EASL肝硬化腹水临床实践指南之欧阳物创编文档格式.docx

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证据质量、推测的患者重要转归，和费用

弱

（2）意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性，更可能的弱的推荐。

推荐强度不确定，高费用或资源消耗

证据强度分为3种水平：

A，高；

B，中；

C，低质量证据，同时推荐意见分为2种：

强与弱（见表1）。

在没有明确证据的情况下，这些推荐意见则基于文献中和写作委员会中专家们的共识意见

无并发症的腹水

腹水患者的评估

大约75％的西欧或美国腹水患者有肝硬化这一基础病因。

至于其余的患者，腹水可由恶性肿瘤，心脏衰竭，结核，胰腺疾病，或其他各种病因所至。

腹水诊断

腹水患者的初步评估应包括病史，体格检查，腹部超声，肝功能，肾功能，血、尿电解质以及腹水分析。

国际腹水俱乐部建议；

无并发症的腹水，其治疗选择应与基于量化标准（见表2）的腹水分级相联系，当前指南的作者同意这一建议。

表2；

腹水分级和治疗建议

腹水分级定义治疗

1级腹水少量腹水，仅通过超声检测到无需治疗

2级腹水中量腹水，明显的中度对称性腹部膨隆限制钠的摄入和利尿剂

3级腹水大量或严重腹水，显著的腹部膨隆腹腔穿刺大量放液，随后限制钠的摄入和利尿剂（除非患者为顽固性腹水）

所有腹水患者在治疗之前，必需行诊断性腹腔穿刺术，并获取适量的腹水进行分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同时排除肝硬化自发性细菌性腹膜炎（SBP）。

当临床肝硬化诊断不清时，通过血清－腹水白蛋白梯度（SAAG）可以很容易地将门脉高压性腹水与其它原因所致的腹水区别开来。

如果SAAG≥1.1g/dl（或11g/L），腹水可归因于门静脉高压，这有大约97%的准确性[8,9]。

由于腹水总蛋白浓度低于15g/L的患者有增长的SBP风险，应测定腹水总蛋白浓度以评估SBP风险[10]。

应获取中性粒细胞计数以排除SBP[10]。

所有患者应在床旁将腹水接种至血培养瓶中（10ml）。

当诊断不清或临床疑是胰腺疾病，恶性肿瘤或结核病时，应行其它试验如淀粉酶，细胞学，聚合酶链反应和分枝杆菌培养[8-11]。

推荐意见

所有新发2级或3级腹水，以及所有腹水恶化或有任何肝硬化并发症的住院患者，应行诊断性腹腔穿刺术（LevelA1）

应行中性粒细胞计数和腹水培养（在床旁接种至血培养瓶中），以排除细菌性腹膜炎（LevelA1）

测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低于15g/L的患者发生SBP的风险增加（LevelA1），并且可从预防性抗生素治疗中受益（LevelA1）

当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水时，测定血清－腹水白蛋白梯度有帮助（LevelA2）

腹水患者的预后

肝硬化腹水形成表明预后不良。

1年的死亡率大约为40%，两年为50%[7]。

预后不良最可靠的预测指标包括：

低钠血症，低动脉压，血肌酐高和低尿钠[7,12]。

这些参数并未包括在CTP评分中，仅血肌酐包含在终末期肝病模型（MELD）评分当中。

此外，由于在肝硬化中，用于估计肾小球滤过率的血肌酐有其局限性[13]，在腹水患者这些评分可能低估了死亡风险[14]。

因为在部分国家分配肝移植是基于MELD评分，在移植名单上腹水患者可能并未得到足够的重视，因此，需要改进的方法以评估腹水患者预后。

由于肝硬化患者2级或3级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应视为一种潜在的治疗方案（LevelB1）

无并发症腹水的处理

肝硬化腹水患者其它肝病并发症风险高，包括顽固性腹水，SBP，低钠血症或肝肾综合征（HRS）。

缺乏这些腹水相关并发症，则该腹水为无并发症腹水[11]。

1级或少量腹水

目前尚无1级腹水自然史方面的资料，也不清楚1级或少量腹水患者发展为2或3级腹水有多快。

2级或中量腹水

中量腹水患者可在门诊治疗，而不需要住院，除非他们有其它肝硬化并发症。

大部分患者肾钠排泄并无严重受损，但钠排泄相对低于钠的摄入。

治疗目标是，拮抗肾钠潴留，以达到负钠平衡。

这可通过减少钠摄入和服用利尿剂增加肾钠排泄来进行。

虽然采取直立体位激活钠潴留系统和轻微损害肾灌注[15]，但不建议被迫卧床休息，因为还没有临床试验评估，是否如此做能改善腹水药物治疗的临床疗效。

限钠

大约10-20％的肝硬化腹水患者通过减少饮食钠盐摄入可达到负钠平衡，特别是那些新发腹水的患者[16,17]。

目前尚无比较限钠摄入与非限钠摄入的临床对照试验，并且比较不同限钠摄入方案的临床试验结果仍有争议[17,18]。

尽管如此，目前的观点认为，饮食钠盐摄入应适量受限（约80-120mmol/天）。

更严格的饮食钠盐含量减少并不必要，而且由于其可能削弱营养状况甚至有潜在的危害。

没有资料支持在既往无腹水的患者中预防性限钠。

仅在稀释性低钠血症患者应限制液体的摄入。

适量限制钠盐摄入是腹水治疗的重要组成部分（钠摄入80-120mmol/d，相当于钠4.6-6.9g/d）（LevelB1）.，这大体相当于避免预先准备的饭菜添加钠盐饮食。

没有足够的证据推荐卧床休息作为腹水治疗的一部分。

没有资料支持在有正常血清钠浓度的腹水患者限制液体（LevelB1）

利尿剂

证据显示，肝硬化腹水患者肾钠潴留主要是由于近端和远端肾小管钠重吸收增加，而不是钠负荷滤出减少[19,20]。

近端肾小管钠重吸增加的介质尚未完全阐明，而沿远端肾小管钠重吸收增加主要与醛固酮增加有关[21]。

在腹水治疗中醛固酮拮抗剂较袢利尿剂更为有效，是首选的利尿剂[22]。

醛固酮通过增加主细胞管腔膜对钠的渗透性和基底外侧膜Na/KATP酶泵的活性来刺激肾钠重吸收。

因为涉及细胞质受体和核受体的相互影响，醛固酮的效应较为缓慢，醛固酮拮抗剂的剂量应每7天增加。

在集合管起利尿作用的阿米洛利疗效较醛固酮拮抗剂差，仅用于那些醛固酮拮抗剂治疗有严重副作用的患者[23]。

腹水治疗中一个长期存在的争论是，是否醛固酮拮抗剂应单独治疗还是与袢利尿剂（如速尿）联合使用。

两项研究评估了那种为最好的治疗方法：

或者每7天逐步增加醛固酮拮抗剂剂量（100mg/天到400mg/天，每次增加100mg/天），仅在对大剂量醛固酮拮抗剂无应答的患者加用速尿（40mg/天到160mg/天，每次增加40mg/天），或者治疗起始即联合醛固酮拮抗剂和速尿治疗（无应答患者每7天增加100mg/天和40mg/天；

直至400mg/天和160mg/天）[24,25]，这些研究显示不一致的研究结果，这可能与研究中患者人群差异有关，特别是，包括在这2项研究中首发的腹水患者的百分比[26]。

从这些研究中可推断出：

联合醛固酮拮抗剂和速尿的治疗方案，用于复发的腹水患者而不是首发的腹水患者最为适当，后者从治疗开始就仅用醛固酮拮抗剂（螺内酯100mg/天），每7天逐步增加直至400mg/天。

所有患者的利尿剂剂量均应加以调整，达到无周围水肿的患者体重下降不超过0.5kg/天，有周围水肿的患者不超过1kg/天，以防止利尿剂诱导的肾功能衰竭和/或低钠血症[27]。

腹水动员后，应减少利尿剂用量，维持患者轻微或无腹水状态，以避免利尿剂诱导的并发症。

酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的关键。

利尿剂治疗的并发症

使用利尿剂可与部分并发症如肾功能衰竭，肝性脑病，电解质紊乱，男性乳房发育和肌肉痉挛有关[20-29]。

利尿剂诱导的肾功能衰竭最为常见，这是由于血管内容量损耗所致，通常是过度利尿治疗导致的结果[27]。

传统上考虑利尿治疗是肝性脑病诱发因素之一，然而作用机制尚不清楚。

如患者单独使用袢利尿剂治疗可发生低钾血症。

醛固酮拮抗剂或其它保钾利尿剂治疗可出现高钾血症，特别是在有肾损害的患者。

低钠血症是利尿剂治疗另一种常见的并发症，低钠血症处于何种水平应停用利尿剂尚有争议，然而，大多数专家同意；

患者血清钠降低至小于120-125mmol/L时应暂时停止利尿剂。

随醛固酮拮抗剂的使用，常见男性乳房发育，但通常不需要停药。

最后，利尿剂可引起肌肉痉挛[28,29]，如痉挛严重，应减少或停用利尿剂，输注白蛋白可缓解症状[29]。

在利尿剂治疗第1周期间，很大一部分患者出现利尿剂诱导的并发症[24]。

因此，在此期间应经常监测血肌酐，钠，钾浓度。

不需要常规检测尿钠，除非是无应答者，则其尿钠可对利尿剂治疗有应答的钠提供评估。

首发的2级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通，起始100mg/天，如无应答，每7天（每次100mg）逐步增加直至最大剂量400mg/天（LevelA1）。

醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于2kg，或出现高钾血症的患者。

则应加用速尿，从40mg/天逐步增加直至最大剂量160mg/天（每次40mg）（LevelA1）。

应经常行临床及生化检测，特别是在治疗的第1个月期间（LevelA1）

复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂+速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况，相继增加药物剂量（LevelA1）

利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体重下降最大为0.5kg/天，水肿患者为1kg/天（LevelA1）

长期治疗的目标是；

以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。

因此，一旦腹水已基本解决，应尽可能减少利尿剂用量及随后终止其使用（LevelA1）

有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并应密切进行临床及生化监测。

至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不应开始利尿剂治疗，目前尚无良好的证据。

开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。

明显肝性脑病的患者一般禁用利尿剂治疗（LevelB1）

如有严重的低钠血症（血清钠＜120mmol/L），进行性肾功能衰竭，肝性脑病恶化或丧失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂（LevelB1）

如有严重的低钾血症（＜3mmol/L），应停用速尿。

如出现严重的高钾血症（＞6mmol/L）应停用醛固酮拮抗剂（LevelB1）

3级或大量腹水

3级腹水患者首选腹腔穿刺大量放液（LVP）治疗。

在3级腹水患者当中比较LVP与利尿剂治疗的主要研究发现总结如下[30-36]：

（1）LVP联合白蛋白输注较利尿剂更为有效，且显著缩短住院时间；

（2）LVP+白蛋白较利尿剂更为安全，在大多数研究中，与那些利尿剂治疗患者比较，LVP治疗患者低钠血症，肾损害，肝性脑病发生率低；

（3）就再入院或生存率而言，两种治疗方法之间并无差异；

（4）LVP操作过程安全，局部并发症如出血，肠穿孔风险极低[37]。

大量放腹水与循环功能障碍有关，其特征为有效血容量减少，称为腹腔穿刺术后循环功能障碍（PPCD）[31,36,38]。

许多不同的证据表明，肝硬化患者这种循环功能障碍和/或激活以维持循环稳态的机制有不利影响。

首先，循环功能障碍与腹水迅速重新积聚有关[35]。

其次，约20％的这些患者发生肝肾综合征（HRS）和/或水潴留导致稀释性低钠血症[31]。

再次，LVP后发生循环功能障碍的患者门脉压力增加，这可能是由于肝血管床的缩血管系统作用导致肝内阻力增加[39]。

最后，循环功能障碍的发生与生存率缩短有关[36]。

预防循环功能障碍最有效的方法是应用白蛋白。

白蛋白较其它血浆扩容剂（右旋糖酐-70，聚明胶肽）能更有效的预防PPCD[36]。

当腹腔穿刺放腹水＜5L时，右旋糖酐70（8g/每升腹水）或聚明胶肽（150ml/每升腹水）疗效与白蛋白相似。

但是，当腹腔穿刺放腹水＞5L时，白蛋白较其它血浆扩容剂更为有效[36]。

尽管白蛋白疗效更好，但是白蛋白治疗的患者与那些其它血浆扩容剂治疗的患者比较，随机试验并未显示生存率差异[36,40,41]，还需要更大的资料以证实白蛋白在生存率方面的益处。

LVP治疗的患者，虽然给予白蛋白的速度和时机目前尚无相关研究，但缓慢给予白蛋白似乎是可取的，以避免由于潜在的肝硬化性心肌病存在可能导致的心脏超负荷，同时在LVP结束后给予白蛋白也似乎是可取的，此时已知放去的腹水数量，并且增长的心输出量开始回到基线水平[42]。

就替代的血浆扩容剂而言，应当注意的是，由于朊病毒传染潜在风险，在许多国家不再使用聚明胶肽。

腹腔穿刺少量放液后，尽管一些事实证据表明，使用生理盐水与发生PPCD风险增加无关[40]，但在需腹腔穿刺放液＜5L的患者中，尚无比较生理盐水与白蛋白的随机对照研究。

LVP治疗的肝硬化3级腹水患者，使用羟乙基淀粉作为血浆扩容剂的资料很少，有部分研究关注到羟乙基淀粉诱导的肾功能衰竭[43]和肝淀粉存积[44]可能性上。

此外，一项近期卫生经济分析建议，由于腹腔穿刺术后给以白蛋白在头30天内肝脏相关并发症发生率较低，故与较为便宜的替代血浆扩容剂比较，LVP后给以白蛋白有更好的成本效益比[41]。

尽管LVP是肝硬化大量腹水患者的首选治疗，重要的是应认识到，LVP并没有解决肾钠水潴留这一根本原因。

因此，LVP治疗的患者在放腹水后需要利尿剂治疗，以防止腹水重新积聚[45].

LVP应在严格的无菌条件下使用一次性无菌材料实施。

一般认为，除包裹性腹水之外，LVP没有禁忌症，虽然研究已经排除了部分亚组患者。

LVP出血并发症并不多见。

在一项研究中，其中也包括了INR>

1.5和血小板＜50x109/L的患者，142例次腹腔穿刺术中仅2例有轻微的皮肤出血[46]。

在其它研究中，有凝血障碍的患者LVP后出血并发症发生率亦低，并不支持出血风险和凝血障碍严重程度之间有相关性[37]。

因此，没有资料支持在LVP之前使用新鲜冰冻血浆或汇集血小板。

然而，在许多中心，如有严重的凝血障碍（凝血酶原活动度＜40％）和/或血小板减少（＜40x109/L）则给予这些制剂。

尽管如此，严重凝血障碍的患者仍应谨慎行事，有弥散性血管内凝血存在则应避免行LVP。

腹腔穿刺大量放液（LVP）是大量腹水（3级腹水）患者的一线治疗（LevelA1）。

LVP应在单一时间段内完成（LevelA1）

LVP应联合白蛋白输注一起治疗（每放1升腹水输注白蛋白8g），以预防LVP后循环功能障碍（LevelA1）

LVP＞5L的患者，不推荐使用除白蛋白之外的其它血浆扩容剂，这是因为它们不能有效的预防腹腔穿刺术后循环功能障碍（LevelA1）。

LVP＜5L的患者，腹腔穿刺术后循环功能障碍发生风险较低，然而，一般认为，由于关注到替代血浆扩容剂的使用问题，这些患者仍应予以白蛋白治疗（LevelB1）

LVP后，患者应接受最低剂量的利尿剂治疗，以预防腹水重新积聚（LevelA1）

腹水患者的药物禁忌症

肝硬化腹水患者使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），如消炎痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有发生急性肾功能衰竭，低钠血症和利尿剂抵抗的高度风险[47]。

肾小球滤过率受损是由于肾脏前列腺素合成的抑制进而导致肾灌注下降所致。

因此，肝硬化腹水患者不应使用NSAIDs。

这样当需要镇痛时，这些患者就受到重要的治疗限制。

初步资料显示，短期使用COX-2选择性抑制剂并不损害肾功能和利尿剂应答。

不过，还需进一步研究以证实这些药物的安全性[48]。

肝硬化腹水患者，即使是低剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）亦应避免使用，这是因为该类药物可诱导动脉低血压[49]和肾功能衰竭[50]。

同样，α1-肾上腺素受体阻滞剂如哌唑嗪也应十分谨慎的使用，因为尽管门静脉压力有下降，但可进一步加重肾钠水滞留，导致腹水增加和/或水肿[51]。

在心血管药物当中，潘生丁亦应谨慎使用，这是由于其可诱导肾功能损害[52]。

在治疗细菌性感染时，应避免单独氨基糖苷类或与氨苄青霉素，头孢菌素或美洛西林联合使用，因为其肾毒性发生率高[53,54]。

在所有住院患者中，使用造影剂诱导的肾毒性是肾功能衰竭的常见原因之一。

然而，研究显示，肝硬化腹水而肾功能大致正常并不是发生造影剂诱导的肾功能衰竭的危险因素[55]。

但是，既往有肾功能衰竭的患者，则使用造影剂导致肾功能进一步损害的可能性不能排除。

因为有发生进一步的钠潴留，低钠血症和肾功能衰竭的高度风险，腹水患者应禁用非甾体类抗炎药（NSAIDs）（LevelA1）

因为增长的肾损害风险，腹水患者一般不应使用可降低动脉压或肾血流的药物，如ACEI、血管紧张素2受体拮抗剂或α1肾上腺素受体阻滞剂（levelA1）

使用氨基糖苷类抗生素增加肾功能衰竭风险。

因此，仅保留用于其它抗生素治疗无效的细菌性感染患者（levelA1）

无肾功能衰竭的腹水患者，造影剂的使用并不增加肾损害的风险（levelB1）。

有肾功能衰竭的患者则还没有充足的资料。

尽管如此，造影剂仍应谨慎使用，并推荐常规使用预防肾损害的措施（levelC1）

顽固性腹水

顽固性腹水患者的评估

按照国际腹水俱乐部的标准，顽固性腹水定义为“腹水不能被动员或治疗后（如LVP后）早期复发而无法通过药物治疗有效的预防”[11,56]。

顽固性腹水的诊断标准见表3。

表3；

肝硬化顽固性腹水的诊断标准

肝硬化顽固性腹水的定义和诊断标准

利尿剂抵抗性腹水；

由于对限钠和利尿剂治疗无应答，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防

利尿剂难治性腹水；

由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍有效的利尿剂剂量使用，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防

必要条件

1疗程；

患者必需强化利尿剂治疗（安体舒通400mg/天和速尿160mg/天）至少1周，并且是＜90mmol/天的限制钠盐饮食

2无应答；

平均体重减少＜0.8kg超过4天，并且尿钠排出＜钠的摄入

3早期腹水复发；

首次动员4周内再现2或3级腹水

4利尿剂诱导的并发症；

利尿剂诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其它诱发因素的情况下发生脑病。

利尿剂诱导的肾损害是指对治疗应答的腹水患者血肌酐升高大于100%至＞2mg/dL。

利尿剂诱导的低钠血症定义为血清钠下降＞10mEq/L至血清钠＜125mEq/L。

利尿剂诱导的低或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾＜3mEq/L或者＞6mEq/L

一旦腹水为药物难治，患者的中位生存期约为6个月[7,56-9]。

因此，顽固性腹水患者应考虑肝移植。

终末期肝病模型（MELD）评分系统可预测肝硬化患者的生存率[60,61]。

然而，肝硬化腹水患者的其它因素也与不良预后有关，包括低动脉压、低血钠、低尿纳以及高Child-Pugh评分[7,57-61]。

顽固性腹水患者尽管MELD评分相对较低（如<

18）也可能预后不良，就肝移植优先问题而言这可能是重要的[14]。

基于这些原因，建议在MELD评分中附加参数如血清钠[14,61-5]。

仅在无相关并发症如出血或感染的稳定患者，评估腹水对利尿剂治疗和限盐的应答（levelB1）

顽固性腹水患者预后较差，因此，应考虑肝移植（levelB1）

顽固性腹水的治疗

顽固性腹水的治疗包括LVP联合白蛋白输注，持续利尿剂治疗（如果有效的诱导尿钠增多---见后面---），经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），和肝移植。

正在研究中的其它治疗方法也简要的讨论。

LVP

大量证据显示，重复LVP是治疗顽固性腹水的一种安全有效的方法[8,11,56,66]。

输注白蛋白可预防LVP相关的循环功能障碍（见指南前述内容）。

顽固性腹水患者的利尿剂治疗

在绝大多数（>

90%）顽固性腹水患者，自定义患者腹水为利尿剂难治之后，利尿剂并不能有效的预防或延缓LVP后的腹水复发[56]。

有利尿剂诱导的并发症（肝性脑病、肾损害或电解质紊乱）的患者应长期停用利尿剂。

剩下的患者，仅在利尿剂治疗下尿钠排泄大于30mmol/天时，可继续使用利尿剂[11]。

TIPS

非对照研究

如同侧侧门腔分流术，TIPS通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域之间置入支架以降低门脉系统压力[67]。

由于可降低门静脉压，TIPS证实可有效的控制腹水复发。

在短期内，TIPS可使心输出量、右心房压及肺动脉压增高，导致继发的全身血管阻力及有效动脉血容量降低[68-79]。

随时间延长，TIPS术后增加的心输出量趋于恢复到术前水平[72,74,75]。

在肾功能上有益的结果包括尿钠排泄和肾小球滤过率增加[72,76-8]。

此外，TIPS可能对氮平衡与体重有益[79-81]。

TIPS也改善生活质量，但在随机研究中，其改善程度与重复LVP联合白蛋白治疗的患者类似[82]。

TIBS已成功的用于复发胸腔积液患者，但其结果与肝功能及年龄密切相关[83-6]。

TIPS术后主要并发症是肝性脑病，出现在30-50%患者当中[67,87]。

其它并发症包括分流处血栓形成和狭窄。

未覆膜支架并发狭窄可发生在多达80%的患者当中[67,88]。

对照研究

到目前为止，已发表的5篇TIPS在腹水控制、肝性脑病发生率与生存率方面疗效的随机对照试验显示见表4[79,89-92]。

在控制腹水上TIPS优于LVP，但TIPS的肝性脑病发生率较高，研究显示在生存率方面结果并不一致。

大多数试验排除了具以下指征的非常晚期疾病患者；

血清胆红素＞5mg/dl[79,91]，INR＞2[91],，间歇性肝性脑病＞2级或持续肝性脑病[90]，细菌感染[89,91,92],，肾功能衰竭[79,89-92],，心功能衰竭和呼吸衰竭[79,91,92]。

由于在疗效及安全性方面的资料不足，TIPS不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者。

表4；

5篇比较TIPS与LVP治疗肝硬化顽固性或复发性腹水的多中心随机对照试验的特征和结果

参考出版顽固性/例数腹水改善%肝性脑病%生存率%

时间复发性

腹水TIPSLVPTIPSLVPTIPSLVPTIPSLVP

Lebrec等[89]1996100/013123801562960

Rö

ssle等[79]200055/452931844323135832

Ginè

s等[90]2002100/03535511760342630

Sanya等[91]2003100/05257581638213533

Salerno等[92]200468/323333794261395929

荟萃分析

五项荟萃分析，不固定的包括上述5篇随机对照临床试验中的患者