HER2抑制剂行业分析报告.docx
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HER2抑制剂行业分析报告
2018年HER2抑制剂行业分析报告
2018年5月
目录
一、HER2原研药赫赛汀销售超70亿美元,市场空间巨大5
1、赫赛汀为罗氏多年畅销产品,专利到期即将下滑5
(1)赫赛汀2017年全球销售额突破70亿美元,再创新高5
(2)赫赛汀在中国销售额稳定增长,2017年约25亿人民币6
2、降价65%纳入国家医保、仿制药即将上市将促中国市场进一步扩大6
(1)降价65%纳入国家医保6
(2)国产最快有望在2018~2019年上市7
3、乳腺癌市场仍是主要动力7
(1)未来乳腺癌市场仍然是增长主要动力7
(2)胃癌市场较难达到乳腺癌市场规模7
二、曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌患者的一线用药8
1、乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,我国每年3%速度递增8
2、曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性乳腺癌患者首选9
(1)HER2阳性病情更为凶险,约占乳腺癌患者15~30%9
(2)曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有多种10
3、胃癌在我国发病率高,不同类型HER2阳性比例差异较大11
4、赫赛汀联合化疗为HER2阳性转移性胃癌的一线治疗11
5、赫赛汀在胃癌患者中渗透率极低,未来中国胃癌市场较难达到乳腺癌的规模12
三、HER2靶点药物新秀辈出13
1、HER2属于原癌基因家族,在肿瘤的发生和发展中起重要的作用13
2、HER2靶点新药物种类多样,包括单抗、ADC和小分子等14
3、Perjeta,“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体15
4、Kadcyla(T-DM1)是曲妥珠单抗+细胞毒性药物组成的ADC15
5、小分子:
拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼等16
四、中国HER2靶点药物市场规模将达59.2亿人民币17
1、原研降价进医保、国产biosimilar上市将促中国市场渗透率快速上升17
(1)原研药赫赛汀在中国乳癌目标患者中拥有~31.7%的渗透率17
(2)原研药赫赛汀在中国胃癌目标患者中拥有2.1%的渗透率18
(3)降价纳入医保、低价仿制药上市将促市场显著放量19
2、国产新药:
吡咯替尼有望成为best-in-class19
3、未来中国HER2靶向药物市场预测20
4、国内多家药企进行HER2靶点药物研发23
本报告分析了HER2靶向药物的市场规模和研发现状。
赫赛汀2017年全球销售额突破70亿美元,再创新高。
作为罗氏畅销多年的重磅炸弹,赫赛汀于1998年受FDA批准上市,12年开始年销售额突破60亿美元,之后一直保持稳定。
2014年赫赛汀在欧洲和日本专利到期,2015年专利在美国到期,然而在罗氏推出“赫赛汀+Perjeta+多西他赛”的联合治疗策略下,赫赛汀仍然保持稳中有升。
2017年12月,Mylan与Biocon合作研发的Ogivri获FDA批准上市,成为第一个在美国获批的曲妥珠单抗biosimilar。
虽然有联合用药的带动,但我们预计未来几年赫赛汀单药的全球销售仍将可能出现较大幅度下降。
HER2靶点中国市场规模有望达到59亿人民币:
目前HER2靶点在国内使用主要有HER2阳性乳腺癌和胃癌两个适应症,但胃癌临床渗透率较低。
2017年赫赛汀降价~65%通过谈判纳入国家医保。
随着各省份医保报销落地,我们预计2018年赫赛汀将迎来快速放量。
我们详细测算了HER2靶向药物未来市场空间,预计乳腺癌和胃癌的市场规模分别有望达到48亿/11亿人民币。
恒瑞吡咯替尼有望成最大赢家。
吡咯替尼作为恒瑞自主研发的EGFR/HER2靶向的小分子药物,已披露的Ⅱ期乳腺癌临床数据惊艳,该药有望成为best-in–class,成为峰值超30亿的重磅品种。
2017年9月恒瑞采用吡咯替尼Ⅱ期临床数据率先向CFDA提交上市申请,目前已纳入优先审评,预计最快有望在2018年下半年上市。
我们认为在原研赫赛汀大幅降价纳入医保的背景下,
未来国内曲妥珠单抗biosimilar的空间被压缩,而恒瑞吡咯替尼在临床疗效惊艳、自主定价的情况下,有望突出重围成为HER2靶向药物的最大赢家。
一、HER2原研药赫赛汀销售超70亿美元,市场空间巨大
作为罗氏多年来的畅销药物,赫赛汀(曲妥珠单抗)自1998年上市以来多年的临床经验证实可大幅降低HER2阳性(过度表达或扩增)乳腺癌患者的复发和死亡风险。
2012年,赫赛汀被CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌患者。
从12年开始赫赛汀年销售额突破60亿美元,2015年赫赛汀专利在美国到期。
目前国内已有众多赫赛汀仿制药在研发中,2017年赫赛汀纳入国家医保,随着递交仿制药的出现以及医保的放量,曲妥珠单抗在中国的渗透率(特别是乳腺癌)有望快速提升。
1、赫赛汀为罗氏多年畅销产品,专利到期即将下滑
(1)赫赛汀2017年全球销售额突破70亿美元,再创新高
赫赛汀于1998年受FDA批准上市,12年开始年销售额突破60亿美元,之后一直保持稳定。
2014年赫赛汀在欧洲和日本专利到期,2015年专利在美国到期,然而在罗氏推出“赫赛汀+Perjeta+多西他赛”的联合治疗策略下,赫赛汀仍然保持稳中有升。
2017年12月,Mylan与Biocon合作研发的Ogivri获FDA批准上市,成为第一个在美国获批的曲妥珠单抗biosimilar。
虽然有联合用药的带动,但我们预计未来几年赫赛汀单药的全球销售仍将可能出现较大幅度下降。
(2)赫赛汀在中国销售额稳定增长,2017年约25亿人民币
从2002年中国CFDA批准赫赛汀上市以来,该产品在中国一直保持稳定增长。
2017年PDB国内样本医院销售额达8.9亿人民币,我们推测终端实际销售额约25亿人民币。
2、降价65%纳入国家医保、仿制药即将上市将促中国市场进一步扩大
(1)降价65%纳入国家医保
2017年包括赫赛汀在内的33个药物通过谈判纳入国家医保。
赫赛汀由原本每瓶2.16万降价至7600元,降价幅度达65%。
随着各省份医保报销落地,我们预计2018年赫赛汀将迎来快速放量。
(2)国产最快有望在2018~2019年上市
目前国内已有16家企业的HER2靶向药物进入临床阶段,进度较为靠前的有复宏汉霖、浙江海正、齐鲁制药、正大天晴等。
国产曲妥珠单抗上市后有望凭借价格优势,进一步快速开拓国内市场。
3、乳腺癌市场仍是主要动力
(1)未来乳腺癌市场仍然是增长主要动力
与仅接受化疗药物相比,接受曲妥珠单抗联合用药的乳腺癌患者中位总生存时间(OS)显著延长23.6%(25.1vs20.3个月),显示出良好的临床效果。
在未来降价的情况下,乳腺癌市场渗透率有望大幅提升,我们预计大概中性和乐观情况下有望达到50%和55%。
(2)胃癌市场较难达到乳腺癌市场规模
目前赫赛汀在中国胃癌目标患者中的渗透率远低于乳腺癌,由于在欧美地区胃癌发病率并不高,罗氏对于赫赛汀胃癌适应症的推广和研究并不积极,缺少循证医学证据。
临床医生认为性价比并不高,处方不够积极。
考虑到肿瘤免疫疗法等新治疗方法的出现,HER2本身临床投入可能比较有限。
我们预计病人的渗透率难以达到乳腺癌的规模,大概中性和乐观的渗透率分别是20%和30%。
二、曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌患者的一线用药
1、乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,我国每年3%速度递增
乳腺癌是我国女性发病率最高的癌症,癌症死亡原因位居第六位。
在我国,乳腺癌年龄标化发病率(ASR)为41.64例/10万女性,其中城市地区的ASR是农村地区的2倍。
根据中国抗癌协会公布的数据,近年来我国乳腺癌发病率逐年递增,每年有27万女性被诊断出乳腺癌。
从分子分型来看,乳腺癌主要分为LuminalA型、LuminalB型、ERBB2+型、Basal-like型四大类,HER2阳性患者主要分布在LuminalB和ERBB2+型中。
2、曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性乳腺癌患者首选
(1)HER2阳性病情更为凶险,约占乳腺癌患者15~30%
该类患者的无病生存率(DFS)和总生存率(OS)相比于其他类型显著性缩短。
对于HER2阳性患者,曲妥珠单抗联合化疗药物治疗已成为治疗的金标准。
与仅接受化疗药物相比,接受曲妥珠单抗联合用药的乳腺癌患者中位总生存时间(OS)显著延长23.6%(25.1vs20.3个月),中位疾病进展时间显著延长,总缓解率(ORR)提高,中位缓解持续时间延长,显示出良好的临床效果。
注:
a:
AC为蒽环类药物;b:
由独立的评价委员会评估;c:
Kaplan-Meier评估;d对数检验;e:
卡方检验
(2)曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有多种
根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》,曲妥珠单抗联合化疗用药方案包括紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨,以及联合多西他赛+帕妥珠单抗。
对于紫杉类药物失败的患者,应考虑曲妥珠单抗联合长春瑞滨或卡培他滨的治疗。
3、胃癌在我国发病率高,不同类型HER2阳性比例差异较大
胃癌是我国第二大常见肿瘤,发病率远高于世界其他地区。
中国胃癌发病率在男性中达37.1/10万人,女性中为17.4/10万人,每年新发胃癌患者达40万,死亡人数30万。
根据《NCCN胃癌指南》得知,HER2阳性率因不同的组织类型(肠型大于弥漫性)和肿瘤分化(分化中等高于分化差)而各异。
在评估曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性胃癌作用的ToGA临床实验评估中,HER2阳性在胃食管交接癌、胃腺癌、肠型胃癌、弥漫型或混合型胃癌的阳性率分别为33%、21%、32%和6%。
4、赫赛汀联合化疗为HER2阳性转移性胃癌的一线治疗
临床试验ToGA显示赫赛汀联合化疗可提升12.0%的中位总生存率(赫赛汀联合化疗组13.1个月,单独化疗组11.7个月)。
2010年完成的ToGA临床试验(一项曲妥珠单抗联合化疗对比单独化疗对于HER2阳性晚期转移性胃癌的Ⅲ期临床试验)确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的晚期或者转移性胃癌或EGJ腺癌患者中的标准治疗地位。
2012年起,赫赛汀联合化疗正式被CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗,其中曲妥珠单抗+氟嘧啶+顺铂(或奥沙利铂)联用为首选。
5、赫赛汀在胃癌患者中渗透率极低,未来中国胃癌市场较难达到乳腺癌的规模
目前赫赛汀在中国胃癌患者中的渗透率远低于乳腺癌。
主要原因可能有2个:
1)临床医生用药观念并不积极。
虽然临床试验显示赫赛汀联合化疗可提升12%的中位OS,但实际延长时间并不长(不到2个月:
13.1vs11.7个月,乳腺癌接近5个月:
25.1vs20.3个月),而赫赛汀关于胃癌治疗的花费平均约为12.7万人民币。
临床医生认为性价比并不高,处方不够积极。
2)胃癌在中日韩之外国家和地区是属于发病率较低的恶性肿瘤,市场份额并不大,罗氏在胃癌循证医学方面的探究并不积极。
HER2表达情况与胃癌患者愈后之间的关系还有待进一步证明。
未来中国胃癌市场渗透率较难达到乳腺癌的规模。
由于以上原因,赫赛汀目前在国内的渗透率极低。
考虑到肿瘤免疫疗法等新治疗方法的出现,HER2本身临床投入可能比较有限。
我们预计病人的渗透率难以达到乳腺癌的规模,大概中性和乐观的渗透率分别是20%和30%。
三、HER2靶点药物新秀辈出
1、HER2属于原癌基因家族,在肿瘤的发生和发展中起重要的作用
人类表皮生长因子受体2(HER2)是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体家族。
受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化,并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。
作为愈后和预测生物标志物,大约15~30%的乳腺癌和10~30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过度表达。
HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。
2、HER2靶点新药物种类多样,包括单抗、ADC和小分子等
近年来,针对HER2靶点进行开发的药物新秀辈出,最具代表性的除了有同样为单抗药物的Perjeta(帕妥珠单抗)外,还有ADC(抗体药物偶联体物)Kadsyla(T-DM1)以及小分子药物拉帕替尼、阿法替尼等。
3、Perjeta,“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体
Perjeta(帕妥珠单抗)是罗氏新研发的针对HER2靶点的单抗药物,于2012年受FDA批准上市。
帕妥珠单抗可通过阻断HER2受体的二聚化而阻滞其激活,其与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。
帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
Perjeta联合治疗效果突出,2017销售额已突破22亿美元。
目前Perjeta获批的适应症包括:
1)Perjeta+赫赛汀+多西他赛联合用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗。
2)Perjeta+赫赛汀+化疗用于早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗,或有复发高风险的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。
其中Perjeta+赫赛汀+多西他赛的一线治疗,患者中位PFS已延长至18.5个月,OD延长至56.5个月,大大延长了患者生存时间。
我们认为在联合治疗的带动下,未来Perjeta仍将保持快速放量,未来有望成为峰值~50亿美元的大品种。
4、Kadcyla(T-DM1)是曲妥珠单抗+细胞毒性药物组成的ADC
Kadcyla(Ado-TrastuzumabEmtansine,简称T-DM1)同样由罗氏研发,2013年受FDA批准上市的ADC(抗体药物偶联物)。
大多数HER2阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性。
T-DM1可使曲妥珠单抗和细胞毒药物T-DM1靶向作用于HER2过表达细胞,从而克服耐药机制。
Kadcyla目前为HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗药物,2015年销售额达9.3亿美元。
5、小分子:
拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼等
拉帕替尼(Tykerb)是由GSK生产的一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,2007年由FDA批准上市。
拉帕替尼可阻断HER2和表皮生长因子受体(EGFR)的信号通路。
该药被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。
阿法替尼(Gilotrif)是由勃林格殷格翰生产的小分子分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,2013年由FDA批准上市。
阿法替尼靶向作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。
该药适用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及含铂化疗后的临床NSCLC患者治疗。
来那替尼(Nerlynx)由PUMA公司研制,2017年7月获FDA批准上市。
该药获批适应症范围为既往已使用过曲妥珠单抗的延长辅助治疗,以降低乳腺癌复发风险。
四、中国HER2靶点药物市场规模将达59.2亿人民币
1、原研降价进医保、国产biosimilar上市将促中国市场渗透率快速上升
(1)原研药赫赛汀在中国乳癌目标患者中拥有~31.7%的渗透率
赫赛汀作为目前中国市场上唯一针对HER-2过表达的靶点单抗药物,拥有庞大的患者人群,考虑到赠药情况(买6送8),降低了患者的治疗成本。
2017年9月赫赛汀降价~65%纳入国家医保,考虑到各省份医保落实仍需时间,2017年实际报销人数并不多,我们仍按照未纳入医保情况考虑。
2017年,赫赛汀在中国乳腺癌销售额约为25亿人民币,以平均治疗52周计算,2017年使用赫赛汀的乳腺癌患者数约为1.7万人,占全部乳腺癌曲妥珠单抗适应症患者数量的31.7%。
(2)原研药赫赛汀在中国胃癌目标患者中拥有2.1%的渗透率
2017年,赫赛汀在中国乳腺癌销售额约为2亿人民币,赠药情况为买5送7。
以平均治疗52周计算,2017年使用赫赛汀的乳腺癌患者数约为1568人,占全部胃癌曲妥珠单抗适应症患者数量的2.1%。
(3)降价纳入医保、低价仿制药上市将促市场显著放量
2017年9月赫赛汀降价~65%纳入国家医保,随着各省份医保报销落地,我们预计2018年起赫赛汀将进入快速放量阶段。
原研药赫赛美国专利已于2015年到期,目前众多国内外仿制药已展开激烈竞争。
曲妥珠单抗对于HER2阳性患者多年临床应用的有效性已证实其“金标准”的地位,随着低价仿制药的出现,巨大未被满足的市场刚需将促曲妥珠单抗在中国的渗透率(特别是乳腺癌)快速上升。
2、国产新药:
吡咯替尼有望成为best-in-class
吡咯替尼为恒瑞自主研发的EGFR/HER2靶向的小分子药物,最快有望在2018年上市。
目前吡咯替尼针对乳腺癌进展最快已进入Ⅲ期临床,非小细胞肺癌与胃癌则分别在Ⅱ期和Ⅰ期临床。
2017年9月恒瑞采用吡咯替尼Ⅱ期临床数据率先向CFDA提交上市申请,目前已纳入优先审评,预计最快有望在2018年下半年上市。
Ⅱ期临床数据惊艳,有望成为峰值超30亿的重磅品种。
2017年12月,恒瑞公布吡咯替尼的Ⅱ期乳腺癌临床数据,在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败,且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验中,恒瑞的马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片的客观缓解率为78.5%,对照组甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片的客观缓解率为57.1%。
吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月,拉帕替尼组的中位无进展生存期为7.0个月。
吡咯替尼的客观缓解率(ORR)与无进展生存期(PFS)均显著优于对照组拉帕替尼。
考虑到吡咯替尼在乳腺癌中表现出的惊艳治疗效果,我们测算该药有望成为峰值超过30亿的重磅品种。
3、未来中国HER2靶向药物市场预测
峰值时,预计中国HER2靶向药物市场规模有望达59.2亿人民币,其中原研药物赫赛汀市场规模可能在国产biosimilar上市后萎缩至11.0亿人民币,国产曲妥珠单抗市场规模达21.5亿人民币,恒瑞新药吡咯替尼(乳腺癌)市场规模有望达26.8亿。
国内HER2乳腺癌市场可达48.0亿人民币,胃癌市场可达11.2亿人民币。
基本假设–乳腺癌:
•乳腺癌每年在中国新发病患者为27.2万人;
•HER2阳性患者占20%;
•2017年9月赫赛汀通过谈判,降价~65%纳入国家医保。
降价后人均年治疗费用降为9.88万(假设进医保后取消赠药)。
•选择国产曲妥珠单抗与进口赫赛汀治疗的比例为7:
3;
•曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的金标准,仍然是一线用药首要的选择;
•吡咯替尼上市后先作为HER2阳性乳腺癌的二线治疗;未来有望往一线推进,并成为赫赛汀无效患者中的首选;
•吡咯替尼作为一线治疗的PFS因仍未有临床数据,参考二线的PFS18个月计算;
•吡咯替尼上市后年均治疗费用为10万人民币。
基本假设–胃癌:
•胃癌每年在中国新增患者67.9万人;
•HER2阳性患者占11%;
•原研药赫赛汀纳入医保后年治疗费用为9.88万,国产为其70%,为6.92万元;
•选择国产与进口曲妥珠单抗治疗的比例为8:
2。
•鉴于吡咯替尼暂时未有胃癌相关实验数据披露,我们暂不考虑该药在胃癌市场规模。
4、国内多家药企进行HER2靶点药物研发
目前国内有17家企业的HER2靶向药物已进入临床阶段(或申报临床中)。
其中按照2类(即biosimilar)申报研发进展较快的有嘉和生物、安科生物、复宏汉霖、正大天晴等企业;研发HER2-ADC或者其他按照1类申报进展较快的有百奥泰、丽珠单抗、齐鲁制药、浙江医药等企业。
预计国产HER2靶向药物最快有望在2018~2019年上市。
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