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麻醉性镇痛药及其拮抗药
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所谓麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics,或narcotics),通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应,剂量过大时则可产生昏睡的药物。
麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。
按严格的定义,阿片类药是专指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物;而将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。
实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。
麻醉性镇痛药的经典代表是吗啡。
这是阿片(opium)的天然生物碱,1803年由Serturner首次从阿片中分离出来,1925年由Gulland和Robinson确定其化学结构。
Eisleb和Schauman于1939年合成的哌替啶是第一个合成的麻醉性镇痛药。
1942年合成的烯丙吗啡,首次发现有拮抗吗啡的作用。
近些年来,许多新的麻醉性镇痛药及其拮抗药相继合成,为临床麻醉提供了一系列可供选用的药物。
麻醉性镇痛药在临床麻醉中应用很广,可作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药,以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。
由于麻醉性镇痛药基本都可产生依赖性,必须按国家颁发的《麻醉药品管理条例》严加管理。
近年的研究发现,除阿片受体外,中枢神经系统还可通过其他机制产生镇痛效应,从而开发出一些非阿片类中枢性镇痛药,其中已在临床广泛应用的是曲马多,也在本章一并介绍。
第1节概述
一、构效关系
吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成的氢化菲核(phenanthrene)作为基本骨架(图23-1a)。
吗啡的环Ⅰ的3位和环Ⅲ的6位分别有一个羟基,具有重要的药理作用。
3位羟基被甲氧基取代,成为可待因;3位和6位羟基均被甲氧基取代,成为蒂巴因,就改变了药物的性能。
环Ⅰ与环Ⅲ之间有氧桥相连。
此氧桥如被破坏,就形成阿朴吗啡,失去其镇痛效能而产生很强的催吐作用。
环Ⅱ9位与13位之间有乙撑胺链[-CH2CH2-N(CH3)-]相连。
吗啡的镇痛性能取决于γ-苯基-N-甲基哌啶的存在(图23-1b)。
这也是许多的镇痛药所共有的基本结构。
此结构的N上的甲基被烯丙基取代,即生成具有拮抗作用的药物,如烯丙吗啡。
二、阿片受体
自1973年以来,国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体(opioidreceptors)。
这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域,集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区(substantiagelatinosa)等。
1975年以来又先后发现体内有几种内源性阿片样肽(β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽)是这些受体的内源性配基。
阿片受体和内源性阿片样肽的发现,为解释麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论依据。
既往将阿片受体按其激动后产生的效应分为四型,即μ、к、δ和σ-受体,其中σ-受体是否为阿片受体尚无定论,因为未找到其内源性配基。
过去曾提出μ受体又分为μ1和μ2两个亚型,但分子生物学研究未予以证实。
目前公认的是阿片受体分为三型,各型受体激动后产生的效应,以及与其相应的内源性阿片样肽和激动药的代表,详见表23-1。
表23-1阿片受体的分类
型别效应内源性配基激动药代表
μ脊髓以上镇痛,呼吸抑制,心率减慢,依赖性β-内啡肽吗啡、哌替啶
κ脊髓镇痛,镇静,缩瞳,轻度呼吸抑制(?
)强啡肽喷他佐辛、布托啡诺
δ调控μ-受体活性脑啡肽?
20世纪90年代分子生物学家Evans等和Kieffer等同时克隆成功δ受体,随后又克隆成功κ受体和μ受体,分别命名为DOR、KOR和MOR。
但上述两种命名法都未提供这些受体的性质。
1996年国际药理学联合会(IUPHAR)提出了受体命名的原则:
受体应按其内源性配基命名,并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。
根据这一原则,所有阿片样物质(opioids)作用的受体都应称为OP;δ受体于1992年最早克隆成功,命名为OP1,随后于1993年和1995年相继克隆成功κ和μ受体,分别命名为OP2和OP3。
阿片受体的3种分类比较见表23-2。
表23-2阿片受体的3种分类
IUPHAR命名药理学命名分子生物学命名内源性配基
OP1δDOR脑啡肽
OP2κKOR强啡肽
OP3μMORβ-内啡肽
为了与本书其他章节相一致和照顾读者的习惯,本章仍按传统的药理学命名叙述。
脑内不同部位的阿片受体可能与麻醉性镇痛药的不同作用有关:
孤束(solitarytract)及其附近区域的受体可能与呼吸抑制、镇咳和恶心、呕吐有关;蓝斑(locuscoeruleus)等部位的受体则可能与依赖性有关。
近年的研究证明,麻醉性镇痛药也可能对外周的阿片受体产生特异性抗伤害效应。
这些受体原来是没有活性的,在炎性组织的特殊条件下经受构形改变而成为有活性。
炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激动效应;同时炎症破坏神经束膜的屏障作用,使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体。
三、麻醉性镇痛药的分类
㈠按药物的来源分类
可分为下列三类:
1.天然的阿片生物碱如吗啡、可待因。
2.半合成的衍生物如二乙酰吗啡(即海洛因)、双氢可待因。
3.合成的麻醉性镇痛药按其化学结构不同,又分为:
①苯基哌啶类
(phenylpiperidinederivatives),如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族;②吗啡南类(morphinans),如羟甲左吗南(levorphan);③苯并吗啡烷类(benzmorphans),如喷他佐辛(pentazocine);④二苯甲烷类(diphenylmethanes),如美沙酮(methadone)。
㈡按药物与阿片受体的关系分类
将麻醉性镇痛药及其拮抗药分为以下三类(表23-3)。
表23-3麻醉性镇痛药及其拮抗药分类
分类药物代表
阿片受体激动药吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族
阿片受体激动-拮抗药
以激动为主的药物喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡
以拮抗为主的药物烯丙吗啡
阿片受体拮抗药纳洛酮、纳曲酮、纳美芬
1.阿片受体激动药(opioidagonists)主要激动μ-受体,如吗啡、哌替啶等。
2.阿片受体激动-拮抗药(opioidagonist-antagonits)又称部分激动药,
主要激动κ和σ受体,对μ受体有不同程度的拮抗作用,如喷他佐辛等。
3.阿片受体拮抗药(opioidantagonists)主要拮抗μ-受体,对κ和δ受体也有一定的拮抗作用。
区别阿片受体激动药和拮抗药的一个有用的体外试验指标是钠指数(sodiumindex)。
在存在钠离子的条件下,拮抗药与受体的结合力加强,而激动药的结合力则减弱;激动药的钠指数高,而拮抗药的钠指数低。
钠指数是指在有和无钠离子的条件下IC50的比值,IC50是表示药物与受体的亲和力的指标,即对高度选择性配基产生50%抑制的浓度。
四、临床应用
麻醉性镇痛药主要用于镇痛,尤其适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛,以及手术后疼痛。
临床麻醉中,这类药以往主要用于麻醉前用药,使病人镇静,减少麻醉药需要量,有利于加深麻醉。
现在认为除非病人有急性疼痛,不必作为常规应用。
近年来这类药主要用作静脉复合麻醉或静吸复合麻醉的组成部分。
随着脊髓胶质区中阿片受体的发现,又提出了椎管内给药的途径。
小剂量注入硬膜外或蛛网膜下间隙,可产生显著的镇痛效应,适用于术后镇痛和癌症病人镇痛。
此种给药途径的常见并发症是尿潴留和皮肤瘙痒。
最重要的并发症是延迟性呼吸抑制,虽然发生率不高(0.25%~0.5%),但却难以预防或预测,且有时可造成严重后果,以致在很大程度上限制了这种镇痛方法的应用。
五、耐受性和依赖性
所有的阿片受体激动药(吗啡、哌替啶等)短期内反复应用均可产生耐受性,需要逐渐增加剂量方可产生原来的效应。
既往的解释是阿片受体平时处于基础水平的内源性阿片样肽作用之下,当连续给予阿片受体激动药之后,阿片受体受到“超载”,通过负反馈机制使内源性阿片样肽的释放减少,甚或停止,阿片受体为了补偿内源性阿片样肽的减少,就需要更多的阿片受体激动药才能维持原来的镇痛效应,这样就产生了耐受性。
同时,由于内源性阿片样肽减少,就对药物产生了依赖性。
如果突然停药,内源性阿片样肽来不及释放补充,就出现戒断综合征(withdrawalsyndrome),表现为烦躁不安、失眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等。
阿片受体激动-拮抗药(如喷他佐辛等)很少产生耐受性和依赖性。
近年来认识到所有阿片受体都是由G蛋白介导,通过与第二信使cAMP偶联而产生效应。
长期接受阿片类药后,G蛋白-cAMP系统发生适应,逐渐上调,形成稳态。
当骤然撤药时,上调的G蛋白-cAMP系统失去阿片类药的抑制而导致稳态失衡,G蛋白-cAMP系统急剧增高,引发cAMP依赖蛋白激酶(PKA)的活性升高;随之一些PKA底物蛋白(如儿茶酚胺生物合成的限速酶酪氨酸羟化酶)的磷酸化增加,从而出现一系列的戒断症状,尤以去甲肾上腺素能系统紊乱为明显。
还有人提出,长期应用吗啡后有抗阿片样物质(anti-opioids)释放到脑脊液,导致阿片受体上调,产生耐受性和依赖性。
抗阿片样物质中最重要的是缩胆囊肽(cholecystokinin),后者是胃肠道分泌的八肽激素,具有抗阿片受体的作用,可能是通过负反馈机制产生的内源性拮抗阿片受体的物质。
近年的实验和临床研究表明,对无疼痛的个体长期给予阿片类药可产生耐受性,而对慢性疼痛病人,只要按时给药,不让疼痛反复出现,并不会产生耐受性,临床上见到的需增加剂量的现象,并不是由于产生真正的耐受性所致,而是由于伤害性增加所致。
但有关耐受性问题,还存在着不同的观点,有待进一步研究。
第2节阿片受体激动药
阿片受体激动药(opioidagonists)是指主要作用于μ受体的激动药。
其典型代表是吗啡。
自哌替啶合成以来,又相继合成了一系列药物,其中在临床麻醉应用最广的是芬太尼及其衍生物。
所谓麻醉性镇痛药主要也是指这类药物。
一、吗啡
吗啡(morphine)是阿片中的主要生物碱,在阿片中的含量约为10%。
其化学结构见图(23-1)。
临床所用的制剂为其硫酸盐或盐酸盐。
[药理作用]
㈠对中枢神经系统的作用
吗啡的主要作用是镇痛,作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈,对伤害性刺激不再感到疼痛。
吗啡对躯体和内脏的疼痛都有效;对持续性钝痛的效果优于间断性锐痛;疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳。
在产生镇痛作用的同时,还作用于边缘系统影响情绪的区域的受体,消除由疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应,甚至产生欣快感(euphoria)。
环境安静时,病人易于入睡,脑电图上表现为α快波被较慢的δ波取代。
吗啡有缩瞳作用,是由于动眼神经Edinger-Westphal核中自主神经成分受激动的结果。
瞳孔呈针尖样是吗啡急性中毒的特征性体征。
吗啡作用于延髓孤束核的阿片受体,抑制咳嗽;作用于极后区(areapostrema)化学感受器,可引起恶心、呕吐,尤其在用药后不卧床时更易发生。
吗啡对脊髓的多突触传导途径有抑制作用,而对单突触传导途径则有兴奋作用,因而脊髓反射和肌张力可增强。
在维持通气的情况下,吗啡本身使脑血流量减少,颅内压降低;但在呼吸抑制而致PaCO2升高的情况下,脑血流量增加,使颅内压增高。
㈡对呼吸的作用
吗啡有显著的呼吸抑制作用,表现为呼吸频率减慢。
潮气量变化则依给药途径而异:
静脉注射后一般都减少;其他途径给药时先增加后减少。
呼吸频率减慢但潮气量增加时,分钟通气量仍可正常;而潮气量减少时,则分钟通气量亦随之下降。
呼吸抑制程度与剂量相关,大剂量可导致呼吸停止,这是吗啡急性中毒的主要致死原因。
吗啡对呼吸的抑制,主要在于延髓呼吸中枢对二氧化碳的反应性降低;其次在于脑桥呼吸调整中枢受抑制。
此外,吗啡还降低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反应性。
吗啡由于释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管挛缩,对支气
管哮喘病人可激发哮喘发作。
㈢对心血管系统的作用
治疗剂量的吗啡对血容量正常者的心血管系统一般无明显影响,对心肌收缩力没有抑制作用。
有时可使心率减慢,可能与延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有关。
由于对血管平滑肌的直接作用和释放组胺的间接作用,可引起外周血管扩张而致血压下降,这在低血容量病人或用药后改为直立位时尤为显著。
大剂时量吗啡(1mg/kg)对正常人的血流动力无明显影响,而对有瓣膜病变的心脏病人,由于外周血管阻力降低,后负荷减小,心脏指数可增加,但由于外周血管扩张,血压可下降。
㈣对消化系统的作用
吗啡由于对迷走神经的兴奋作用和对平滑肌的直接作用,增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力,减弱消化道的推进性蠕动,从而可引起便秘。
吗啡可增加胆道平滑肌张力,使奥狄括约肌收缩,导致胆道内压力增加。
㈤对泌尿系统的作用
吗啡可增加输尿管平滑肌张力,并使膀胱括约肌处于收缩状态,从而引起尿潴留。
动物实验中,吗啡可增加下丘脑-垂体系统释放抗利尿激素(ADH),使尿量减少。
但在人体中证实,在没有疼痛刺激的情况下,吗啡并不引起ADH释放。
㈥其他作用
吗啡可引起组胺释放而致皮肤血管扩张。
吗啡由于兴奋交感神经中枢,促使肾上腺素释放,引起肝糖原分解增加,导致血糖升高。
吗啡可抑制ACTH的释放。
由于体温调节中枢受抑制,加上外周血管扩张,体热丧失增加,体温可下降。
[体内过程]
吗啡肌内注射后吸收良好,经15~30分钟起效,45~90分钟产生最大效应,持续约4小时。
静脉注射后约20分钟产生最大效应。
吗啡与血浆蛋白结合率约30%(23%~36%),大部分分布到各实质性脏器和肌肉组织,分布容积大(3.2~3.7L/kg)。
吗啡的亲脂性很低,只有极小部分(静脉注射后不到0.1%)透过血-脑脊液屏障而到达中枢神经系统,但由于与阿片受体的亲和力强,可产生强效镇痛作用。
小儿的血-脑脊液屏障更易被透过,故小儿对吗啡的耐量小。
吗啡可透过胎盘而到达胎儿。
吗啡主要在肝脏经受生物转化,60%~70%与葡萄糖醛酸结合,5%~10%脱去甲基后形成去甲吗啡。
吗啡的6位和3位羟基与葡萄醛酸结合而形成两个葡糖苷酸(glucuronides),其中6位羟基形成的葡糖苷酸(M-6-G)约占80%,具有镇痛和呼吸抑制作用,尤其在口服吗啡或多次应用后在镇痛和延迟性呼吸抑制的发生中起一定作用。
吗啡的代谢物主要从尿排出,约7%~10%随胆汁排出。
此外,不到10%以原形随尿排出。
吗啡的消除半衰期为2~4小时,清除率为14.7~18ml/(kg?
min)。
老年人的清除率约减少一半,故用量须适当减少。
[临床应用]
吗啡主要用于急性疼痛病人,成人常用剂量为8~10mg,皮下或肌内注射。
对休克病人应采用静脉注射途径,剂量酌减。
吗啡在临床上还常作为治疗急性左心衰竭所致急性肺水肿的综合措施之一,以减轻呼吸困难,促进肺水肿消失。
其作用机制尚未完全阐明,可能是,一方面降低呼吸中枢对肺部传入刺激的敏感性,从而减弱过度反射性呼吸兴奋;另一方面是扩张外周血管,降低外周血管阻力,从而减轻心脏负担。
大剂量吗啡(1mg/kg)静脉输注曾一度用于复合全麻以施行瓣膜替换术等心脏手术。
实践证明此种麻醉的深度不足以抑制对疼痛的应激反应,而且大剂量吗啡对血流动力的干扰也较明显,近年来已被芬太尼及其衍生物取代。
吗啡禁用于下列情况:
①支气管哮喘;②上呼吸道梗阻;③严重肝功能障碍;④伴颅内高压的颅内占位性病变;⑤诊断未明确的急腹症;⑥待产妇和哺乳妇;⑦1岁以内婴儿。
阿片的另一制剂阿片全碱(papaveretum)是阿片的全部水溶性生物碱的混合物,约含50%无水吗啡。
阿片全碱20mg所含的吗啡约相当于硫酸吗啡13.3mg。
由于其镇静作用较吗啡强,英国常将其作为麻醉前用药。
[急性中毒及其处理]
应用过量吗啡可造成急性中毒,其突出表现是,昏迷、严重呼吸抑制和瞳孔针尖样缩小。
此外,还可有血压下降、体温下降,以及缺氧所致的抽搐。
最后因呼吸麻痹而致死。
对吗啡急性中毒的解救,首要的是气管插管后进行人工通气,补充血容量以维持循环,并给予特异性拮抗药纳洛酮(详见本章第四节)。
二、哌替啶和苯哌利定
哌替啶(pethidine)和苯哌利定(phenoperidine)都是苯基哌啶(phenylpiperidine)的衍生物。
哌替啶的商品名度冷丁(Dolantin),化学名1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯。
苯哌利定又名菲诺哌啶,化学名1-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯。
两药的化学结构很相似(图23-2)。
[药理作用]
哌替啶和苯哌利定的作用都与吗啡相似。
哌替啶的镇痛强度约为吗啡
的1/10。
肌内注射哌替啶50mg,可使痛阈提高50%;肌内注射125mg,使痛阈提高75%,相当于吗啡15mg的效应。
其作用持续时间约为吗啡的1/2~3/4。
苯哌利定的镇痛强度约为哌替啶的50~100倍。
静脉注射后作用持续约30~60分钟,但其残存的镇痛作用可持续4~6小时。
这两药的镇静作用较吗啡稍弱,也可产生轻度欣快感。
反复使用也容易产生依赖性。
这两药对呼吸都有明显的抑制作用,其程度与剂量相关。
哌替啶有奎尼丁样作用,降低心肌的应激性。
对心肌有直接的抑制作用,尤其在代偿机制受到削弱的情况下更为明显。
对血压一般无明显影响,但有时可因外周血管扩张和组胺释放而致血压下降,甚至引起虚脱。
心率可增加,可能与其阿托品样作用有关。
苯哌利定也使血压轻度下降,心率轻度增快或减慢。
两药的其他作用,如引起呕吐、抑制胃肠蠕动、增加胆道内压力等,与吗啡相似,但较弱。
[体内过程]
哌替啶可经肠道吸收,但其生物利用度仅为肌内注射的一半。
肌内注
射后5~15分钟血浆浓度达峰值。
与血浆蛋白结合率为60%,其余迅速分布至各脏器和肌肉组织,分布容积达3.8L/kg。
此药也可透过胎盘。
哌替啶主要在肝脏进行生物转化,约90%或是水解而成为哌替啶酸,或是脱去甲基而成为去甲哌替啶,后者再经水解而成为去甲哌替啶酸,然后随尿排出。
少量以原形从尿中排出,其排出的量与尿的pH有关:
当尿pH正常时,一般不到5%;当尿pH降至5以下时,则可增加到25%左右。
清除率10.4~15.1/ml(kg?
min)。
消除半衰期2.4~4.4小时,也有报告长达6~8小时。
苯哌利定进入体内后约有50%在肝内进行生物转化,形成哌替啶和哌替啶酸,哌替啶再按上述方式转化,然后随尿排出。
另有50%以原形从肾脏排出。
其清除率为13±0.9ml/(kg?
min)。
消除半衰期为193分钟。
[临床应用]
哌替啶和苯哌利定的临床用途和禁忌证与吗啡基本相同。
在临床麻醉
中哌替啶较吗啡更常作为辅助用药。
最初实施神经安定镇痛时是采用苯哌利定与氟哌啶醇合用,组成所谓Ⅰ型神经安定镇痛(NLA),现已少用。
苯哌利定分次静脉注射可用于心脏手术的复合全麻,效果与芬太尼相
似。
[不良反应]
特大剂量哌替啶常先引起中枢神经系统兴奋现象,表现为谵妄、瞳孔
散大、抽搐等,可能是由于其代谢物去甲哌替啶大量蓄积所致。
接受单胺氧化酶抑制药(如异丙烟肼等)的病人应用哌替啶,可产生严重反应,表现为严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和长时间昏迷,甚或致死。
其原因可能是单胺氧化酶抑制药抑制体内单胺氧化酶活力,使哌替啶及其代谢物去甲哌替啶的降解受到抑制,从而引起毒性反应。
三、芬太尼
芬太尼(fentanyl)商品名Sublimaze,合成于1960年,为合成的苯基哌啶类药物,是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药,其化学结构见图23-3。
临床所用的制剂为其枸橼酸盐。
[药理作用]
芬太尼及其衍生物对大鼠的药效与哌替啶的比较见表23-4。
临床上芬太尼的镇痛强度约为吗啡的75~125倍,作用时间约30分钟。
表23-4 芬太尼及其衍生物对大鼠的药效与哌替啶比较
药名ED50LD50治疗指数效价比较*
(mg/kg)(mg/kg)(LD50/ED50)
哌替啶6.029.04.81
阿芬太尼0.04447.51080137
芬太尼0.0113.1277550
舒芬太尼0.0007117.9252118500
*以哌替啶镇痛强度为1时其他药物相同剂量的效价
芬太尼对呼吸有抑制作用,主要表现为频率减慢。
静脉注射后5~10分钟呼吸频率减慢至最大程度,抑制程度与等效剂量的哌替啶相似,持续约10分钟后逐渐恢复。
剂量较大时潮气量也减少,甚至停止呼吸。
芬太尼对心血管系统的影响很轻,不抑制心肌收缩力,一般不影响血压。
可引起心动过缓,此种作用可被阿托品对抗。
小剂量芬太尼可有效地减弱气管插管的高血压反应,其机制可能是孤束核以及第9和第10颅神经核富含阿片受体,芬太尼与这些受体结合后可抑制来自咽喉部的刺激。
芬太尼也可引起恶心、呕吐,但没有释放组胺的作用。
[体内过程]
芬太尼的脂溶性很强,故易于透过血-脑脊液屏障而进入脑,也易于从脑重新分布到体内其他组织,尤其是肌肉和脂肪组织。
单次注射的作用时间短暂,与其再分布有关。
如反复多次注射,则可产生蓄积作用,其作用持续时间延长。
注药后20~90分钟血药浓度可出现第二个较低的峰值,与药物从周边室转移到血浆有关。
除肌肉和脂肪组织外,胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位。
静脉注射后20分钟,胃壁内含量约为脑内的2倍。
胃壁释放出的芬太尼到肠道碱性环境中被再吸收而进入循环;贮存于肺组织的芬太尼,当肺通气灌注比例关系改善后,也被释放到循环中,从而形成第二个峰值。
尽管芬太尼单次注射的作用时间较吗啡和哌替啶短暂,其消除半衰期却较长,见表23-5。
表23-5麻醉性镇痛药的药代动力学参数
药名与血浆蛋白结合率分布容积清除率消除半衰期
(%)(L/kg)[ml/(kg?
min)](h)
吗啡303.2~3.714.7~182~3
哌替啶603.810.4~15.12.4~4
芬太尼844.111.6~13.34.2
舒芬太尼92.51.712.72.5
阿芬太尼920.866.41.2~1.5
瑞芬太尼700.3941.29.5min
芬太尼主要在肝内经受广泛的生物转化,通过脱去甲基、羟基化和酰胺基水解,形成多种无药理活性的代谢物,随尿液和胆汁排出。
不到8%以原形从尿中排出。
[临床应用]
芬太尼主要用于临床麻醉,作为复合全麻的组成部分;与氟哌利多合用,组成所谓Ⅱ型NLA。
由于此药对心血管系统的影响很小,常用于心血管手术麻醉。
[不良反应]
快速静脉注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影响通气,可用肌松药处理。
由于其药代动力学特点,芬太尼反复注射或大剂量注射后,可在用药后3~4小时出现延迟性呼吸抑制,临床上极应引起警惕。
芬太尼也可产生依赖性,但较吗啡和哌替啶轻。
四、舒芬太尼和阿芬太尼
舒芬太尼(sufentanil)和阿芬太尼(alfentanil)都是芬太尼的衍生物,分别合成于1974年和1976年,其化学结构见图23-3。
[药理作用]
舒芬太尼和阿芬太尼的作用与芬太尼基本相同,只是舒芬太尼的镇痛作用更强,约为芬太尼的5~10倍,作用持续时间约为其2倍,阿芬太尼的镇痛强度较芬太尼小,为其1/4,作
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