依巴斯汀片工艺验证方案.docx
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依巴斯汀片工艺验证方案
10mg/片依巴斯汀片工艺验证方案
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一、概述
二、验证目的
三、验证范围
四、验证项目
五、可接受标准
六、验证仪器
七、验证内容
八、验证实施步骤
九、异常情况处理
一十、验证实施人员
十一、验证所需文件及验证实施人员培训
十二、验证结果评价及结论
十三、再验证周期
十四、附件
一、概述
依巴斯汀片,商品名:
苏迪,为H1受体拮抗剂。
临床上用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症等。
该产品制剂生产工艺稳定,本次生产线进行全面改造后生产工艺未作任何调整。
因此,对该产品的生产工艺采用同步验证。
二、验证目的
采用同步验证的方式,验证依巴斯汀片各工序生产工艺稳定可靠、生产的各种中间体符合其质量标准、生产的成品符合其质量标准且产品质量均一、稳定,可以继续按照该工艺生产。
三、验证范围
本次生产线全面改造后与2010年6月正式投入使用。
本次验证以依巴斯汀片20100601、20100602、20100603为验证批号,验证的范围包括依巴斯汀片生产的所有可能影响产品质量的粉碎、筛粉、预混合、制粒、干燥、总混、压片、铝-铝泡罩包装工序。
四、验证项目
工序名称
验证项目
可接受标准
粉碎
验证物料细度
全部过100目筛
筛粉
验证物料细度
全部过100目筛
预混合
验证混合频率、混合时间
A+1.80S≤12.0
制粒
验证切碎频率、切碎时间
目测应合格
干燥
确定温度55℃~60℃、验证干燥时间
颗粒水分在1.5%~4.0%之间
总混
验证总混时间
A+1.80S≤8.0
压片
确定压片机转速22r/min、压力5kg,验证所压片子的质量
片子硬度≧2.55kg;溶出度≥70%;重量差异≤±6.5%
铝-铝泡罩包装
确定机器运转频率为30Hz、压合温度115℃;验证泡罩板的质量
在真空度80±13kPa下检查气密性应无液体渗入
五、可接受标准
5.1各工序验证项目的可接受标准见下表
工序名称
验证项目
可接受标准
粉碎
验证物料细度
全部过100目筛
筛粉
验证物料细度
全部过100目筛
预混合
验证混合频率、混合时间
测定A+1.80S≦12.0
制粒
验证切碎频率、切碎时间
目测应合格
干燥
确定温度55℃~60℃、验证干燥时间
颗粒水分在1.5%~4.0%之间
总混
验证总混时间
A+1.80S≦8.0
压片
确定压片机转速22r/min、压力5kg,验证所压片子的质量
片子硬度≧2.55kg;溶出度≧70%;重量差异≦±6.5%
铝-铝泡罩包装
确定机器运转频率为30Hz、压合温度115℃;验证泡罩板的质量
在真空度80±13kPa下检查气密性应无液体渗入
5.2依巴斯汀片成品质量标准见下表
5.2.1.质量标准:
国家药品监督管理局标准(试行)YBH00982004
5.2.2.技术参数
项目
指标
性状
应为类白色片
鉴别
(1)应显红色。
(2)应在253nm波长处有最大吸收
应在232nm波长处有最小吸收
(3)主斑点的位置应与对照品相同
检查
溶出度
限度应为标示量的70%
含量均匀度
应符合规定
微生物限度
应符合规定
含量
含依巴斯汀应为标示量的90.0%~110.0%
5.3.3.贮藏要求:
密封保存。
六验证所需仪器设备
本次验证所需的仪器设备见下表
仪器或设备名称
规格
设备编号
粉碎机
筛粉机
三维运动混合机
胶囊充填机
铝-塑泡罩包装机
高效液相色谱仪
真空减压干燥器
电子分析天平
电子分析天平
标准分样筛
电子称
电子磅称
PZ4铝塑泡罩包装检测器
七、验证内容
本次验证的内容为同步验证,在依巴斯汀片生产过程中选取前三批(批号为:
20100601、20100602、20100603)同步进行各工序的相关质量参数指标的检测、评价以确定能够保证产品质量及产品质量均一性的生产操作参数。
在验证的过程中,主要对物料粉碎细度、预混合频率及时间、切碎频率及时间、干燥时间、总混合时间、压片、铝-铝包装的气密性等进行验证。
八、验证实施步骤
8.1依巴斯汀片生产工艺流程图
8.2各工序验证过程
粉碎过筛
8.2.1操作步骤
将依巴斯汀5公斤,用装120目筛网的型粉碎机(设备编号:
)粉碎分别于粉碎开始段,粉碎中段,粉碎结束段各取粉碎后物料1公斤
8.2.2样品检测
将所取样品分别手工过120目标准分样筛
8.2.3合格标准
所有样品全部通过120目标准分样筛为合格
8.3预混合
8.3.1操作步骤
按处方量称取原辅料,加入高效湿法混合制粒机(设备编号:
),按照高效湿法混合制粒机操作规程(文件编号:
)设定混合频率为30HZ,切碎频率为20HZ。
开机混合。
分别在5min,8min,10min,15min时间点,在图示位置分别取6个样。
8.3.2样品检验
各时间点样品,按照依巴斯汀片含量检测方法(文件编号:
SOP)测定各个时间点样品的依巴斯汀含量,并按照平均重量计算样品的标示含量。
以各时间点样品标示量为基础数据计算各时间点的含量均匀度评价指标:
A+1.80S。
检测结果见下表
20100601
混合时间
样品号
含量(%)
标示量(%)
A+1.80S
合格标准
结论
5min
1
2
3
4
5
8min
1
2
3
4
5
10min
1
2
3
4
5
20100602
混合时间
样品号
含量(%)
标示量(%)
A+1.80S
合格标准
结论
5min
1
2
3
4
5
8min
1
2
3
4
5
10min
1
2
3
4
5
20100603
混合时间
样品号
含量(%)
标示量(%)
A+1.80S
合格标准
结论
5min
1
2
3
4
5
8min
1
2
3
4
5
10min
1
2
3
4
5
8.2.3合格标准
各时间点样品的含量均匀度指标A+1.80S≤8.0为合格。
8.4干燥
8.4.1操作步骤
根据原工艺得知,本品宜在60℃左右干燥,为减少干燥时间及易于实际操作,干燥温度定为55℃~65℃。
实验表明本颗粒含水量在1.5~4.0%之间最适宜压片,压片质量最佳。
本实验主要确定干燥时间,使颗粒含水量在1.5~4.0%之间以保证产品质量。
将湿颗粒均匀铺在烘盘送入烘房加热干燥,在烘房温度显示器显示温度达到55℃后开始计时。
同时调节烘房温度在55℃~65℃之间,分别于到达温度后6、7、8、9,依照下图取样分布点取样。
样品号
取样点位置
样品号
取样点位置
1
4-B-Ⅱ
6
2-B-Ⅲ
2
4-C-Ⅲ
7
2-A-Ⅰ
3
4-A-Ⅰ
8
1-B-Ⅱ
4
3-A-Ⅰ
9
1-C-Ⅳ
5
3-D-Ⅳ
10
1-A-Ⅰ
8.4.2样品检测
用红外快速水份测定仪测定各时间点样品水份。
8.4.3合格标准
各点样品水份在1.5~4.0%之间为合格。
20100601
干燥时间
样品号
水分(%)
可接受标准(%)
结论
7小时
1
在1.5~4.0%之间
2
3
4
5
6
7
8
9
10
8小时
1
在1.5~4.0%之间
2
3
4
5
6
7
8
9
10
9小时
1
在1.5~4.0%之间
2
3
4
5
6
7
8
9
10
结论
20100602
干燥时间
样品号
水分(%)
可接受标准(%)
结论
7小时
1
在1.5~4.0%之间
2
3
4
5
6
7
8
9
10
8小时
1
在1.5~4.0%之间
2
3
4
5
6
7
8
9
10
9小时
1
在1.5~4.0%之间
2
3
4
5
6
7
8
9
10
结论
20100603
8.5总混合
8.5.1操作步骤
按照真空上料机操作规程(文件编号:
SOP)通过真空上料机抽入型二维运动混合机(设备编号:
)中,在物料进口,物料出口以及混合机中部各取一个样点后按照二维运动混合机操作规程(文件编号:
SOP)开机混合,在混合10min、15min、20min分别依下图停止位置从物料进口,物料出口,混合机中部取一个样品并分别编号如下:
8.5.2样品检验
按照依巴斯汀片含量检测方法(文件编号:
SOP)测定各个时间点样品的依巴斯汀含量,并按照平均重量计算样品的标示含量。
以各时间点样品标示量为基础数据计算各时间点的含量均匀度评价指标:
A+1.8S。
8.5.3合格标准
各时间点样品的含量均匀度指标A+1.80S≤8.0为合格。
20100601
混合时间
样品号
含量(%)
标示量(%)
A+1.80S
结论
计算值
可接受标准
10min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
15min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
20min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
结论
20100602
混合时间
样品号
含量(%)
标示量(%)
A+1.80S
结论
计算值
可接受标准
10min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
15min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
20min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
结论
20100603
混合时间
样品号
含量(%)
标示量(%)
A+1.80S
结论
计算值
可接受标准
10min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
15min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
20min
1
≤8.0
2
3
4
5
6
7
8
9
结论
8.6压片
8.6.1操作步骤
按照ZP-35A型旋转式压片机(设备编号:
)标准操作规程(文件编号:
SOP)开机压片。
从调整好片重、压力时开始取第一组样品,在预计压片时间中段取第二组样品,压片结束时取第三组样品。
检测各组样品的外观、硬度、含量、含量均匀度、溶出度。
8.6.2样品检验
目测外观。
按照硬度检测法(文件编号:
)检测样品硬度。
按照依巴斯汀片的国家药品标准(文件编号:
)检测样品的含量、含量均匀度、溶出度。
8.6.3合格标准
片子外观应厚度一致、色泽均匀、表面光洁。
硬度≥3.0kg
含量均匀度符合规定
溶出度符合规定
批号
样品号
检测项目
结论
硬度(kg)
平均溶出度(%)
平均标示量(%)
含量均匀A+1.80S度
测得值
可接受标准
测得值
可接受标准
测得值
可接受标准
测得值
可接受标准
20100601
1
≥3.0
≥70
92.0-108.0
≤15
2
≥3.0
≥70
92.0
≤15
3
≥3.0
≥70
92.0
≤15
20100602
1
≥3.0
≥70
92.0
≤15
2
≥3.0
≥70
92.0
≤15
3
≥3.0
≥70
92.0
≤15
20100603
1
≥3.0
≥70
92.0
≤15
2
≥3.0
≥70
92.0
≤15
3
≥3.0
≥70
92.0
≤15
结论
8.6铝-铝泡罩包装
8.6.1实验方案
按照铝铝包装机操作规程(文件编号:
)设定好铝铝包装机(设备编号:
)的各个操作参数,待机器工作正常后下料开始铝铝包装。
以机器正常生产时开始取第一组样品,在预计操作时间中段取第二组样品,在操作结束时取第三组样品。
每个时间点取样品10板
8.6.2样品检验
分别取每时间点样品10板PZ4铝塑泡罩包装检测器操作规程(文件编号:
SOP)进行检漏。
8.7.3合格标准
各时间点铝铝板气密性良好
批号
样品号
气密性检查
结论
检测结果
可接受标准
20100601
1
应无液体渗入
2
3
20100602
1
应无液体渗入
2
3
20100603
1
应无液体渗入
2
3
结论
应无液体渗入
8.7依巴斯汀片中间体质量标准
8.7.1颗粒
指标名称
指标
检查方法
控制
性状
类白色颗粒
目测
每批
含量
6.92%~8.46%
颗粒含量检查法
每批
水份
1.5%~4.0%
水份检查法
每批
8.7.2素片
指标名称
指标
检查方法
控制
性状
类白色片
目测
随时
重量差异
±6.5%
重量差异检查法
1次/批
硬度
≥2.5KG
硬度测定法
1次/批
崩解时限
≤15分钟
崩解时限检查法
1次/批
8.7.3铝-铝板
指标名称
指标
检查方法
控制
密封程度
压穿
不允许
目测
随时
剥离
外观
清晰、平整
目测
随时
密封性能
真空度为80±13kPa无液体渗入
PZ4泡罩检查法
1次/班
九、异常情况的处理
在验证的过程中如果出现验证项目的测得数据数据与规定的可接受标准出现误差,验证工作停止,验证小组人员重新对验证的各项目的相关数据进行评估,然后再开始验证工作。
十、验证实施人员
本验证项目由以下人员负责实施
人员
职责
王越、周良胜、周雪萍
验证实施的指导与监督
宋丽颖、丁玲,周建华
取样点的设置及取样
孙晓波、姜淑萍
样品的检测及数据的处理
常飞、张宝华
粉碎、筛粉、混合的操作
张广芹、施惠珠
混合、切碎的操作、物料上烘房
张广芹、施惠珠、张宝华
整粒、总混操作
何政、吉竺芳
中间体化验
王梅、陈婷
压片
周怀云、吴红梅、欧红美
铝-塑泡罩包装的操作
十一、验证所需文件及验证实施人员的培训
本次验证需以下文件
粉碎机标准操作规程(文件编号:
)
筛粉机标准操作规程(文件编号:
)
高效湿法混合制粒机标准操作规程(文件编号:
)
二维运动混合机标准操作规程(文件编号:
)
ZP-35A旋转压片机标准操作规程(文件编号:
)
依巴斯汀片中间体检验操作规程(文件编号:
)
铝铝泡罩包装机标准操作规程(文件编号:
)
十二、验证结果评价及结论验证方案的实施
通过对各岗位生产工艺和质量数据进行统计分析证明蚓激酶胶囊生产工艺是否稳定可靠,能够生产出符合质量标准的产品。
十三、再验证周期
每年以20个连续批号的数据的统计分析为基础可做一次回顾性验证。
若生产的批次少,则3年做一次同步验证。
十四、附件
常用药筛分等(R40/3系列)
筛号
筛孔内径(μm)
目号(目)
一号筛
2000±70
10
二号筛
850±29
24
三号筛
355±13
50
四号筛
250±9.9
65
五号筛
180±7.6
80
六号筛
150±6.6
100
七号筛
125±5.8
120
八号筛
90±4.6
150
九号筛
75±4.1
200
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- 依巴斯汀片 工艺 验证 方案