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霍乱是怎么回事

霍乱是怎么回事？

　　*导读：

本文向您详细介绍霍乱的病理病因，霍乱主要是由什么原因引起的。

　　*一、霍乱病因

　　*一、发病原因

　　1.病原霍乱的病原为霍乱弧菌（Vibriocholerae）。

霍乱弧菌包括两个生物型：

古典生物型（Classicalbiotype）和埃尔托生物型（EL-Torbio-type）。

这两种型别除个别生物学性状稍有不同外，形态和免疫学性基本相同，在临床病理及流行病学特征上没有本质的差别。

自1817年以来，全球共发生了七次世界性大流行，前六次病原是古典型霍乱弧菌，第七次病原是埃尔托型所致。

　　1992年10月在印度东南部又发现了一个引起霍乱流行的新血清型菌株（0139），它引起的霍乱在临床表现及传播方式上与古典型霍乱完全相同，但不能被01群霍乱弧菌诊断血清所凝集，抗01群的抗血清对0139菌株无保护性免疫。

在水中的存活时间较01群霍乱弧菌长，因而有可能成为引起世界性霍乱流行的新菌株。

himada等命名为O139群霍乱弧菌，而且认为它有可能取代O1群霍乱弧菌蔓延到世界各国，尤其是亚、非、拉美各国和地区，这些流行可能标志着第八次霍乱大流行的开始。

O139瑚群霍乱弧菌至今只有一个血清型，由于所分离的新菌株来自沿着孟加拉海湾的城市，故又称为Bengal型，目前这些命名已被“国际腹泻疾病研究中心”所认可。

　　Albert经过详细研究，将O139霍乱弧菌的病原特征综合如下：

　　①为革兰阴性弯曲杆菌，大小（2～3）μm×0.5μm，单端鞭毛;

　　②O1群霍乱弧菌抗血清不能制动;

　　③在TCBS平板上菌落黄色，TTGA上呈灰色，不透明，中心黑色;

　　④氧化酶、明胶酶试验阳性;

　　⑤发酵葡萄糖、麦芽精、蔗糖、甘露糖，但不产气，不发酵肌醇及阿拉伯糖;

　　⑥赖氨酸、鸟氨酸脱氢酶阳性，精氨酸脱氢酶阴性;

　　⑦能产生吲哚;

　　⑧在无氯化钠或3%氯化钠条件下生长，而8%氯化钠条件下不生长;

　　⑨使羊红细胞溶血，鸡红细胞凝集试验阳性;

　　⑩对多黏菌素B、复方磺胺甲噁唑及对氯苯（O139群霍乱弧菌抑制剂，10μg和150μg）有抗性。

　　根据细胞壁表面抗原成分，该病原菌被分成139个血清群，其中仅O1与O139可引起霍乱流行。

WHO腹泻控制中心根据弧菌的生化性状，O抗原的特异性和致病性等不同，将霍乱弧菌分为三群。

（1）O1群霍乱弧菌：

包括古典生物型霍乱弧菌（vibriocholeraeclassicalbiotype，CVC）和埃尔托生物型霍乱弧菌（vibriocholeraeE1Torbiotype，EVC）。

前者是19世纪从患者粪便中分离出来的弧菌;后者为20世纪初从埃及西奈半岛埃尔托检疫站所发现的溶血弧菌。

本群霍乱弧菌是霍乱的主要致病菌。

（2）不典型O1群霍乱弧菌：

本群霍乱弧菌可被多价O1群血清所凝集，但本群弧菌在体内外均不产生肠毒素，因此没有致病性。

　　（3）非O1群霍乱弧菌：

本群弧菌鞭毛抗原与O1群相同，而菌体（O）抗原则不同，不被O1群霍乱弧菌多价血清所凝集，又称为不凝集弧菌（non-agglutinablegroupvibrio，NAGvibrio）。

本弧菌根据O抗原的不同，可分为137个血清群（即O2～O138），其中一些弧菌能产生类霍乱肠毒素的毒素，而另一些则产生类似大肠杆菌耐热肠毒素，因此少数血清群亦能引起胃肠炎。

以往认为非O1群霍乱弧菌仅引起散发的胃肠炎性腹泻，而不引起暴发流行，因而此类弧菌感染不作霍乱处理。

　　晚近报道，发现O27，O37，O53及O65血清群均有O1的基因主链，他们各自拥有不同的致病基因，O53和O65具有埃尔托弧菌致病基因簇，对非O1非O139血清群的潜在致病性的研究表明，应当关注这些血清群将来可能会导致新的霍乱暴发流行。

　　2.形态及染色霍乱弧菌是革兰染色阴性，呈弧形或逗点状杆菌。

一般长1.5～3.0μm，宽0.3～0.4μm，菌体尾端有一鞭毛，运动活泼，在暗视野悬滴镜检可见穿梭状运动。

患者粪便直接涂片可见弧菌纵列呈“鱼群”样。

　　需要强调的是O139霍乱弧菌虽然为革兰阴性弧菌，不具备非O1群霍乱弧菌138个血清群的典型特征，该菌长2～3μm，宽0.5μm，菌体单端有一根鞭毛。

　　3.培养特性霍乱弧菌在普通培养基中生长良好，属兼性厌氧菌。

在碱性环境中生长繁殖快，一般增菌培养常用pH8.4～8.6的1%碱性蛋白胨水，可以抑制其他细菌生长。

　　O139霍乱弧菌能在无氯化钠和30g/L氯化钠蛋白胨水中生长，而不能在80g/L氯化钠浓度下生长。

在硫代硫酸盐柠檬酸盐胆盐蔗糖琼脂培养基（TCBS）平板上菌落呈黄色，在TTG平板上菌落呈浅灰色，菌落中有黑心。

　　4.生化反应O1群霍乱弧菌和非典型O1群霍乱弧菌均能发酵蔗糖和甘露糖，不发酵阿拉伯糖。

非O1霍乱弧菌对蔗糖和甘露糖发酵情况各不相同。

此外埃尔托生物型能分解葡萄糖产生乙酸甲基甲醇（即VP试验）。

　　O139霍乱弧菌能发酵葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和甘露糖，产酸不产气，不发酵肌醇和阿拉伯糖。

氧化酶试验和明胶试验呈阳性，靛基质试验阳性，对绵羊红细胞溶血试验结果不定（/-），对多黏菌素（50u）、复方磺胺甲噁唑和DADP（二磷酸脱氧腺苷）（50和150g）不敏感，鸡红细胞凝集试验阳性，对O1群霍乱弧菌Murkherjee的IV和V型噬菌体不敏感。

　　5.抗原结构霍乱弧菌有耐热的菌体（O）抗原和不耐热的鞭毛（H）抗原。

H抗原为霍乱弧菌属所共有;O抗原特异性高，有群特异性和型特异性两种抗原，是霍乱弧菌分群和分型的基础。

群的特异性抗原可达100余种。

O1群弧菌型的特异性抗原有A，B，C三种，其中A抗原为O1群弧菌所共有，A抗原与其他B或C抗原相结合则可分为三型。

小川型（异型，Ogawa）含AB抗原;稻叶型（原型，Inaba）含AC抗原;彦岛型（中间型，Hikojima）含A，B，C三种抗原。

霍乱弧菌所含的BC抗原可以因弧菌的变异而互相转化，如小川型和稻叶型之间可以互相转化。

O139群霍乱弧菌对O1群霍乱弧菌的多价诊断血清不发生交叉凝集，与O1群霍乱弧菌特异性的A，B及C因子单克隆抗体也不发生反应。

霍乱弧菌能产生肠毒素、神经氨酸酶、血凝素，菌体裂解后能释放出内毒素等。

其中霍乱肠毒素（choleratoxin，CT）在古典型、埃尔托生物型和O139霍乱弧菌均能产生，且互相之间很难区别。

CT是一种不耐热的毒素，56℃30min即被破坏。

在弧菌的生长对数期合成并释放于菌体外。

O1群霍乱弧菌和非O1群霍乱弧菌肠毒素的抗原特异性大致相同。

CT是由两个亚单位非共价结合的多聚体活性蛋白质，A亚单位分子量为27.2×103，由240个氨基酸组成，含18个氨基酸信号肽，在成熟过程中由蛋白水解酶缺刻成A1（分子量为21.8×103，由194个氨基酸组成）和A2（分子量为500，由53个氨基酸组成），彼此以二硫键相连。

B亚单位分子量为11.6×103，由103个氨基酸组成，其分泌信号肽为21个氨基酸。

CT-B由五个寡聚体组成，含六个肽段（CTP1～CTP6，其中（CTP3有重要的生物活性）。

肠毒素具有免疫原性，经甲醛处理后所获得的无毒性霍乱肠毒素称为类霍乱原（choleragenoid），免疫人体后其所产生的抗体，能对抗CT的攻击。

神经氨酸酶是霍乱弧菌分泌多糖复合物中的一种酶，其活性可被神经氨酸酶抗体IgG所中和，神经氨酸酶结构基因产物分子量为76×103的蛋白质，N端有24个氨基酸分泌信号肽，推测其功能在于促进CT与受体结合能力，从而提高细菌菌株的毒力。

血凝素根据排列模式分为两种，一种是与细胞相连的，另一种为可溶性血凝素（SHA），精制SHA在电镜下呈长丝状多聚体，它是一种含锌离子的金属肽链内切酶，其活性被螫合物zincor（抑制含锌蛋白酶活性的氧酸衍生物）抑制，在恢复期，患者SHA滴度可升高，抗体特异性地抑制霍乱弧菌的血凝及黏附，但对动物不显示保护作用，也杀灭弧菌活性。

霍乱弧菌可产生溶血素，埃尔托型产生不耐热溶血素，分子量为20×103，是单体蛋白，除有溶血活性外，尚有细胞毒、心脏毒及致死毒。

霍乱弧菌有菌毛结构，古典型菌株有A，B，C三种菌毛，埃尔托型仅产生B型及C型菌毛。

A型菌毛的表达与霍乱弧菌肠毒素同时受。

ToxR调节，命名为毒素协同调节菌毛（toxincoregulatedpilus，Tcp）。

Tcp菌毛基因合成至少有九个基因参与产生Tcp合成时所需的酶，由TcpA～TcpI，其中主要是TcpA，TcpG与定居有关，被称为“定居因子”。

TcpB，TcpI与蛋白质调节有关，TcpH为决定菌毛长度的蛋白质，其他基因的作用尚在研究中。

O139血清群霍乱弧菌可产生与O1群霍乱弧菌产生的霍乱肠毒素（CT）相似的毒素，O139血清群霍乱弧菌与从O1群霍乱菌分离的特异性et基因探针和ZOT基因探针的杂交结果为阳性。

但与非O1群霍乱弧菌分离的耐热肠毒素（ST）特异性基因探针杂交结果为阴性。

O139血清群霍乱弧菌产生霍乱样毒素的产量为80ng/ml或更高。

可以被特异性IgG抗体和抗CT多克隆抗体中和，这种霍乱样毒素对YI肾上腺细胞的作用与CT一致，用CT基因操纵子特异性引物，以PCR方法可以从O139群霍乱弧菌菌株基因组中扩增出毒素基因。

霍乱样毒素在家兔肠段结扎试验中可引起肠段积液，产生和O1群霍乱弧菌相似的水性腹泻。

　　6.抵抗力霍乱弧菌对干燥、加热和消毒剂均敏感。

一般煮沸1～2min可杀灭。

0.2%～0.5%的过氧乙酸溶液可立即杀死。

正常胃酸中仅能存活5min。

但在自然环境中存活时间较长，如在江、河、井或海水中埃尔托生物型霍乱弧菌能生存1～3周，在鱼、虾和介壳类食物中可存活1～2周。

Islam认为O139霍乱弧菌在水中存活时间较O1群霍乱弧菌长。

　　7.霍乱弧菌分型应用最广的分型方法是O血清分型。

目前霍乱弧菌根据O抗原不同已分为155个血清群，只有O1群CVC、EVC和O139群能引起大流行，这主要是由于其含有CT和菌毛等毒力因子，分别由CT基因簇及TCP等毒力基因编码，流行株与非流行株的区别就在于其产生毒力的区别（流行株一定是毒力株）。

O1群和O139均能产生霍乱肠毒素，并含有相应的毒力基因，因此均能引起霍乱流行。

目前发现99%以上的非O1、非O139群菌株不含有CT和TCP等毒力基因，但仍有很少量的非O1、非O139群含有上述毒力基因。

　　*二、发病机制

　　1.发病机制人体食入霍乱弧菌后是否发病，主要取决于机体的免疫力和食入弧菌的量。

人体若能分泌正常的胃酸且不被稀释，则可杀灭一定数量的霍乱弧菌而不发病。

若经过口服活菌苗，肠道存在特异性IgM，IgG和IgA抗体，亦能阻止弧菌黏附于肠壁而免于发病。

但若曾进行胃大部分切除使胃酸分泌减少，或大量饮水、大量进食使胃酸稀释，抑或食入霍乱弧菌的量超过108～109，均能引起发病。

霍乱弧菌经胃抵达肠道后通过鞭毛运动以及弧菌产生的蛋白酶作用，穿过肠黏膜上的黏液层，在TcpA和霍乱弧菌血凝素（HA）的作用下，黏附于小肠上段肠黏膜上皮细胞刷状缘上，并不侵入肠黏膜下层。

在小肠碱性环境中霍乱弧菌大量繁殖，并产生霍乱肠毒素。

当肠毒素与肠黏膜接触后，其B亚单位能识别肠黏膜上皮细胞上的受体并与之结合，此受体为神经节苷脂（ganglioside）。

继而具有酶活性的A亚单位进入肠黏膜细胞内，其中A亚单位能从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）中转移ADP（腺苷二磷酸）一核糖至靶蛋白鸟苷三磷酸酶中（GTP酶），并与之结合，从而使GTP酶活性受抑制，导致腺苷环化酶（adenylatecyclase）持续活化，使腺苷三磷酸不断转变为环腺苷酸（cAMP）。

当细胞内cAMP浓度升高时，则刺激肠黏膜隐窝细胞过度分泌水、氯化物及碳酸盐。

同时抑制肠绒毛细胞对钠离子和氯离子的吸收，使水和氯化钠等在肠腔积累，因而引起严重水样腹泻（图1）。

　　霍乱肠毒素还能促使肠黏膜杯状细胞分泌黏液增多，使腹泻水样便中含大量黏液。

此外腹泻导致的失水，使胆汁分泌减少,因而腹泻粪便可成“米泔水”样。

除肠毒素外，内毒素及霍乱弧菌产生溶血素、酶类及其他代谢产物，亦有一定的致病作用。

　　2.病理生理

（1）代谢性酸中毒：

由于腹泻丢失大量碳酸氢根。

急性肾衰竭，不能排泄代谢的酸性物质，也是引起酸中毒的原因。

此外，失水导致的外周循环衰竭，组织因缺氧进行无氧代谢，因而乳酸产生过多可加重代谢性酸中毒。

（2）病理解剖本病主要病理变化为严重脱水，脏器实质性损害不重。

可见皮肤干燥，皮下组织和肌肉脱水，心、肝、脾等脏器因脱水而缩小。

肾小球和肾间质毛细血管可见扩张。

肾小管可有变性和坏死。

小肠黏膜仅见非特异性浸润。

　　（3）水和电解质紊乱：

霍乱患者由于剧烈的呕吐与腹泻，体内水和电解质大量丧失，丢失的液体是等渗液体，但其中含钾的量为血清钾的4～6倍。

而钠和氯则稍低于血清，因此补液治疗时，在有尿的情况下应及时补钾。

否则严重低血钾可导致心律失常;亦能引起肾小管上皮细胞变性，进一步加重肾衰竭。

　　*三、传播途径

　　1.经水传播水在传播霍乱时起主要作用。

在卫生条件差的地方，江河、河渠、池塘、湖水、井水和港湾海水等极易受到污染。

我国农村夏秋季人们有喝生水、用生水漱口、洗刷食具、浸泡蔬菜、水产品等的习惯，这些增加了经水传播的机会。

　　经水传播呈现暴发性流行，病人多沿污染的水源分布，在水体含菌浓度较低或细菌毒力较弱、人群免疫力较高的地区，也可继续出现散发病例。

　　2.食物传播霍乱可以通过食物传播。

食物传播霍乱的作用仅次于水，但在已有安全饮用水的地区，轻型和临床型病人，污染食物而引起传播的作用可能更为突出。

　　3.生活接触传播与病人或带菌者直接接触或接触了被埃尔托弧菌污染的物品也可发生霍乱。

　　接触传播多在人员密集、卫生条件差的情况下发生，常在小范围内引起感染。

如出现一户多例现象。

但本型传播与食物型、水型传播不易截然分开。

不应只因多发疫源地的出现即断定为日常接触传播。

　　4.经媒介昆虫传播本病流行时苍蝇可以带菌。

有人曾从染有霍乱的疫船以及从疫区中捕获的苍蝇身上检出埃尔托弧菌。

　　*温馨提示：

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