大单元十六药物动力学.docx
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大单元十六药物动力学
大单元十六药物动力学
小单元
(一)基本要求
细目常用术语
要点隔室模型、消除速度常数、生物半衰期、消除率
小单元
(二)单室模型静脉注射给药
细目1血药浓度法
要点
(1)药动学方程
要点
(2)消除速度常数、半衰期的求算
细目2尿药数据法
要点
(1)尿药排泄速度法、总量减量法的药动学方程
要点
(2)消除速度常数和肾排泄速度常数的求算
要点(3)尿药排泄速度法、总量减量法的特点
小单元(三)单室模型静脉滴注给药
细目1血药浓度法
要点
(1)药动学方程
要点
(2)消除速度常数、半衰期、表观分布容积的求算
细目2稳态血药浓度
要点
(1)稳态血药浓度Css
要点
(2)达稳态血药浓度的分数fss
细目3静滴停止后药动学参数的求算
要点
(1)稳态后停滴,其消除速度常数和表观分布容积的求算
要点
(2)稳态前停滴,其消除速度常数和表观分布容积的求算
细目4静脉滴注和静脉注射联合用药
要点
(1)负荷剂量
要点
(2)药动学方程
小单元(四)单室模型血管外给药
细目1血药浓度法
要点药动学方程
细目2药动学参数的求算
要点
(1)消除速度常数
要点
(2)残数法求算吸收速度常数
要点(3)达峰时间和最大血药浓度
要点(4)血药浓度-时间曲线下面积
要点(5)消除率
要点(6)滞后时间
小单元(五)双室模型给药
细目l双室模型静脉注射给药
要点
(1)中央室药物量与时间的关系式
要点
(2)血药浓度与时间的关系式
要点(3)中央室表观分布容积的求算
细目2双室模型血管外给药
要点血药浓度与时间的关系式
小单元(六)多剂量给药
细目1单室模型静脉注射给药
要点
(1)多剂量函数
要点
(2)第n次给药后血药浓度-时间关系式
要点(3)达稳态后血药浓度-时间关系式
细目2单室模型血管外给药
要点
(1)第n次给药后血药浓度-时间关系式
要点
(2)达稳态后血药浓度-时间关系式
细目3双室模型给药
要点
(1)第n次给药后血药浓度-时间关系式
要点
(2)达稳态后血药浓度-时间关系式
细目4平均稳态血药浓度的求算
要点
(1)平均稳态血药浓度
要点
(2)单室模型静脉注射给药
要点(3)单室模型血管外给药
要点(4)双室模型静脉注射和血管外给药
细目5首剂量和维持剂量
要点
(1)单室模型静脉注射给药时首剂量的求算
要点
(2)单室模型血管外给药时首剂量的求算
小单元(七)非线性药物动力学
细目非线性过程的特征
要点
(1)米氏方程及米氏过程的药动学特征
要点
(2)血药浓度-时间关系式
要点(3)生物半衰期与血药浓度的关系
要点(4)血药浓度-时间曲线下面积与剂量的关系
小单元(八)统计矩
细目1药动学中的各种矩
要点零阶矩、一阶矩、二阶矩
细目2用统计矩估算药动学参数
要点
(1)半衰期、清除率和稳态时的分布容积
要点
(2)生物利用度和平均稳态血药浓度
小单元(九)生物利用度和药物动力学模型识别
细目1生物利用度
要点
(1)研究生物利用度的意义
要点
(2)衡量吸收速度快慢的药动学参数
要点(3)绝对生物利用度和相对生物利用度计算
要点(4)生物利用度和生物等效性试验设计
细目2药物动力学模型识别
要点常用识别方法
内容精要
一、概述
(一)药物动力学研究的内容
药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。
它采用动力学的基本原理和数学的处理方法,结合机体的具体情况,推测体内药量(或浓度)与时间的关系,并求算相应的药物动力学参数,定量地描述药物在体内的变化规律。
(二)常用术语
1.隔室模型
用数学模拟药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的速度过程而建立起来的数学模型,称为药物动力学模型。
隔室模型理论:
把机体划分成由1个、两个或两个以上的小单元构成的体系,然后研究1个单元内、两个或3个单元之间的药物转运过程。
在药物动力学中把这些小单元称为隔室,药物在体内的转运可看成是隔室间转运,这种理论称为隔室模型理论。
(1)单隔室模型单隔室模型是把机体视为由1个单元组成,即药物进入体循环后,迅速地分布于可分布到的组织、器官和体液中,并立即达到分布上的动态平衡,成为动力学上的所谓“均一”状态,此时可视机体为单隔室模型或单室模型。
(2)二隔室模型把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系,称为二隔室(或双室)模型。
其中一个房室称中央室(中室),它是由血液和血流非常丰富的组织、器官等组成,如心脏、肺脏、肝脏及肾脏等,药物在血液与这些组织间的分布迅速达到分布上的平衡。
另一隔室称为周边室(外室),它是由血液供应不丰富的组织、器官等组成,如肌肉、皮肤、骨骼、皮下脂肪组织等,血中的药物向这些组织分布较慢,需要较长时间才能达到分布上的平衡。
(3)多隔室模型二隔室以上的模型叫多隔室模型,它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。
如三隔室模型是在二隔室模型的基础上,将周边室进一步划分为周边一室(浅周边室)和周边二室(深周边室),分别代表完成分布较快和分布较慢的组织和器官。
2.消除速度常数
大多数药物从体内的消除符合表观一级速度过程,其速度与药量之间的比例常数k称为表观一级消除速度常数,简称消除速度常数,其单位为时间的倒数如分−1、小时−1,或天−1等。
k值大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。
药物消除速度常数等于各排泄和代谢过程速度常数之和。
3.生物半衰期
简称半衰期,即体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间,以t1/2表示。
药物的生物半衰期与消除速度常数一样,可以衡量药物消除速度的快慢。
4.清除率
是指机体或机体的某些消除器官在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物,它常用符号Cl表示,单位是体积/时间。
其表达式为:
Cl=(−dX/dt)/C=kV
式中:
−dX/dt代表机体或机体某消除器官中单位时间清除的药物量。
二、单室模型静脉注射给药
(一)血药浓度法
1.药动学方程
C=C0e−kt(16-1)
lgC=(−k/2.303)t+lgC0(16-2)
2.药物动力学参数的求算由(16-2)式可知,以lgC对t作图可得一条直线,其斜率为b,由此可求得k(消除速度常数),再由tl/2=0.693/k,可求得t1/2。
(二)尿药数据法
1.尿药排泄速度法
lg(dXu/dt)=(−k/2.303)t+lgkeX0(16-3)
式中,ke为肾排泄速度常数;Xu为原型药物从尿中排泄量。
根据式(16-3),lg(dXu/dt)对t作图可得一条直线,斜率为−k/2.303,即可求出k。
2.总量减量法
总量减量法又称亏量法,是尿药数据法中的另一种方法。
(16-4)
式中,
为尿中可排泄药物的总量;Xu为t时间已排泄的药物量。
根据式(16-4),lg(
-Xu)对t作图可得一条直线,斜率为-k/2.303,即可求出k,直线的截距为lg(keX0/k),已知X0,可求得ke。
3.尿药排泄速度法、总量减量法的特点
总量减量法与尿药排泄速度法均可用来求动力学参数k和ke。
速度法的优点是集尿时间不像总量减量法那样长,并且丢失一两份尿样也无影响,缺点是对误差因素比较敏感,实验数据波动大,有时难以估算参数。
总量减量法正好相反,测定的参数比较精确。
但它要求得到总尿药量,因此实验时间长,最好7个生物半衰期,至少为5个生物半衰期,此外实验中不得丢失1份尿样。
因此总量减量法比尿药排泄的速度法估算的动力学参数准确。
三、单室模型静脉滴注给药
(一)血药浓度法
血药浓度法药动学方程为:
C=k0(1−e−kt)/Vk(16-5)
式中,k0为零级滴注速度。
(二)稳态血药浓度
1.稳态血药浓度Css
稳态血药浓度计算公式为:
Css=k0/Vk(16-6)
2.达稳态血药浓度的分数fss。
fss的含义是t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值,即:
fss=C/Css(16-7)
或
fss=1−e−0.693n(16-8)
式中,n为半衰期的个数。
(三)静滴停止后动力学参数的计算
1.稳态后停滴,其消除速度常数和表观分布容积的求算
当滴注达稳态后,停止滴注,任其血药浓度下降,此时血药浓度变化相当于快速静注后的变化。
血药浓度的经时过程方程式为:
lgC'=(−k/2.303)t'+k0/Vk(16-9)
式中,C'为停药后的血药浓度;t'为停药后所经历的时间;k0/Vk为稳态血药浓度。
根据式(16-9),要计算参数k、V值,可在停药后不同时间取血样,测定血药浓度,以测得的血药浓度的对数对时间作图,可得一条直线。
该直线的斜率为(−k/2.303),可求得k值,其直线的截距为lg(k0/Vk),已知k0,可求得V值。
2.稳态前停滴,其消除速度常数和表观分布容积的求算
在静脉滴注达稳态前,停止滴注,体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似,只是停药的时间不同,停药时的血药浓度不同,设T为滴注时间,则停药时的血药浓度为CT=k0(1−e−kT)/Vk,在此后的血药浓度C'的变化过程为:
lgC'=(−k/2.303)t'+lg[k0(1−e−kT)/Vk](16-10)
根据式(16-10),lgC'对t作图可得一条直线,斜率为−k/2.303,即可求出k,从直线的截距可求得V。
(四)静脉滴注和静脉注射联合用药
为使血药浓度立即达稳态浓度而先静注的一个大剂量称首剂量或者负荷剂量。
负荷剂量
可按下式计算:
(16-11)
所以,静脉注射和静脉滴注联合给药后,体内药量经时过程方程式为静注和静滴方程式之和,即:
(16-12)
四、单室模型单剂量血管外给药
(一)以血药浓度法建立的药物动力学方程
(16-13)
(二)药物动力学参数的求算
1.消除速度常数k的求算
式(16-13)中,当ka远大于k,且t足够大时,
首先趋于零,可得到下式:
(16-14)
根据式(16-14),lgC对t作图可得一条末端为直线的二项式,由直线的斜率可求出k。
2.残数法求吸收速度常数ka
根据残数方程的对数形式:
(16-15)
以lgCr对t作图可得一条直线,由直线的斜率可求出ka。
3.达峰时间(tmax)和最大血药浓度(Cmax)的求算
口服一级吸收模型的药物后,血药浓度-时间曲线为一单峰曲线,曲线峰顶对应的血药浓度称血药峰浓度或峰值,用Cmax表示;达到峰值的时间称达峰时间或峰时,用tmax表示。
(16-16)
(16-17)
4.曲线下面积(AUC)的求算
(16-18)
5.清除率Cl
6.滞后时间t0的求算
对于血管外给药,不管吸收速度常数与消除速度常数大小如何,在半对数图上通过末端直线的外推到t = 0的截距与残数线的截距应相等。
如两条直线在t > 0处有交点,就说明在吸收前有一个时滞。
由血药浓度-时间关系式表示更准确。
(16-19)
五、二室模型
(一)二室模型静脉注射给药
1.中央室药物量与时间的关系
(16-20)
2.血药浓度与时间关系
(16-21)
或
(16-22)
其中:
(16-23)
(16-24)
A、B、、是由几个药物动力学参数构成的,所以称为混杂参数。
因为>,所以又称为快配置速度常数, 称为慢配置速度常数。
(二)二室模型血管外给药
血药浓度与时间关系:
(16-25)
六、多剂量给药
(一)单隔室模型静脉注射
1.多剂量函数r
(16-26)
式中,为给药时间间隔。
2.第n次给药后血药浓度-时间关系式
(16-27)
式中,Cn为第n次给药后的血药浓度;V是药物的表观分布容积。
3.达稳态后血药浓度-时间关系式
(16-28)
(二)单室模型血管外给药
1.第n次给药后血药浓度-时间关系式
(16-29)
2.达稳态后血药浓度-时间关系式
(16-30)
式中,Css为达稳态后在0→之间的血药浓度。
(三)二室模型给药
1.第n次给药后血药浓度-时间关系式
二室模型药物多剂量静脉注射给药后血药浓度-时间关系式:
(16-31)
二室模型药物多剂量血管外给药后血药浓度-时间关系式:
(16-32)
2.达稳态后血药浓度-时间关系式
二室模型药物静脉注射给药达稳态后血药浓度-时间关系式:
(16-33)
二室模型药物血管外给药达稳态后血药浓度-时间关系式:
(16-34)
(四)平均稳态血药浓度的求算
1.平均稳态血药浓度
平均稳态血药浓度(
)是稳态时的一个剂量间隔(0→)的血药浓度曲线下面积与剂量间隔 的比值,其定义式如下:
(16-35)
2.单室模型静脉注射给药
(16-36)
3.单室模型血管外给药
(16-37)
4.双室模型静脉注射和血管外给药双室模型静脉注射给药的平均稳态血药浓度为:
(16-38)
双室模型血管外给药的平均稳态血药浓度为:
(16-39)
(五)首剂量
1.单室模型静脉注射给药时首剂量的求算
(16-40)
2.单室模型血管外给药时首剂量的求算
(16-41)
七、非线性药物动力学
(一)米氏方程及米氏过程的药动学特征
1.米氏方程
−dC/dt=VmC/(Km+C)(16-42)
式中,−dC/dt是物质在t时间的浓度下降速度;Km为米氏常数;Vm为该过程的理论最大下降速度。
2.米氏过程的药动学特征当Km远大于C时,米氏方程可简化为:
−dC/dt =VmC/Km(16-43)
可见,在药物浓度很低时,血药浓度下降速度与血药浓度一次方呈正比,这显然是线性药物动力学的过程。
当C远大于Km时,米氏方程可简化为:
−dC/dt =Vm(16-44)
这种情况下,血药浓度下降的速度与药物浓度无关。
(二)血药浓度-时间关系式
1.单纯Michaelis-Menten方程表征的消除
(16-45)
2.具线形及非线性过程的消除
(16-46)
式中,k'为表征该并行的一级消除过程的速度常数。
(三)生物半衰期与血药浓度的关系
具有单纯非线性消除特征的药物的生物半衰期为:
(16-47)
同时具线形及非线性消除的药物的半衰期为:
(16-48)
(四)血药浓度-时间曲线下面积与剂量的关系
当在单纯线性消除时,曲线下面积与剂量的关系如下:
(16-49)
式(16-49)中的AUC与剂量不呈正比关系。
若Km>>C0/2时,曲线下面积与剂量的关系如下:
(16-50)
若C0/2>>Km时,曲线下面积与剂量的关系如下:
(16-51)
八、统计矩
(一)药动学中的各种矩
1.零阶矩血药浓度-时间曲线下的面积(从零时间到无限大)定义为药时曲线的零阶矩。
(16-52)
2.一阶矩一阶矩MRT(meanresidencetime,平均滞留时间)表示药物分子通过机体(包括在机体内药物的释放、吸收、分布和消除过程)所需要的平均时间。
(16-53)
3.二阶矩二阶矩VRT(varianceofmeanresidencetime,平均滞留时间的方差)可表示如下:
(16-54)
(二)用统计矩估算药动学参数
1.半衰期、清除率和稳态时的分布容积
t1/2 = 0.693MRTiv(16-55)
(16-56)
(16-57)
式中,MRTiv代表静脉注射中消除63.2%所需的时间。
2.生物利用度和平均稳态血药浓度
(16-58)
(16-59)
九、生物利用度
(一)生物利用度的定义
生物利用度(bioavailability)是衡量血管外给药用药剂量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率。
生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。
生物利用度有两项参数:
①生物利用的程度即吸收程度,是指与标准参比制剂相比,试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。
②生物利用的速度,是指与标准参比制剂相比,试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。
(二)吸收速度
口服等血管外给药,常常表现为一级吸收过程,因而常通过吸收速度常数ka或吸收半衰期来衡量药物吸收的快慢。
可用以下方法表示吸收速度:
(1)吸收速度可用血药浓度-时间曲线上到达峰浓度的时间-达峰时(tmax)来表示。
(2)残数法求ka(见单室模型血管外给药)。
(3)Wagner-Nelson法(待吸收的百分数对时间作图法),本法适用于单室模型,其公式为:
(16-60)
式中,(Xa)t为到t时间为止吸收的药量,(Xa)∞为到时间无穷大时吸收的药量。
式(16-60)表示带吸收的百分数的对数对时间t作图为一直线,其斜率为-ka/2.303。
(4)Loo-Riegelman法(待吸收的百分数对数-时间作图法)求ka,本法适用于二室模型。
(三)吸收程度
根据生物利用度的定义可分为:
1.绝对生物利用度
(16-61)
2.相对生物利用度
(16-62)
(四)生物利用度和生物等效性试验设计
1.生物样品分析方法的基本要求
生物样品分析方法的要求是:
(1)专属性(特异性强)必须证明所测定的物质是原型药物或活性代谢产物,内源性物质和相应的代谢产物不应干扰样品测定。
(2)定量下限(灵敏度)要求检测限(LOQ)至少能检测出3~5个半衰期的样品中的浓度或能检测出Cmax的1/10~1/20的药物浓度,其准确度应在真实浓度的80%~120%范围内,RSD应小于20%,信噪比应大于5。
(3)精密度与准确度要求方法的日内、日间相对标准偏差RSD在中和高浓度时RSD<15%,在低浓度(LOQ)附近RSD<20%。
(4)准确度高要求回收率一般应在85%~115%范围内,在LOQ定量限附近应在80%~120%范围。
(5)标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围,不得外推,标准曲线一般应至少由6个浓度组成。
2.普通制剂
(1)研究对象生物利用度和生物等效性一般在人体内进行。
应选择正常健康的自愿受试者,其选择条件为:
年龄一般为18~40周岁,男性,体重为标准体重±10%。
受试者应经肝、肾功能及心电图检查,试验前两周至试验期间停用一切药物,试验期间禁烟酒及含咖啡因的饮料,对于一般制剂要求至少18~24例。
对特殊制剂以及个体差异大的制剂,受试者的例数需相应增加。
(2)参比制剂生物利用度和生物等效性的研究必须有标准参比制剂作对照。
其选择原则为:
进行绝对生物利用度研究,应选用静脉注射剂为标准参比制剂。
进行相对生物利用度或生物等效研究时,首先应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。
只有在国内外没有相应的制剂时,才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。
(3)试验制剂试验制剂的安全性应符合要求,应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。
测试的样品应为符合临床要求的放大试验样品。
(4)试验设计在生物利用度和生物等效性的研究中通常采用双周期交叉随机试验设计。
两个试验周期之间不应少于药物10个半衰期,通常间隔1周或2周。
取样点的设计:
服药前取空白血样,一个完整的血药浓度时间曲线,应包括吸收相、平衡相和消除相。
每个时相内应有足够的取样点,一般在血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点,峰后部取6个和6个以上的点,峰时间附近应有足够的取样点,总采样点(不包括空白)不少于12个点。
整个采样期时间至少应为3~5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。
(5)服药剂量的确定在进行生物利用度与生物等效性研究时,药物剂量一般应与临床用药一致。
若因血药浓度测定方法灵敏度有限,可适当增加剂量,但应以安全为前提,所用剂量不得超过临床最大用药剂量。
受试制剂和标准参比制剂最好为等剂量。
不能用等剂量时,应说明原因,计算生物利用度时应作剂量调整。
对于用普通制剂为标准参比制剂时,尤其是心血管类药物时,剂量设计应慎重,不一定非要求与试验制剂等剂量。
(6)研究过程受试者禁食过夜(10小时以上),于次日早晨空腹服用受试制剂或标准参比制剂,用250ml温开水送服,服药2小时后方可进水,4小时后进统一饮食。
受试者于服药后,按要求在不同时间取静脉血,根据需要取血样(血浆、血清或全血),并冷冻贮存,备测。
受试者服药后避免剧烈活动。
取血样应在临床监护室中进行。
如受试者有不良反应时应有应急措施,必要时应停止试验。
(7)药物动力学分析将所得的各受试者的血药浓度-时间数据分别进行有关药物动力学参数的求算,主要的药物动力学参数为生物半衰期(t1/2)、峰浓度(Cmax)、达峰时(tmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。
Cmax、tmax可用实测值,不得内推。
(8)生物利用度计算生物利用度F应用各受试者的AUC0→∞分别计算,并求出其均值±SD,然后根据公式计算。
(9)生物利用度与生物等效性评价受试制剂与参比制剂应根据药物动力学参数进行统计分析,作出生物等效性评价。
统计分析方法常采用交叉设计方差分析后,用双单侧检验和(1−2)置信区间法进行评价。
AUC和Cmax数据应先进行对数转换,然后进行统计分析。
在置信水平。
= 0.05时,若受试制剂的参数AUC的90%可信限落于标准参比制剂的80%~125%范围内,对Cmax的90%可信在参比制剂的70%~143%,则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。
3.缓释、控释制剂
(1)单剂量、双周期交叉试验试验目的是受试者在空腹条件下比较两种制剂的吸收速率和吸收程度,缓释、控释制剂与普通制剂比较是否有缓释作用和生物等效性。
试验过程与要求基本与普通制剂相同。
(2)多剂量、双周期稳态研究目的是研究两种制剂多剂量用药达稳态的速率与程度以及稳态血药浓度和波动清况。
除试验过程和动力学分析外其余同普通制剂。
实验设计及过程采用交叉试验设计方法多剂量服用标准制剂和试验制剂。
对每日1次的受试制剂,受试者应在空腹10小时以后晨间服药,服药后继续禁食24小时;对每日2次的受试制剂,早晚要求略有不同。
早晨应空腹10小时以后服药,服药后继续禁食2~4小时,晚上应至少空腹2小时服药,服药后继续禁食2小时。
一般要求服药1~2小时后方可饮水。
连续服药时间至少经过7个半衰期,至少要测量连续3天的谷浓度,以确定血药浓度是否达稳态。
取样点最好安排在不同天的同一时间,以抵消时辰药代动力学的影响,且便于比较达稳态后在某一间隔内(通常为最后一剂量),采取足够的血样测定该间隔内稳态血药浓度-时间曲线和计算有关药物动力学参数。
药物动力学参数一般需要给出如下数据:
各受试者的稳态血药浓度-时间数据及其平均值;各受试者的谷浓度、峰浓度及其平均值;各受试者的血浓达峰时间及其平均值;各受试者的稳态AUC0→∞
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