邓海根.空气阻断.ppt
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空气阻断的法规背景、空气阻断的法规背景、空气阻断的法规背景、空气阻断的法规背景、常见缺陷及工程解决方案常见缺陷及工程解决方案常见缺陷及工程解决方案常见缺陷及工程解决方案DH2012-05-12SH医药工程设计医药工程设计医药工程设计医药工程设计医药工程设计医药工程设计2012第第33卷卷第第2期。
期。
第第28-31页有关空气阻断页有关空气阻断的稿件,可供参考。
的稿件,可供参考。
讲稿要更详细些,而且讲稿要更详细些,而且有思考题,希望通过讨有思考题,希望通过讨论,加深对国内外标准论,加深对国内外标准的理解。
的理解。
GMP-2010GMP-2010引入国际标准引入国际标准引入国际标准引入国际标准新版新版GMP附录附录1:
无菌药品无菌药品第七章第七章厂房厂房第二十九条第二十九条无菌生产的无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置级洁净区内禁止设置水池和地漏。
在其它洁净区内,水池或地漏应当水池和地漏。
在其它洁净区内,水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且带有带有空气阻断空气阻断功能的装置以防倒灌;同外部排水功能的装置以防倒灌;同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。
系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。
问题:
问题:
引入引入空气阻断空气阻断的国际标准,较难理解。
的国际标准,较难理解。
欧欧:
Machineorsink内容内容内容内容空气阻断的历史背景空气阻断的历史背景对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险对配液罐、冻干机、灭菌柜、过滤器清洗等风险设计设计/改造中所见的缺陷改造中所见的缺陷缺陷及原因缺陷及原因风险分析风险分析对灭菌及交叉污染的影响对灭菌及交叉污染的影响工程解决方案工程解决方案按风险设置空气阻断的方式按风险设置空气阻断的方式风险分类风险分类风险分类风险分类制药企业的风险大体上可分为二大类:
制药企业的风险大体上可分为二大类:
法规的风险(严重缺陷)法规的风险(严重缺陷)产品质量的风险,接着就是市场风险产品质量的风险,接着就是市场风险法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺,包法规的条款综合考虑了厂房、设施、工艺,包括了产品风险的共性要求括了产品风险的共性要求只有理解法规条款的技术内涵,才能避免法规只有理解法规条款的技术内涵,才能避免法规与产品质量的风险与产品质量的风险欧美药难欧美药难欧美药难欧美药难-空气阻断历史背景空气阻断历史背景空气阻断历史背景空气阻断历史背景欧美败血症病例的高发期出现在欧美败血症病例的高发期出现在71-72年:
年:
71年年3月初,美国发生了月初,美国发生了150起败血症病例,一起败血症病例,一周后,败血症病例增至周后,败血症病例增至350人,月底达人,月底达405起,起,经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。
经查污染菌为阴沟肠杆菌及欧文氏菌。
72年,英国德旺波特医院中使用污染的葡萄糖年,英国德旺波特医院中使用污染的葡萄糖输液,导致输液,导致6起败血症死亡病例。
起败血症死亡病例。
空气阻断条款背景空气阻断条款背景空气阻断条款背景空气阻断条款背景FDA成立特别工作组,由检查员、微生物专家及工程成立特别工作组,由检查员、微生物专家及工程师组成,对污染原因进行全面调查,得出师组成,对污染原因进行全面调查,得出“工艺失控工艺失控”的结论。
的结论。
对策:
制药行业需引入验证体系,强化管理对策:
制药行业需引入验证体系,强化管理形成的形成的文件是文件是1976年年6月月1日日“LVPGMP规程规程(草案草案)”在设备、设计在设备、设计/工程方面的问题工程方面的问题灭菌设备温度分布不均匀;设备与排水管路直接相连灭菌设备温度分布不均匀;设备与排水管路直接相连微生物及交叉污染的风险,需通过设计和验证解决微生物及交叉污染的风险,需通过设计和验证解决正式稿正式稿:
人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南-1994重力置换式灭菌柜的风险重力置换式灭菌柜的风险重力置换式灭菌柜的风险重力置换式灭菌柜的风险70年代污染年代污染LVP药难的影响因素:
药难的影响因素:
设计设计-工程工程-灭菌等灭菌等灭菌柜排水灭菌柜排水管直接与地管直接与地漏相连接漏相连接!
热蒸汽在上热蒸汽在上冷空气在下冷空气在下蒸汽挤空气蒸汽挤空气配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机配液罐、过滤器清洗池、洗瓶机、洗塞机等被污染,带来什么风险?
!
等被污染,带来什么风险?
!
冷空气冷空气温度温度压力压力同一温度和压力情况下,空气的比重是蒸汽的同一温度和压力情况下,空气的比重是蒸汽的1.5倍!
倍!
欧盟无菌药品指南欧盟无菌药品指南欧盟无菌药品指南欧盟无菌药品指南-2008-200850.SinksanddrainsshouldbeprohibitedingradeA/Bareasusedforasepticmanufacture.Inotherareasairbreaksshouldbefittedbetweenthemachineorsinkandthedrains.Floordrainsinlowergradecleanroomsshouldbefittedwithtrapsorwatersealstopreventback-flow.50.无菌生产的无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。
级区内禁止设置水池和地漏。
在其它洁净区内,在其它洁净区内,生产设备生产设备或或水池水池与与排污管排污管之间之间应设应设空气阻断空气阻断。
在洁净要求较低级别的清净间,。
在洁净要求较低级别的清净间,地漏地漏应设应设水封水封或隔离装置,防止倒灌。
或隔离装置,防止倒灌。
Floordrains:
除制水间外,生产区无明沟:
除制水间外,生产区无明沟欧盟条款中的欧盟条款中的欧盟条款中的欧盟条款中的sinksink是什么?
是什么?
是什么?
是什么?
欧盟无菌药品欧盟无菌药品-2008第第50条,我国无菌药品附录条,我国无菌药品附录29条,条,WHO要求一致要求一致欧盟条款的欧盟条款的sink如左图所如左图所示。
示。
滤芯及灌装器具直接接滤芯及灌装器具直接接触药液,它的污染直接触药液,它的污染直接造成药液的污染,应有造成药液的污染,应有措施预防这样的风险。
措施预防这样的风险。
超声波超声波清洗池清洗池工器具工器具清洗池清洗池风险的识别及评估风险的识别及评估不同房间的排水,可能是同一总管;不同贮罐可能在不同房间,不同房间的排水,可能是同一总管;不同贮罐可能在不同房间,或同一室内,安装高度可能不同。
或同一室内,安装高度可能不同。
问:
当问:
当T1已清洁待用时,底阀不关,已清洁待用时,底阀不关,T3大量的脏水可能经总管路大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐,造成污染;有抽真空功能贮罐也有风险!
进入已清洁的贮罐,造成污染;有抽真空功能贮罐也有风险!
关键设备不应直关键设备不应直接与地漏相接接与地漏相接!
污水管路污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3:
断开点:
断开点()()():
水封水封()缺陷所见缺陷所见-管路连接方式管路连接方式Machine=贮罐、灭菌柜,冻干机等贮罐、灭菌柜,冻干机等Sink,前面已有示意图,前面已有示意图疏水器疏水器排水管路排水管路密封密封地漏地漏因担心因担心SIP蒸汽影响环境蒸汽影响环境关键生产设备接入地漏关键生产设备接入地漏关键生产设备接入地漏关键生产设备接入地漏功能说明功能说明药液药液清洗清洗-CIP灭菌灭菌-SIP止回阀:
主观上是防倒灌止回阀:
主观上是防倒灌风险点风险点平时管路积水平时管路积水有倒灌的风险有倒灌的风险地漏地漏/水封影响灭菌水封影响灭菌正确做法:
空气阻断正确做法:
空气阻断贮液罐贮液罐止回阀止回阀产品产品排水排水SIP积水积水地漏地漏Airbreak作为水封作为水封处理了处理了单向阀单向阀单向阀单向阀+地漏对灭菌影响分析地漏对灭菌影响分析地漏对灭菌影响分析地漏对灭菌影响分析采用风险管理的方式采用风险管理的方式从理解原理从理解原理鉴别鉴别/寻找关键风险点寻找关键风险点空气阻断涉及的三个问题空气阻断涉及的三个问题空气阻断涉及的三个问题空气阻断涉及的三个问题1.有哪些影响质量的风险有哪些影响质量的风险?
2.出现风险概率有多大?
出现风险概率有多大?
3.造成什么后果?
造成什么后果?
影响影响SIP效果效果取决于工艺及设备取决于工艺及设备污染及交叉污污染及交叉污从实现灭菌完全的目标出发,从实现灭菌完全的目标出发,设计要求:
让空气及冷凝水尽设计要求:
让空气及冷凝水尽快排放,设止回阀违背了原则;快排放,设止回阀违背了原则;止回阀止回阀泄漏或故障会加大污染的风险。
泄漏或故障会加大污染的风险。
SIPSystemDesignSIPSystemDesignThreecriticalelementsofanSIPdesignSteamDistributionSystemContinuouseliminationofcondensateRemovalofNon-CondensableGases在线灭菌设计的在线灭菌设计的3个关键要素个关键要素有适当的蒸汽分配系统有适当的蒸汽分配系统连续不断排除冷凝水连续不断排除冷凝水去除不冷凝性气体去除不冷凝性气体/空气空气在线灭菌系统的设计在线灭菌系统的设计冷凝水和不可冷凝气体的影响冷凝水和不可冷凝气体的影响冷凝水和不可冷凝气体的影响冷凝水和不可冷凝气体的影响冷凝水初始温度与蒸汽冷凝水初始温度与蒸汽相同,它在灭菌过程中相同,它在灭菌过程中逐步降温并会:
逐步降温并会:
阻碍热传导阻碍热传导润湿润湿/阻塞过滤器阻塞过滤器灭菌过程中的不凝性气灭菌过程中的不凝性气体体+冷凝水会:
冷凝水会:
阻碍热量的传递阻碍热量的传递蒸汽蒸汽薄薄层层空空气气冷冷凝凝水水不不锈锈钢钢表表面面热传导热传导水和空气对灭菌的影响水和空气对灭菌的影响水和空气对灭菌的影响水和空气对灭菌的影响-1-1空气空气-冷凝水对灭菌效果的影响,凭数据说话:
冷凝水对灭菌效果的影响,凭数据说话:
以铜作为基准以铜作为基准=1,空气的阻热性能约是铜的,空气的阻热性能约是铜的2万倍;万倍;水是铜水是铜480倍,它们会导致差的灭菌条件,必须在设计倍,它们会导致差的灭菌条件,必须在设计及安装中加以考虑,这叫及安装中加以考虑,这叫QbD。
材料材料导热系数导热系数导热效果比较导热效果比较绝热性比较绝热性比较铜铜0.96500mm2m铁铁0.20104mm41cm水水0.0021mm4mm空气空气0.0000490.0254mm0.1mm水和空气对灭菌的影响水和空气对灭菌的影响水和空气对灭菌的影响水和空气对灭菌的影响-2-2阶段阶段灭菌过程描述灭菌过程描述占总能量的占总能量的%蒸汽蒸汽相变相变121的蒸汽全部变成冷凝水,放出的蒸汽全部变成冷凝水,放出热量为:
热量为:
21994.1868=525(卡)(卡)525546=96%冷凝水冷凝水降温降温从从121下降到下降到100=21卡卡100以下因灭菌率以下因灭菌率L太低,不予考虑太低,不予考虑215463.8%全过程全过程能量能量525卡卡+21卡卡=546卡(卡(1克)克)结论结论注:
注:
121蒸汽,蒸汽,压力为压力为2大气压大气压蒸汽灭菌,近蒸汽灭菌,近96%能量来自蒸汽潜热能量来自蒸汽潜热切不可忽视蒸汽相变的巨大作用切不可忽视蒸汽相变的巨大作用灭菌过程的能量转换,凭数据说话:
灭菌过程的能量转换,凭数据说话:
当冷凝水和空气不能及时从系统排出时,蒸汽难以杀灭设备表面的微生当冷凝水和空气不能及时从系统排出时,蒸汽难以杀灭设备表面的微生物,有灭菌不完全的风险!
物,有灭菌不完全的风险!
分析风险的关键点分析风险的关键点分析风险的关键点分析风险的关键点如何从技术上去理解法如何从技术上去理解法规的要求?
规的要求?
a)疏水器疏水器b)止回阀(也有直接接在止回阀(也有直接接在疏水器后的形式)疏水器后的形式)c)地漏地
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