终点事件的预测因子,且肾脏功能不全组心血管病死亡率和总死亡率几乎为正常组的2倍,多元分析表明血肌酐增高和微量白蛋白尿是两个独立的危险因子;对18790例高血压患者为期4年的随访结果表明血清肌酐>133umol/L的患者CVD的死亡率和总死亡率是血清肌酐正常者的3倍。
HOPE研究、HOT研究和CHS研究均发现:
GFR降低患者多伴有收缩压升高、血胆固醇升高及高密度脂蛋白降低;同时GFR降低患者糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、缺血性心脏病均较GFR正常患者增多。
近来有资料显示,肾功能与冠状动脉病变程度相关。
Reis等研究发现,女性胸痛血管造影患者中肌酐1.2~1.9mg/dl是预测冠状动脉病变的独立危险因素,左心室肥厚也与GFR水平负相关。
Levin等研究中,肌酐清除率<25、25~50和>50ml/min的左心室肥厚发生率分别为45%、31%和27%,明显高于普通人群中左心室肥厚发生率。
CHS研究中,校正其他危险因素后,GFR下降仍然是心血管病的独立危险因素。
GFR降低与各种类型心血管病如心肌梗死、不稳定性心绞痛、介入治疗、心力衰竭、瓣膜置换术、冠状动脉旁路移植术的预后有关,即使轻度肾功能损害患者心血管病不良预后风险依然存在;高危患者中GFR降低提示预后不良,高龄、糖尿病、高血压和外科手术患者尤其如此。
在健康人群中肾功能可预测心血管合并症及死亡率。
Go等在对120295人群中以eGFR为标准计算其心血管事件的发生率,结果随着eGFR的降低,心血管事件的发生率增高。
近年研究发现早期CKD患者心血管疾病的危险性也明显增加。
轻度肾功能减退已被认为是心血管疾病的一个独立危险因素,而且这种相关性在无其他心血管病高危因素的人群中也得到证实。
一项样本数超过6千例,随访时间达16年的调查将GFR≥90ml/min与GFR<70ml/min的两个人群进行比较,发现后者CVD死亡相对危险度是前者的1.68倍,各种原因引起的总死亡的相对危险度为1.51倍,表明轻~中度肾功能减退是影响CVD死亡率和总死亡率的独立危险因素。
另有众多研究表明轻度肾功能不全是无蛋白尿的2型糖尿病患者、支架植入术后患者心血管病发生及死亡的独立危险因素。
关于轻~中度慢性肾功能不全患者各类CVD的发生率目前尚无流行病学研究报告。
近期对我国5个省、市、自治区2002~2003年7家三甲医院就诊的1239例不同程度的肾功能减退患者的调查结果表明GFR在30~89ml/min的轻、中度肾功能减退患者冠状动脉疾病的发生率(5.9%)和脑卒中的发生率(1.0%)明显高于同地区的一般人群。
二、蛋白尿
蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一,同时又是肾损伤机制的参与因素。
K/DOQI指南指出:
蛋白尿是心血管疾病的预测因素,并将尿中白蛋白的检测列为CKD筛查指标之一。
近年来随着对微量白蛋白尿(microalbuminuria,MAU)的不断认识,其临床意义越来越受到重视。
MAU不仅反映肾小球损害,同时也是全身血管内皮受损的标志,有人提出"MAU综合征"这一概念,以全面反映MAU的危害性,意义在于作为CVD、CKD预后的预测因子用于高危人群筛查及指导干预治疗。
MAU的发生机制主要是各种血液动力学和生化代谢异常(如高血压、血脂紊乱、糖代谢异常等)导致肾小球内高压、肾小球滤过屏障受损和肾小球上皮足突细胞代谢障碍等。
MAU的流行病学调查已有多项大组研究分别在糖尿病、高血压和普通人群中进行。
糖尿病和原发性高血压中MAU发生率分别约为18~32%和20~30%。
REVEND研究了MAU在普通人群的发生率为7.2%,目前报道普通人群MAU发生率约为4%~7%。
MAU与心血管疾病危险因素密切相关。
糖尿病患者中,MAU往往伴有脂代谢紊乱、血糖控制不良、高血压、颈动脉内膜增厚、左心室肥厚和各种类型冠心病。
许多研究显示,MAU是糖尿病心血管疾病不良预后危险因素。
HOPE研究中,糖尿病伴MAU其心肌梗死、中风和心血管疾病病死率和全因死亡率分别为糖尿病不伴MAU患者的1.97倍和2.15倍,MAU可使主要心血管事件的校正相对危险度增加1.83倍;总死亡率的校正相对危险度增加2.09倍;因心衰而入院的校正相对危险度增加3.22倍。
最近包括2138例患者平均随访6.4年的队列研究汇总分析显示,糖尿病伴MAU患者全因死亡危险比为2.4,心血管病发病和死亡危险比为2.0。
对11000例非糖尿病高血压患者的横向团队研究显示,MAU可显著增加各种心脑血管并发症包括冠状动脉疾病、左心室肥厚(LVH)、先兆脑卒中和外周动脉疾病的发生。
在HOPE研究的非糖尿病患者中,伴MAU者较不伴MAU者心肌梗死、中风和心血管病死亡的风险增加61%,全因病死率增加2倍。
LIFE研究中,MAU与合并LVH的高血压患者的心脏风险相关。
PREVEND研究对由普通人群筛查出的8592例MAU患者随访34年,发现UAE水平与总的存活率亦呈明显相关,随着UAE水平升高,心血管相关及总死亡率的危险性均增加。
丹麦的MONICA研究对2085例MAU筛查阳性患者随访10年发现MAU组中发生缺血性心脏病的相对危险度为2.3。
在一组40000名普通荷兰人群中调查自尿微量白蛋白>20mg/L开始,心血管病相关病死率就呈线性上升,尿白蛋白达到1g/L时,心血管病相对危险性上升5.3倍。
除作为心血管及肾脏预后的危险性预测指标外,白蛋白尿还可作为治疗的靶目标。
应对CKD高危人群进行MAU筛查,一旦出现应评估其危险因素并进行积极干预,以减少肾病进展和心血管疾病并发症及相关死亡率。
三、贫血
贫血是透析病人发生心血管病的危险因素,在一项1996例病人的试验中证明:
血红蛋白低于88g/L是长期透析病人所有死因的危险因素;同样的研究表明贫血是死亡、心衰、左心室肥厚独立的危险因素。
慢性肾脏病早期的贫血已显示出与心血管疾病相关联。
由Levin等对246例肌酐清除率25~75ml/min的病人进行了12个月的前瞻性研究,结果显示:
血红蛋白每降低0.5g/L,左心室增厚32%。
2005年公布的KEEP研究的结果贫血与心血管疾病的风险增加相关。
血红蛋白低于128g/L,心血管疾病风险增加1.45(p<0.0001)。
贫血也是CKD伴心力衰竭患者肾功能减退的危险因素(AmJCardio2007)。
贫血可以导致血液粘度、外周阻力、静脉回心血量增加;可以引起氧传输下降而交感神经兴奋性增高,活性增高的交感神经增加了心率和静脉张力,使心脏输出量增加,最终导致左心室肥厚和动脉硬化。
四、钙磷代谢紊乱和血管钙化
钙磷代谢失调也是慢性肾病心血管并发症的危险因素,并直接与肾脏功能下降有关;随着肾功能减退,血磷升高、血钙降低、甲状旁腺素水平增高。
CKD患者动脉钙化主要有2种形式:
其一为内膜钙化,是动脉粥样硬化的表现之一,可使管腔狭窄,血流量减少,此型动脉钙化常出现在大动脉,如主动脉、颈动脉等。
另一种为中层钙化,钙化发生在动脉中层,主要累及内弹力膜,整条动脉受累,多见于股动脉、胫动脉等中小动脉;此型钙化一般不影响动脉管腔,但可导致血管僵硬、顺应性下降,血流动力学发生变化,表现为收缩压升高,舒张压降低,脉压增大。
慢性肾脏病患者与一般人群不同,在血管钙化的形成中有特殊因素,主要是钙磷代谢异常,活性维生素D缺乏,继发性甲状旁腺亢进等。
炎症可能在其中也起着相当大的作用。
例如,重要的血管钙化抑制因子胎球蛋白在炎症时下调,低水平胎球蛋白患者临床预后明显差于正常或正常高限者。
另外一些因子如瘦素、骨形成蛋白和骨保护素也可能与炎症共同作用,并涉及进行性动脉粥样硬化。
CKD5期患者冠状动脉和血管钙化发生率高于一般人群。
且随年龄和透析时间增加而增高。
透析20年和50岁以上透析的患者100%有血管钙化。
年轻透析患者比正常人早几十年发生血管钙化。
血管钙化和动脉硬化的发生与范围被认为是透析患者总死亡和心血管死亡的预示因子。
Raggi等205例维持性透析病人用电子束计算机成像评估是否存在动脉硬化血管病,将有无动脉硬化心脏病临床征象同钙化得分联系起来。
钙化得分超过
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