医疗药品管控原料药相关问题.docx
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医疗药品管控原料药相关问题
(医疗药品管理)原料药相关问题
原料药关联问题
根据(三)的规定,三类原料药报生产,六类制剂做生物等效性试验。
仍有壹说:
单独申请三类原料,需要同时申报制剂进行临床(生物等效性试验)。
印发关于药品注册管理的补充规定的通知--国食药监注[2003]367号
三、关于已有国家标准药品的注册问题
(壹)对于1998年1月1日后已取得进口药品注册证书的药品,其他申请人申请注册时,均按已有国家标准的药品管理。
1998年1月1日前取得进口药品注册证书的及仅批准壹次性进口的药品,按新药管理。
(三)同时按照化学药品3类和化学药品6类申请原料药和制剂的注册,其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
(四)申请注册已有国家标准的化学药品原料药,申请人应当持有和该药同类原料药的《药品生产质量管理规范》认证证书。
药品注册管理补充规定:
四、关于原料合法来源问题
(三)使用正于申请注册的原料药申报药物制剂注册的,也应该按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件,所用原料药批准注册,该制剂方能批准注册。
于注册过程中,不得更换原料药来源;确需更换的,申请人应当先撤回原注册申请,更换原料药后,按原程序申报。
应该是由申报原料的单位提供证明即可申报
可是制剂的审批肯定于原料批准注册以后
而且以后生产也只能由这家供原料
另外,这个问题以前我们讨论过的。
《药品注册管理办法》(试行)附件二:
化学药品注册分类及申报资料要求:
4、申请注册已有国家标准的药品,原料药质量研究资料应当包括和已上市销售的原料药进行各项测试对比的数据,如有关晶型、异构体及生产工艺中带入的原标准规定以外杂质的质控数据。
对于不能用理化手段测定结构和纯度的药品,其原材料和生产工艺应当和已上市销售药品相同。
制剂的质量研究资料,应当和已上市销售药品进行各项测试对比,口服固体制剂应当提供溶出度、释放度等项目的比较研究资料。
以下是答疑问题,也许会对你有启示:
19.制剂已批准上市的生产厂家申请原料药批准文号或进口注册证如何申报?
答:
该原料药已上市的,按照《药品注册管理办法》附件二中注册分类6申报,批准后发给批准文号;未上市的,按照《药品注册管理办法》附件二中注册分类3申报,能够不要求进行临床研究,批准后发给新药证书和批准文号。
20.非制剂生产厂家申报已有国家标准制剂的原料药生产,需自己做制剂的临床前和临床研究资料吗?
原料药需有"使用说明书"吗?
答:
不需要进行制剂的临床前和临床的研究。
原料药不需要说明书。
三、关于已有国家标准药品的注册问题
(壹)对于1998年1月1日后已取得进口药品注册证书的药品,其他申请人申请注册时,均按已有国家标准的药品管理。
1998年1月1日前取得进口药品注册证书的及仅批准壹次性进口的药品,按新药管理。
(二)申请已有国家标准药品的注册,经我局审核批准后,药品标准按照已有国家标准执行。
对国家标准进行了提高,或因生产工艺不同对已有国家标准进行了修改,申请人应该于申报注册时,提交药品标准草案,于批准其注册的同时,发布该药品的正式注册标准,该注册标准不得低于已有国家标准,其生产、检验按照该注册标准执行。
(三)同时按照化学药品3类和化学药品6类申请原料药和制剂的注册,其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
(四)申请注册已有国家标准的化学药品原料药,申请人应当持有和该药同类原料药的《药品生产质量管理规范》认证证书。
四、关于原料药合法来源问题
(壹)单独申请药物制剂注册的,除提交《办法》列明的原料药合法来源证明文件外,使用国产原料药的申请人,仍应当提供和该原料药生产企业签订的经公证的供货协议及该原料药的药品批准证明文件复印件;使用进口原料药的申请人,仍应当提供和该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的经公证的供货协议。
(二)申请制剂新药技术转让时,申请人除提交《办法》附件4规定的资料外,仍应当按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件。
(三)使用正于申请注册的原料药申报药物制剂注册的,也应当按照上述要求提交该制剂所用原料药的合法来源证明文件,所用原料药批准注册,该制剂方能批准注册。
于注册过程中,不得更换原料药来源;确需更换的,申请人应当先撤回原注册申请,更换原料药后,按原程序申报。
二)同时申请化学原料药及其制成的小水针、粉针剂、大输液的新药注册,制剂属完全相同申请人的,能够仅进行其中壹个制剂的临床研究。
其余制剂,只要符合该类申请免临床研究的技术要求,能够免予进行临床研究。
制剂属不同申请人的,则应当分别进行临床研究。
11.原料药的合法来源
(1)直接向原料药生产企业购买原料药的,需提供下列文件:
①原料药生产企业的合法登记文件:
《药品生产许可证》、《企业法人营业执照》或《营业执照》;
②原料药批准证明文件:
该原料药取得批准文号的证明文件,包括药品生产批件,属换发文号的应提供换发批准文号的文件;
③原料药的质量标准及原料药出厂检验方案(检验标准应和提供的标准壹致);
④购货发票:
发票日期和购买数量和现场考核方案的日期和试制量不能矛盾。
原料药如属赠送的,须提供关联证明;
⑤购销合同或供货协议及公证书原件。
原料药如属赠送的,应提供赠送方出具的赠送证明及公证书原件。
(2)申请人向原料药经销单位购买原料药的,除需提供上述
(1)情况要求的文件以外,仍需提供经销商和原料药生产企业的供货协议复印件。
(3)使用进口原料药的申请人,应提供以下文件:
①进口原料药供货商合法登记证明文件:
《企业法人营业执照》和《药品运营许可证》;
②《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件;
③口岸药检所的进口检验方案书。
应注意《检验方案书》中的注册证号和《进口药品注册证》壹致;
④购货发票:
发票日期和购买数量和现场考核方案的日期和试制量应壹致;
⑤购销合同或供货协议及公证书原件
⑥报验单位和进口原料药供货商不壹致的,仍需提供报验单位和进口原料药供货商之间的供货协议复印件。
(4)原料药已获得了壹次性《进口药品批件》,可作为申请新药制剂注册临床前研究的原料药合法来源;但新药制剂中试样品的试制,必须以《进口药品注册证》作为其原料药的合法来源。
(5)原料药和制剂同时申请时,且原料药和制剂生产企业不壹致,需提供原料药和制剂生产企业之间经公证的供货协议。
(6)处方中包括已发药品批准文号的中药材、中药饮片的中药制剂,均需提供和化学原料药壹致的合法来源证明文件。
(六)同时申请非处方药注册的,应于申报资料3中阐明申请依据。
(七)原料药结构确证需提供盖有试验单位红章的图谱或于资料封面加盖有试验单位红章的资料,且应提供和测试单位的委托合同。
(八)所有试验结果图片,如病理图、薄层图等应附清晰的彩色照片。
(九)申请减免临床研究,应于临床研究资料综述中阐明依据。
有关“已有国家标准的中成药和天然药物制剂”方面的问题
1.已有国家标准的中药注射剂是否能够申请仿制?
答:
从2002年12月1日起,停止执行我局《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》(国药监注第157号)中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。
可是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验,病例数不少于100对,同时仍必须进行指纹图谱检测标准的研究。
2.申请已有国家标准品种时是否能够同时申请增加规格?
答:
是能够的,可是必须同时按增加规格申报有关资料。
1、请问无保护品种是非试行标准,壹定能仿制吗?
此外仍有那些限制条件,生产厂家于多少家之上不可仿制?
答:
所谓仿制即已有国家药品标准的品种的注册申请。
国家药品标准包括国家药品监督管理局颁布的〈中华人民共和国药典〉、药品注册标准和其他药品标准(其中药品注册标准包含新药试行标准和试行期满予以转正的正式标准)。
同时〈药品注册管理办法〉第87条规定:
厖不受理依据试行标准提出的已有国家药品标准的注册申请。
另外仍须考虑尚于新药监测期内的品种,国家药品监督管理局不再受理其他申请人的同品种申请。
申请生产已有国家药品的申请人应持有相应生产范围的生产许可证和GMP认证证书(参见药品注册管理办法80、81条)。
目前对同壹品种申请厂家的数目没有限定。
2、请问持有国家正式批准的药品文号的企业,要改进该药品的工艺,应该按“已有标准”的要求申报,仍是按“补充申请”申报?
是否需要做临床?
需要省级初审吗?
答:
按“已有国家标准药品补充申请”申报。
《药品注册管理办法》第25条规定:
于补充申请中厖生产工艺等有重大变化的,需要进行临床研究。
3、申请已有国家标准的制剂,新制定的质量标准能否和原国家标准完全相同?
仍是必须有所提高?
答:
申请已有国家标准的制剂,按原国家标准检验项目检验,于检验方法经过验证是可行的情况下,新制定的注册质量标准可和国家标准完全相同。
方法验证主要根据剂型特点考察辅料是否对检测有干扰、或由于自身的工艺和处方的特点带来的对控制质量有意义的项目和指标,即于原国家标准不能很好控制质量的情况下,应对原标准进行修订或增订。
如果原标准因批准的年代较早,存于检测方法相对落后,质控项目不全面、指标要求不够严格的问题,需要于现有条件下尽可能解决,故亦应体当下新制定的质量标准中。
4、申请已有国家标准原料药质量应和已上市销售的原料药进行对比。
口服固体制剂应提供溶出度、释放度等项目的比较。
请问:
(1)是否壹定要提供正规的购货发票?
(2)可否和文献数据进行比较说明来代替?
答:
购货发票不壹定提供,但必须说明生产厂和批号(制剂仍应提供规格)。
申报已有国家标准药品的质量研究工作中,所依据的文献数据壹般主要指已有的国家标准,这种情况下不能仅依据仿制品符合国家标准就判断仿制品和被仿制品质量相当,原因主要有俩个:
首先国家标准中所订的项目以及限度壹般认为仅仅是该产品的“门槛级”标准,要求相对宽松,因此很容易出现仿制产品能够满足标准规定,但壹旦和已上市对照产品比较则会出现壹定的质量差距的情况;其次,由于分析方法的不断进步以及对药品认识,以当下的要求见来,已有的国家标准中可能会有不完善之处,如果壹味按该标准进行检验,则可能出现漏检的情况。
举例来说,中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查,而注射剂壹般均应关注有关物质情况,如果此时仅按标准检查显然是不够的,这就有必要于明确有关物质检查方法后通过样品和对照产品的质量对比来见出有关物质的具体情况。
结合之上俩个原因且从推进已有国家标准药品质量的角度出发,申报单位应当进行所生产样品和已上市对照产品的质量对比。
5、有无地方可查阅已上市药品的工艺资料?
如何证明我们所用辅料和工艺和被仿制药品的壹致性?
答:
被仿制制剂的工艺资料壹般为企业的技术核心资料,当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时,则建议研发企业采用分析测试、查阅公开文献(如专利)等手段,对被仿制制剂的处方、工艺进行解析,尽可能和被仿制产品壹致。
如无法说明和被仿制产品壹致,则建议研发企业仔细考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题,且进行详细阐述。
6、关于化学药品六类药的申报是否要求和被仿制品种的处方壹致仍是仅要求提高质量标准
答:
化学药品六类药的的处方和被仿制品种的处方(指辅料)很难壹致,即使辅料种类壹致,其用量也很难壹致。
因此,不要求和被仿制品种的处方壹致。
但按原国家标准检验项目检验,于方法学可行的情况下,新制定的注册质量标准可和国家标准相同。
若按国家标准检验,方法学不可行的情况下,须根据品种特点建立新的质控项目、检测方法和相应指标。
方法学主要根据剂型特点考察辅料是否有干扰、新制剂所用辅料和工艺是否使主成分降解以及考虑新处方的稳定性、溶出度或释放度等。
故于国家标准低或不可控的情况下,注册标准要有所提高。
7、申报已有国家标准制剂(进口制剂)的原料药(属新药申请),需要同时进行已有国家标准制剂的申请吗?
答:
申报已有国家标准制剂的原料药不需要同时进行已有国家标准制剂的申请。
但根据现行《药品注册管理办法》(试行)附件二、四
(二)规定,申请注册已有国家标准的药品,原料药质量研究应当包括和已上市销售的原料药进行各项测试对比的数据,如有关晶型、异构体及生产工艺中带入的原标准规定以外杂质的质控数据。
对于不能用理化手段测定结构和纯度的药品,其原材料和生产工艺应当和已上市销售药品相同。
8、仿制原料及其制剂,是否能够用自己仿制的原料来仿制制剂?
答:
能够。
但只有于原料药仿制通过审批后,制剂才能通过审批。
9、申报已有国家标准的药品,是否壹定是有转正了的标准的药品?
答:
根据现行《药品注册管理办法》(试行)第八十七条规定,国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理局不受理依据试行标准提出的已有国家标准的药品注册申请,因此申报已有国家标准的药品,应该是有国家正式标准的药品。
同时现行《药品注册管理办法》(试行)规定,试行标准期满未按照规定提出转正申请或者该试行标准不符合转正要求的,由国家药品监督管理局撤销该试行标准和依据该试行标准生产药品的批准文号,因此,注册办法对试行标准转正提出了明确要求,确保了申报已有国家标准药品的可行性。
10、注册仿制药品要求:
制剂的生产工艺和所用辅料和已上市销售药品壹致可免临床,但已上市的品种制剂工艺无法获得
答:
被仿制制剂的工艺资料壹般为企业的技术核心资料,当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时,则建议研发企业采用分析测试、查阅公开文献(如专利)等手段,对被仿制制剂的处方、工艺进行解析,尽可能和被仿制产品壹致。
如无法说明和被仿制产品壹致,则建议研发企业仔细考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题,且进行详细阐述。
11、有合剂GMP证书,是否可仿制乳剂,整个设备、工艺、流程不变,只有处方改变
答:
合剂、乳剂为俩种不同的制剂,用药途径、方法也不完全壹致。
从药品的安全有效、质量可控的角度出发,如果不是特殊的药品,如青霉素类需有单独车间和生产线以防止该类药物残留混入其他药物增加过敏反应的风险等,肿瘤药物需有单独车间和生产线以防止该类药物残留混入其他药物增加严重的不良反应的风险等等,只要将车间进行整理,能够保证药物安全有效质量可控即可。
从管理的角度,GMP认证为针对该种制剂的认证,如需转换剂型,应报关联部门批准或备案。
12、9月15号后申报国家已受理的原《办法》国内已进口但无厂家生产的品种,当下属于已有国家标准申请,请问其临床研究的审批是按新《办法》执行吗?
答:
国家药品监督管理局437号文对此种情况已进行了说明。
13、申报已有国家标准的药品,是否壹定要和上市产品做对照?
有的上市药品买不到如何对照?
答:
应当和已上市产品做质量对比。
原因主要有三个:
第壹,如果仅按已有国家标准进行检验,则壹般认为已有的国家标准中所订的项目以及限度仅仅是该产品的“门槛级”标准,要求相对宽松,因此很容易出现仿制产品能够满足标准规定,但壹旦和已上市对照产品比较则会出现壹定的质量差距的情况;其次,由于药品分析方法的不断进步,以当下的要求见来,已有的国家标准中可能会有不完善之处,如果壹味按该标准进行检验,则可能出现漏检的情况。
举例来说,中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查,而注射剂壹般均应关注有关物质情况,如果此时仅按标准检查显然是不够的,这就有必要于明确有关物质检查方法后通过样品和对照产品的质量对比来见出有关物质的具体情况;再次,和上市药品的质量对比仍从壹个侧面反映了这壹药品的应用情况,试想,如果均无法正常获得已上市对照产品,那只能说明这壹产品临床应用价值较低,基本已被市场淘汰,那么仿制的必要性显然不大。
结合之上三个原因且从推进已有国家标准药品质量的角度出发,申报单位应当进行所生产样品和已上市对照产品的质量对比。
对于原料药,如确实不能购得被仿制产品,应尽可能详尽地进行质量研究工作以能说明产品的质量情况为原则。
14、注射用法莫替丁有山之内的产品,国内有试行标准的产品,是否必须按标准高的仿制?
答:
根据仿品种不是仿标准的原则,对于同时有国内产品上市和和进口产品上市的情况,申办者应结合产品性质和剂型特点等具体情况具体分析确定合适的注册标准。
15、对于6类仿制药品,临床要求“注射剂等其他非口服固体制剂,所用辅料和工艺和已上市药品壹致的,能够免临床研究”但被仿制厂家的辅料和工艺壹般不能得到,我们如何证明我们的辅料和工艺和已上市药品是壹致的?
答:
被仿制制剂的工艺资料壹般为企业的技术核心资料,当被仿制的注射剂等非口服固体制剂所用辅料和生产工艺较难得到时,则建议研发企业采用分析测试、查阅公开文献(如专利)等手段,对被仿制制剂的处方、工艺进行解析,尽可能和被仿制产品壹致。
如无法说明和被仿制产品壹致,则建议研发企业仔细考虑由此引起的安全性和有效性方面的问题,且进行详细阐述。
16、已过保护期(未查到是否转正),但也有进口的品种,是否能够仿制?
参照原国内新药标准或进口药标准新定注册标准报仿制能够吗?
答:
应该能够仿制。
可参照原国内新药标准或进口药标准新定注册标准报仿制,应注意验证标准的可控性。
17、申请已有国家标准的品种,是否能够直接改变装量规格
答:
按《药品注册管理办法》有关规定,已有国家标准药品增加装量规格,申报单位须为原已有国家标准规格产品的生产企业。
申报时应按补充申请的方式,于原有规格产品基础上申请改变装量规格,SFDA将依据有关法规进行技术审评。
故如贵单位现已经获得批准进行已有国家标准规格产品的生产,则能够按补充申请的方式直接申请增加装量规格,报送SFDA审批;如贵单位现尚未获得批准进行已有国家标准的药品的生产,则需先向SFDA申请生产已有国家标准的药品。
获得正式批准后,再进行增加装量规格产品的申请。
18、请问已出监测期的西药,是否能够仿制原料的同时上报5类制剂?
答:
能够于仿制原料药同时上报5类制剂。
但应注意原料药是否符合可仿制的条件,比如是否已上市、标准是否转正等。
19、请问持有国家正式批准的药品文号的企业,要改进该药品的工艺,应该按“已有标准”的要求申报,仍是按“补充申请”申报?
是否需要做临床?
需要省级初审吗?
答:
应该按已有国家标准药品补充申请申报。
是否需要做临床研究,则需根据工艺改进的具体情况确定。
如果工艺变动较大,可能影响到产品的安全有效性时,需要进行临床研究。
补充申请需要经过省级初审。
20、我公司壹糖浆剂100毫升每瓶,拟改为10毫升每支,应该什么标准来申报呢》
答:
按《药品注册管理办法》有关规定,如贵单位生产的100毫升糖浆剂已经获得国家正式批准生产,其产品规格已收载于国家标准,则能够按已有国家标准药品补充申请的方式,向SFDA提出增加装量规格的补充申请。
增加装量规格产品补充申请的质量标准壹般情况下应参照国家标准,且应于规格项下进行相应修改。
如需要对标准中个别项目的检验方法等内容(如取样量等)进行改动,需提供相应的修改依据和质量研究资料。
21、已有标准的原料药按当下的注册办法6类申报时是否需要有生产厂家?
答:
已有标准的原料药按当下的注册办法6类申报时,申请人应当是持有《药品生产许可证》、GMP认证征书的药品生产企业。
所申请的药品应当和《药品生产许可证》、GMP认证征书载明的生产范围壹致。
具体规定请参见《药品注册管理办法》第六章。
22、药品质量标准试行标准到转正期但该家企业未转正,其它企业是否能够作为已有国家标准仿制?
答:
该种情况下若无保护期或监测期的限制,其他企业于征得国家药监局同意的情况下能够作为已有国家标准药品申报。
此时仿制的是药品,而不是药品标准。
23、已标准转正原料品种,需提高原质量标准,增加适用针剂规格,该如何申报
答:
应按照补充申请注册事项7-修改药品注册标准申报。
具体要求参见《药品注册管理办法》附件四:
药品补充申请注册事项及申报资料要求。
17.同时申报原料药和制剂,二者均必须进行现场考核和抽样检验吗?
答:
是的。
18.壹个品种于新药的监测期内,又有同品种进口,国内的申请人是否能够仿制该品种?
答:
不能够仿制该品种。
19.制剂已批准上市的生产厂家申请原料药批准文号或进口注册证如何申报?
答:
该原料药已上市的,按照《药品注册管理办法》附件二中注册分类6申报,批准后发给批准文号;未上市的,按照《药品注册管理办法》附件二中注册分类3申报,能够不要求进行临床研究,批准后发给新药证书和批准文号。
20.非制剂生产厂家申报已有国家标准制剂的原料药生产,需自己做制剂的临床前和临床研究资料吗?
原料药需有"使用说明书"吗?
答:
不需要进行制剂的临床前和临床的研究。
原料药不需要说明书。
21.原料药生产厂可将粉剂加工成颗粒售予制剂厂制成胶囊制剂吗?
答:
不能够。
22.处方中的辅料是全部写出,仍是只写主要的?
需有来源证明吗?
答:
申请注册时需全部列出,且附来源证明。
于说明书中,非处方药需要全部列出,处方药能够只列主要的辅料。
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