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苯佐卡因合成研究材料
苯佐卡因的合成的研究
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摘 要
苯佐卡因是一种重要的医药中间体,用于奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等。
同时,它在医药上又用作局部麻醉剂。
本文研究了以对硝基苯甲酸和乙醇为原料,经酯化、还原两步制备苯佐卡因的工艺。
首先,采用三种方法合成对硝基苯甲酸乙酯。
方法一:
以对甲苯磺酸为催化剂,利用常规加热方式合成对硝基苯甲酸乙酯,反应时间2.5h,产率86%
关键词:
苯佐卡因;对硝基苯甲酸乙酯;对甲苯磺酸;酯化;还原
Abstract
BenzocaineisanimportantmedicinalintermediateproductsofOrthoform,OrthocaineandProcaine,andisalsooneoflocalanesthetics.ThepreparationofBenzocainebyesterificationandreductionfrom4-NitrobenzoicacidandEthanolhasbeenintensivelystudied.
Thesynthesisofp-Nitro-ethylbenzoatebythreemethods.p-Nitro-ethylbenzoatewassynthesizedbyconventionalheatingmethod,usingp-toluenesulfonicacidascatalyst.Thereactiontimewas2.5handtheyieldwas95.1%
Keywords:
benzocaine;P-Nitro-ethylbenzoate;P-toluenesulfonicacid;esterification;reduction
目录
摘 要I
AbstractII
1.绪论1
1.1苯佐卡因的研究与应用1
1.1.1苯佐卡因的性质1
1.1.2苯佐卡因的应用1
1.1.3苯佐卡因的生产发展1
1.2实验原理1
2.实验部分3
2.1实验仪器3
2.2实验步骤3
2.2.1对甲基乙酰苯胺的合成3
2.2.2对乙酰胺苯甲酸的合成3
2.2.3对氨基苯甲酸乙酯的合成3
3.结果与讨论4
3.1加入醋酸钠溶液的时间对对甲基乙酰苯胺的产率影响4
3.2高锰酸钾的量对乙酰氨基苯甲酸产率的影响5
3.3后处理溶液酸碱度对氨基苯甲酸的产率影响6
3.4浓硫酸用量对对氨基苯甲酸乙酯产率的影响7
结论9
参考文献10
1绪论
1.1苯佐卡因的研究与应用
1.1.1苯佐卡因的性质
苯佐卡因(Benzocaine)[1],化学名称为“对氨基苯甲酸乙酯”,中文别名:
阿奈司台辛、苯唑卡因、麻因。
苯佐卡因是种白色针状晶体,味微苦而麻,分子质量为165,熔点90-92℃,微溶于水,易溶于乙醇、氯仿、乙醚,能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。
苯佐卡因是重要的医药中间体,可以作为很多药物的前体原料,如:
奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等,为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于创面、溃疡面及痔疮的愈合治疗。
1.1.2苯佐卡因的应用
主要用于医药、塑料和涂料等生产中。
苯佐卡因具有麻醉作用,以此为基础可以合成奥索仿(Orthoform)、奥索卡因(Orthocaine)和新奥索仿(NewOrthoform)等麻醉药物,自此引导后来又合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类的局部麻醉药,象普鲁卡因和许多普鲁卡因的类似物[2]。
这类麻醉药具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点,因而得到广泛的使用[3]。
1.1.3苯佐卡因的生产发展
在苯佐卡因问世以来的百余年间,人们提出了许多合成方案,但还不甚完善,需要进一步探讨和研究。
醉药,外用为撒布剂,用于创面、溃疡面及痔疮的治疗。
1.2实验原理
苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。
苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯,化学结构式为:
苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;mp.88~90℃;易溶于乙醇,极微溶于水。
合成路线如下
2实验部分
2.1实验仪器
仪器:
磨口玻璃仪器;DF-101S集热式恒温磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂);SHB-B95循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司);X-6数字显示电子显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司);傅里叶变换红外光谱仪Avatar360(美国尼高力设备公司)。
药品:
对甲苯胺(AR);醋酸酐(AR);三水合醋酸钠(AP);高锰酸钾(AR);七水合硫酸镁(AP);乙醇(AR);盐酸(CP);硫酸(CP);氨水(AR)。
2.2实验步骤
2.2.1对硝基苯甲酸乙酯的制备(酯化)
在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24mL,逐渐加入浓硫酸2mL,振摇使混合均匀,装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器,油浴加热回流80min(油浴温度控制在100~120℃);稍冷,将反应液倾入到100mL水中,抽滤;滤渣移至乳钵中,研细,加入5%碳酸钠溶液10mL(由0.5g碳酸钠和10mL水配成),研磨5min,测pH值(检查反应物是否呈碱性),抽滤,用少量水洗涤,干燥,计算收率。
2.2.2对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原)
在装有搅拌棒及球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入35mL水,2.5mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6g,开动搅拌,加热至95~98℃反应5min,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL,在激烈搅拌下,回流反应90min。
稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3g和水30mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。
2.2.3精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10~15倍(mL/g)50%乙醇,在水浴上加热溶解。
稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流20min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。
将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,用少量50%乙醇洗涤两次,压干,干燥,测熔点,计算收率
3结果与讨论
3.1加入醋酸钠溶液的时间对对甲基乙酰苯胺的产率影响
以对甲基苯胺为原料合成对甲基乙酰苯胺,是合成苯佐卡因的第一步反应。
此步反应按现有教材的方案进行,条件易控制、操作简单、产率约高达86%,实验中大多数同学能较好地完成任务。
但遗憾的是,几乎每次实验都有20%左右的同学产率很低(20%—30%),是什么原因呢?
另外,有的同学的产品是白色粉末状,有的同学的产品是白色玻纤状,它们是同一种物质吗?
按2.2.1进行实验,只是加入8ml醋酸酐后,分别在不同的时间内加入预先制备好的醋酸钠溶液。
实验结果见图1。
从图1可看出,加入醋酸钠溶液间隔的时问越长,产品的产率就越低。
由实验现象可以看到,加入醋酸钠问隔的时间越短,析出的白色固体就越快,量也越多,随着时间问隔的增大,析出量逐渐减少。
在间隔15min和20min这两个时间段中,固体的析出量随醋酸钠的加入变化较小。
产生这种现象的原因是因为在溶解对甲苯胺时加了盐酸,使对甲苯胺成为盐酸盐而溶解,溶解完毕加入乙酰化试剂醋酸酐,并迅速加入醋酸钠溶液,这样可使NH:
游离出,确保酰化顺利进行。
如果没有迅速加入醋酸钠溶液,则使得酸酐在较强的酸性环境中水解为乙酸,使反应不能正常进行,产率很低,甚至没有产品。
加人醋酸酐后,是否迅速加入醋酸钠是实验成败的关键。
教材中曾强调“加入醋酸酐后,立即加入预先制备好的醋酸钠溶液”,但因学生对此理解不深刻,没有特别注意这一细节。
有的学生往往是加了醋酸酐后,再去配醋酸钠溶液,结果造成了合成的失败。
在实验过程中,还发现在间隔为0—5rain这两个时间段内加入醋酸钠生成的产品为白色粉末状晶体,而在后3个时间段得到的产品的状态却为白色玻纤状晶体。
经过熔点和红外表征,可证明它们是同一种物质。
熔点都为153℃一154℃(文献值为154℃),产品进行红外分析,红外光谱(KBr压片)有下列主要吸收峰:
3300.6cm处为伸胺上的N—H振动吸收峰,l663.9cm“处为强的羧基C—O吸收峰,1600cm~、1510.7ClTl。
1处为苯环骨架上C—C振动吸收峰,1366.4cm。
1处为甲基上C—H振动吸收峰,818cm卅处为苯环上对位取代甲基C—H振动吸收峰。
产品的红外光谱的数据与标准对甲基乙酰苯胺红外光谱数据相符,见图2。
3.2高锰酸钾的量对乙酰氨基苯甲酸产率的影响
以上步反应制得的对甲基乙酰苯胺为原料,经高锰酸钾氧化合成对乙酰氨基苯甲酸。
此步反应中高锰酸钾的用量甚为关键,过少,反应不完全;过多,后处理繁琐,都将影响产品的产率和质量。
通过实验确定出高锰酸钾的最佳用量,改变对甲基乙酰苯胺和高锰酸钾的投料比,余下按2.2.2实验进行,实验结果见图3。
图3表明,投料比为n(KMnO4):
7(CH4C6H4NHCOCH3)=2.1:
1时,对乙酰氨基苯甲酸的产率最高。
因此此步高锰酸钾的用量应根据上步产品的量,具体计算得到,而不能一概加入20.5g。
在实验过程中我们对其他实验条件也做了些改进。
在没配制高锰酸钾溶液之前先将高锰酸钾研磨成粉末状,将其溶解在沸水中,并置于热水浴中,这样既可以使KMnO4溶解充分,避免冲料,还可缩短反应的时间。
在反应完全时,加入10—15ml的l0%NaOH使反应呈碱性,再抽滤除去二氧化锰。
这是因为反应生成的二氧化锰易形成水合物(MnO2·H2O),使抽滤较困难。
加碱使对乙酰氨基苯甲酸转变成水溶性的盐类,可使抽滤较方便,能减少产品的损失,提高产率,同时用盐酸酸化。
按改进后的方案进行实验,产率可提高15%~20%。
3.3后处理溶液酸碱度对氨基苯甲酸的产率影响
对氨基苯甲酸的合成是酰胺的水解,除去起保护作用的乙酰基,此反应在稀酸溶液中容易进行。
但就是此步反应,成功率最低,后处理时往往析不出晶体,得不到产品。
经过大量的实验我们发现,后处理时调酸碱性是此步反应成功与否的关键步骤。
《教材》后处理时,要求“用10%氨水中和,使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性,切勿使氨水过量”。
但实施时有一定困难,因为用石蕊试纸指示恰成碱性很困难,pH值为7时石蕊试纸已显蓝色,而pH值更高仍显蓝色。
也许有人认为,碱性调高了,再加酸调回即可。
但有趣的是:
此处碱性调高了,再用酸回调后,晶体就很难析出。
这也就是《教材》中“切勿使氨水过量”的真正含义吧。
我们认为可以这样解释:
NH4Ac与NH4·H20形成了缓冲体系,很难将酸度回调到晶体析出的最佳酸碱度。
所以有的同学反复调酸碱性,造成体系溶液量大幅增加,晶体更难析出。
我们将反应混合物的pH值用精密pH试纸指示,分别调为5.5、6、6.5、7、7.5,并测出此时的pH值对红色石蕊试纸显色情况。
每30ml最终溶液加1ml冰醋酸,充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶。
抽滤收集产物。
实验结果如表1所示。
实验表明:
当pH值为6.5时,产率最高,而此时石蕊试纸呈现红色而不是蓝色。
所以改用精密pH试纸来判断加入氨水是否到达终点,既易控制,也能保证产率最高。
若调到pH值为6.5时,晶体没能立即析出,应用冰浴骤冷或摩擦杯壁或放人晶种引发结晶,切忌再反复地调其酸碱性。
3.4浓硫酸用量对对氨基苯甲酸乙酯产率的影响
对氨基苯甲酸乙酯又名苯佐卡因,是合成的最终目标产物。
它以对氨基苯甲酸与乙醇为原料,在浓硫酸催化下经酯化反应合成的。
浓硫酸作催化剂方面,它具有良好的催化作用,可加大反应速率,由于吸水性强又可以除去反应中生成的部分水,从而提高酯的产量。
另一方面,因其具有较强的氧化性和脱水性,反应过程中副产物多;酯化反应是可逆反应,在酸的催化下,能发生水解反应,使其产率降低。
因此浓硫酸的用量,对提高对氨基苯甲酸乙酯的产量是至关重要的。
只改变浓硫酸的用量,分别取浓硫酸1ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml,按2.2.3进行实验,结果见图4。
图4表明:
当催化剂浓硫酸的用量从1ml增加到2.5ml时,产品的产率是增加的;但从2.5ml到3ml时,酯的产量提高甚微,而浓硫酸过多可能会使产品氧化,所以实验取浓硫酸的用量为2.5ml。
用改进后的方案进行实验,产率比《教材》提高了10%—15%。
用浓硫酸作催化剂受方法的限制,产率较低,有文献报道用四氯化锡作催化剂合成苯佐卡因产率可达67%[6]。
结论
本文对多步骤合成苯佐卡因实验得出以下结论:
(1)对甲苯磺酸对对硝基苯甲酸乙酯的合成具有较高的催化活性,在醇酸摩尔比4:
1,催化剂用量为醇酸总质量的9%,反应温度78~82℃,反应时间2.5h的条件下,酯化反应产率达86%;
(2)对甲苯磺酸基本具备硫酸的优点,而且又是一种有机酸,氧化性较弱、碳化作用也比硫酸弱,作为催化剂具有不腐蚀设备、污染小等特点,但其溶于乙醇,回收困难;
(3)本方法具有生产工艺简单,产品色泽浅,收率高的优点。
参考文献
[1]彭司勋.药物化学[M].北京:
化学工业出版社,1988.
[2]原正平,王汝龙.化工产品手册——药物[Z].北京:
化学工业出版社,1987.
[3]邬宪伟.化学实验技术基础[M].北京:
化学工业出版社,1998.
[4]兰州大学、复旦大学化学系有机化学教研组.有机化学实验[M].上海:
人民教育出版社,1979.
[5]王清廉,沈凤嘉.有机化学实验2版[M].北京:
高等教育出版社,1994:
229-231.
[6]关烨第,葛数丰,李翠娟,等.小量一半微量有机化学实验[M].北京:
北京大学出版社,1995:
117一118.
[7]麦禄根,冯金城,鲁淑华.有机合成实验[M].北京:
高等教育出版社,2001:
174-176.
[8]彭彩云,方渡,李云耀.苯佐卡因的合成方法改进[J].中国医疗前沿,2007,l
(2):
56-57.
[9]曾昭琼,曾和平.有机化学实验3版[M].北京:
高等教育出版社,2000:
121-122.
[10]张斌,许莉勇.苯佐卡因合成方法的改进[J].浙江工业大学学报,2004,36
(2):
143—145.
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