医药行业研究之HIV病毒药物专题报告.docx
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医药行业研究之HIV病毒药物专题报告
2019-2020年医药行业研究之HIV病毒药物专题报告
导语
中国疾控中心数据显示,我国的HIV病毒感染人数从2013年的80.9万人增加到2018年的125.0万人,2013年至2018年间年复合增长率达9.1%,超过了全球平均水平。
1、艾滋病治疗市场基本情况及发展态势
1.1艾滋病基本情况
艾滋病,全称“获得性免疫缺陷综合征”(AcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)感染引起的高病死率恶性传染病。
HIV病毒能够特异性地攻击和破坏人体免疫细胞,造成人类免疫系统损害、相关免疫功能逐步丧失、逐渐成为许多疾病的攻击目标,进而导致各种严重的机会性感染、肿瘤等发生。
HIV会感染免疫细胞,如CD+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞。
HIV是一种逆转录病毒,其遗传信息储存于核糖核酸(RNA)上。
HIV在人体细胞内的感染过程包括:
吸附、膜融合及穿入:
HIV-1感染人体后,选择性地吸附于靶细胞的CD4受体上,在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。
反转录、入核及整合:
胞质中病毒RNA在反转录酶作用下,形成互补DNA,在DNA聚合酶作用下病毒双链线性DNA在胞质完成合成。
进入细胞核内,在整合酶的作用下整合到宿主细胞的染色体DNA中。
这种整合到宿主DNA后的病毒DNA即被称为“前病毒”。
转录及翻译:
前病毒被活化而进行自身转录时,在细胞RNA聚合酶的催化下,病毒DNA转录形成RNA,一些RNA经加帽加尾成为病毒的子代基因组RNA;另一些RNA经拼接而成为病毒mRNA,在细胞核蛋白体上转译成病毒的结构蛋白和各种非结构蛋白,合成的病毒蛋白在内质网核糖体进行糖化和加工,在蛋白酶作用下裂解,产生子代病毒的蛋白和酶类。
装配、成熟及出芽:
病毒前体蛋白与病毒子代基因组RNA在细胞膜的内面进行包装,转运到细胞膜的表面,通过芽生从细胞膜上获得病毒体的包膜,形成独立的病毒颗粒。
这些病毒蛋白与子代基因组RNA再进一步地组合,最后形成具有传染性的、成熟的病毒颗粒。
HIV侵犯人体的免疫系统,包括CD4+T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等,主要表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少,最终导致人体细胞免疫功能缺陷,引起各种机会性感染和肿瘤的发生。
HIV病毒感染分为急性感染期、临床潜伏期、艾滋病期。
在HIV急性感染期,患者一般会出现诸如感冒等症状,若不进行专门检测则难以察觉已被感染。
HIV的感染入侵会激发人体免疫反应以消除病毒,机体进入潜伏期,该过程持续几年甚至几十年,此时患者被称为HIV携带者。
待患者人体免疫系统已经无法对抗HIV病毒时,机体免疫力低下(CD4+淋巴细胞<200个/微升)导致无法抵御细菌、病毒等侵染时产生各种严重的并发症,此时进入了艾滋病发病期,成为艾滋病患者。
HIV病毒感染期的主要症状及诊断标准如下表所示。
1.2艾滋病流行病学
中国的HIV病毒感染人数持续增长,2013年至2018年间年复合增长率达9.1%。
根据联合国艾滋病规划署(UNAIDS),截至2018年末,全球范围内HIV病毒携带者及艾滋病患者人数约3790万人,相比2017年增加了2.7%。
中国疾控中心数据显示,我国的HIV病毒感染人数从2013年的80.9万人增加到2018年的125.0万人,2013年至2018年间年复合增长率达9.1%,超过了全球平均水平。
我国艾滋病传播途径以性传播为主,中国疾控中心数据显示2018年异性传播+同性传播占比高达92.7%。
艾滋病的感染和传播途径包括:
经性接触(包括不安全的同性、异性和双性性接触);经血液及血制品(包括共用针具静脉注射毒品、不安全规范的介入性医疗操作、文身等);经母婴传播(包括宫内感染、分娩时和哺乳传播)。
相对应的高风险人群主要有静脉注射毒品者、与HIV/AIDS患者有性接触者、同性性行为者、多性伴人群、性传播感染群体。
近年来,经过严格的防控,我国艾滋病的传播途径发生较大变化,HIV经血液传播被控制在较低水平,经性接触传播成为我国HIV感染主要途径。
输血传播基本阻断,我国全面实施临床用血HIV病毒核酸检测全覆盖,经输血及使用血液制品传播病例已经接近零报告。
经注射吸毒传播得到有效控制,落实戒毒药物维持治疗和清洁针具交换等防控措施,2018年报告经注射吸毒感染者344例,占比2.3%,而2009年占比高达25%;戒毒药物维持治疗在治人员艾滋病新发感染率从2012年的0.2%下降到2017年的0.03%。
母婴传播得到有效控制。
我国全面实施预防艾滋病母婴传播工作全覆盖,艾滋病母婴传播率从2009年的10%以上下降至2018年的0.8%,处于历史最低水平。
但与此同时,性传播成为我国艾滋病主要传播途径,中国疾控中心2018年报告新增HIV感染者/AIDS病人中,经异性性传播10262例(69.1%),同性性传播3508例(23.6%),波及范围广泛、影响因素复杂多样,防治形势依然严峻,防治任务仍旧艰巨。
HIV的感染人数在全国的分布和传播途径有关,四川、云南两省感染人数最多。
根据中国疾控中心于2017年发布的《中国艾滋病全国疫情数据分析》显示,截至2015年底,报告现存活15岁及以上HIV/AIDS病人中,经异性性传播病例占58.7%,经男男性行为传播占20.1%,经注射吸毒传播占13.6%,其他或不详占7.6%。
各地存活的HIV/AIDS病人主要传播方式不同,经异性性传播的病例分布最广,以云南、广西、四川、广东及新疆等居多,前5个省的病例占全国的29.0%。
经男男性行为传播病例主要集中在北京、广东、四川、江苏及辽宁等,前5个省的病例占全国的62.0%。
经注射吸毒传播病例主要分布于四川、云南、新疆、广西及广东等,前5个省的病例占全国的84.9%。
根据IMSHealth&Quintiles统计,截至2018年底,全国HIV感染/AIDS发病人数最多的省份是四川和云南,单省感染病例达8万例以上;其次,广西、广东、河南三省的感染病例超过4.5万例。
2抗逆转录病毒药物及国内外诊疗方案
现已确认两类HIV病毒,即HIV-1和HIV-2,其中HIV-1为HIV病毒的主要谱系,占全球所有感染人群的95%,目前全球主流抗逆转录病毒治疗主要用于治疗HIV-1感染。
HIV-1起源于中非,扩散到海地、欧洲、北美及全世界,它选择性地侵犯CD4+T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群,也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓干细胞,是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。
HIV-2是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒,主要限于西非,但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例,我国也有少数病例。
在分子学特性方面,HIV-2与猴免疫缺陷病毒(SIV)相近,与HIV-1的结构蛋白差异较大,尤其是外膜蛋白部分。
此外,其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同。
在病毒传染性上,HIV-1比HIV-2传染性更强,且HIV-1的感染者潜伏期比HIV-2感染者要短,疾病状况也更重。
2.1抗反转录病毒治疗
抗反转录病毒治疗可以降低HIV感染的发病率和病死率,使患者获得正常的期望寿命,提高生活质量。
目前国际上的抗HIV药物共有6大类30多种(包括复合制剂),分别为核苷类反转录酶抑制剂(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,NRTIs)、非核苷类反转录酶抑制剂(non-NRTIs,NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors,PIs)、整合酶链转移抑制剂(integrasestrandtransferinhibitors,INSTIs)、膜融合抑制剂(fusioninhibitors,FIs)及CCR5抑制剂。
现有抗HIV病毒药物的作用机制及相关药物如下:
国内的抗反转录病毒药物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs以及FIs5大类(包含复合制剂)。
2.2鸡尾酒疗法及我国抗病毒治疗推荐方案
目前临床上大多采用三种或三种以上的药物联合使用,每一种药物具有不同的作用机理或针对HIV病毒复制周期中的不同环节,从而避免单一用药产生的抗药性,即为鸡尾酒疗法,亦被称为“高效抗逆转录病毒治疗”(HighlyActiveAntiretroviralTherapy,HAART)。
该疗法于1996年由美籍华裔科学家何大一提出,可最大限度地抑制病毒的复制,延缓病程进展。
鸡尾酒疗法使得患者潜伏期大幅度拉长,患者若坚持服药,甚至可以与正常人无异,使得艾滋病演变为一种终生服药的慢性病。
早期抗艾药研究主要集中在三个关键酶(即逆转录酶、蛋白酶、整合酶),药物核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂仍是当前的主要用药。
随着研究的愈发深入,整合酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂等药物的出现为鸡尾酒组合提供了更多的可能性。
鸡尾酒疗法的不断完善使得治疗效果逐渐提升、副作用得到一定控制、用药费用逐步降低,患者能接受更好的治疗、拥有更多的用药选择。
根据《中国艾滋病治疗指南(2018)版本》,HIV治疗方法有初治与经治两类方案。
初治患者推荐方案为2种NRTIs类骨干药物联合第三类药物治疗。
第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs(含利托那韦或考比司他)或者INSTIs;有条件的患者可以选用复方单片制剂。
基于我国可获得的抗病毒药物,对于未接受过HAART的患者推荐及替代方案见下表。
在上述初治推荐方案中,多数药物位列《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》中的免费用药范围。
为控制HIV病毒传染,中国于2004年实施了国家免费抗HIV病毒治疗计划,向HIV病毒携带者免费提供抗HIV病毒药物。
国家逐年放开艾滋病免费用药人群和药物范围,使更多艾滋病感染者和艾滋病人能够接受治疗。
历年各版《治疗手册》的用药范围有所调整,部分老药被淘汰,部分新药填补上来,第四版手册中新增了复合制剂“齐多夫定+拉米夫定”,使患者能够接受更好的治疗。
在抗病毒治疗过程中要定期进行临床评估和实验室检测,以评价治疗的效果,必要时更换药物以保证抗病毒治疗的成功。
HAART的有效性主要通过病毒学指标、免疫学指标和临床症状三方面进行评估,其中病毒学指标为最重要的指标。
当初治方案对患者已无效或者不耐受,即需进行换药。
根据《中国艾滋病治疗指南(2018)版本》,中国艾滋病患者的换药标准为:
在持续进行HAART的患者中,开始治疗(启动或调整)48周后血浆HIV-RNA持续≥200拷贝/ml;或病毒学反弹:
在达到病毒学完全抑制后又出现HIV-RNA≥200拷贝/ml的情况。
若符合上述标准,即需换药,采取HIV经治方案治疗。
经治方案的选择原则是更换至少2种,最好3种具有抗病毒活性的药物(可以是之前使用的物种类中具有抗病毒活性的药物);任何治疗方案都应包括至少一个具有完全抗病毒活性的增强PIs加用一种未曾使用过的药物(如
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