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ASCO晚期肝细胞癌指南解读
2020ASCO晩期肝细胞癌指南解读
晚期肝细胞癌传统治疗效果欠佳,新的药物和治疗方案不断逬行着突破。
近日,《临床肿瘤学》(JournalofClinicalOncology)发布了由美国临床肿瘤学会(ASCO)制定的晚期肝细胞癌系统治疗指南,该指南系统回顾了2007-2020年间发布的针对晚期肝细胞癌的皿期随机对照临床硏究数据,并在此基础上为该类患者推荐了从一线到多线治疗的方案,为临床医师提供了权威而详尽的治疗选择。
HCC及其治疗概述
肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是一种全球范围内高发且致命的恶性肿瘤,肝脏恶性肿瘤中HCC占比约为75%〜85%。
HCC的危险因素主要包括慢性病毒感染(乙型/丙型肝炎病毒),酒精肝,黄曲霉素摄入,肥胖症及糖尿病等。
不同国家和地区HCC主要风险因素有所差异,亚太地区HCC患者约占全球四分之三,HBV感染是其主要危险因素。
美国HCC发病率也呈逐年上升态势,这和肥胖症和H型糖尿病患者增多可能相关。
早期HCC患者可以选择手术切除,肝脏移植,射频/微波消融等有效的治疗方式,局部晩期患者可以实施经导管动脉化疗栓塞术(TACE),放射性栓塞(RE)等介入治疗。
对于晚期转移性HCC患者,已错失早期治愈机会,治疗手段有效,疗效欠佳,预后较差,且在很长一段时间缺乏有效改善患者生存时间的药物。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂(mTKI)索拉非尼的问世打破这一僵局「SHARP"研究表明索拉非尼能较安慰剂能延长晚期HCC总生存时间(OS)
2.9个月,开创了晚期HCC治疗靶向新时代,其他mTKI的研发也不甘落后方兴未艾。
近年来,以免疫检查点抑制剂(ICB)为代表的的免疫治疗,抗血管治疗等手段异军突起,不断改写舂晚期HCC的治疗格局,不少新的药物或者治疗方案在一线和一线后治疗中显示出了显著的疗效,据此美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了晚期HCC系统治疗指南(2020年),列举了基于循证医学证据的推荐方案及适用人群,并阐释了支撑该方案的临床试验数据,为临床医师提供了权威而详尽的晚期HCC治疗选择。
—线推荐方案
1.1阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A)|证据质量:
中高/推荐强度:
强
"T+A〃方案可作为大多数Child-Pugh评分A级,ECOGPS评分0-1的晚期HCC患者首选方案,若合并食道静脉曲张,需先进行处理。
由于贝伐珠单抗有导致出血的潜在风险,因此对于合并门脉高压的晚期HCC患者应谨慎使用。
为了进一步规避出血风险,治疗前6个月内需对患者进行胃镜检查明确胃底食管血管状况,必要时需接受静脉曲张治疗。
对于此前已经诊断为静脉食管曲张并在接受治疗(譬如规范的非选择性P受体阻滞剂),或既往被明确诊断胃底食管静脉出血风险较低的患者,仍然推荐在"T+A"方案之前再次进行胃镜检查。
IMBrave150研究亚组分析表明治疗6个月时抗药物抗体(ADAs)检测为阳性组群主要终点HR対0.93;95%CI,0.57-1.53;阴性组HR为0.39;95%CI,0.26~0.60。
阴性组更能从中获益。
1.2索拉非尼或者乐伐替尼|证据质量:
中/推荐强度:
强
对于Child-Pugh评分A级,ECOGPS评分0-1但对"T+A〃方案任—药物有使用禁忌的患者,索拉非尼或乐伐替尼为首选方案。
—些真实世界研究(Realworldstudies,RWS)和观察性研究结果表明Child-Pugh评分为B级的患者,对于mTKI的不良反应发生率和评分A级患者相近,但OS较短。
mTKI对于肝硬化失代偿期的患者疗效相对较差,因此使用mTKI时应综合考虑上述因素。
在进行乐伐替尼或索拉非尼治疗前医生应该和患者及其家属进行充分沟通,包括既往史,病毒性肝炎史,药物不良反应,药物有效率,治疗预期目标和费用,以及患者的治疗意愿,期望值等。
—些荟萃分析结果表明索拉非尼对于HCV感染患者能带来更多临床获益,尤其相较于HBV感染患者。
REFLECT研究结果提示对于HBV感染患者乐伐替尼对比索拉非尼具有延长OS的趋势(未达统计学差异)。
随机对照硏究表明使用索拉非尼和乐伐替尼的患者OS相当,但是乐伐替尼的客观反映率(ORR)和无疾病进展生存期(PFS)优于索拉非尼,生活质量评分表明乐伐替尼相较于索拉非尼能延缓病情恶化出现时间。
两种mTKI不良反应事件类似,但是乐伐替尼所致高血压发生率更高,索拉非尼更易导致手足综合症(HFSR)的发生。
总体而言,索拉非尼药物反应率并不高,但能有效延长影像学进展时间和肿瘤稳定时间。
二线推荐方案
2.1酪氨酸激酶抑制剂|证据质量:
低/推荐强度:
弱
"T+A"—线方案进展后,可以考虑索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼四种TKI/mTKIo
目前对于一线"T+A”进展后使用TKI/mTKI是否能获益缺乏高水平的临床研究证据,这一推荐是基于专家组的建议。
二线TKI/mTKI可首先考虑索拉非尼或者乐伐替尼,卡博替尼和瑞戈非尼也是可选择的药物。
索拉非尼和瑞戈非尼的分子结构高度类似,但瑞戈非尼药物毒性可能更强,建议选择瑞戈非尼的患者需满足肝功Child-Pugh评分为A级,且之前口服400mg索拉非尼》20天可耐受的条件。
2.2卡博替尼/瑞戈非尼,雷莫芦单抗或者"T+A"方案|证据质量:
中低/推荐强度:
弱
对于一线使用索拉非尼/乐伐替尼进展的患者,二线可考虑其他类型TKI,雷莫芦单抗(AFP>400ng/mL)或者"T+A"方案。
大部分考虑二线方案为"T+A"的患者是因为一线治疗时各种原因未能选择此方案。
雷莫芦单抗二线方案能带给索拉非尼耐药/无法耐受,且AFP>400ng/mL的晚期HCC患者生存获益。
2.3帕博利珠单抗/那武尤利单抗|证据质量:
低/推荐强度:
弱
对于一线索拉非尼/乐伐替尼进展的患者,列举的两种PD-1单抗可考虑为二线备选方案。
对于无法耐受TKI或对TKI有使用禁忌的患者或许更能获益于上述两种免疫检查点抑制剂。
三线推荐方案
卡博替尼(备选)
在CELESTIAL试验中卡博替尼对于27%(192名)的患者是三线方案,对于这部分患者卡博替尼相较于安慰剂显著改善了PFS,但未能延长OS。
FDA批准卡博替尼可用于晚期HCC患者的二线和三线治疗。
专家小组对于三线治疗并未做出正式的方案推荐,但他们指出对于Child-Pugh评分为A级且行为状态评分良好的患者,三线方案可考虑多学科综合治疗。
相关临床研究数据
一线治疗研究
SHARP研究:
索拉非尼VS.安慰剂|达到主要终点
研究纳入602名晚期HCC患者,另一项规模相对较小(/V二271)的研究主要纳入亚洲人群患者。
两项研究均表明索拉非尼组的OS和PFS明显优于安慰剂组,但两组的肿瘤进展时间(TTP)未见统计学差异(图1)。
两个硏究报道的不良事件类似,索拉非尼所致不良反应主要为HFSR,腹泻,乏力z高血压等。
表1索拉非尼相关硏究数据
TABLE2.PatientsWUhIntermed0te(17%BClCB)or/Wvanoed(83%BCLCC)HCC(Lovetetal)^
Oirtcom・
StudyResultsandMeasurements
AbsoluteEffectEstimates
CertaintyoftheEvidence(qualityofevidence)
PlainTertSummary
Placebo(comparator)
Sorafenib
(intervention)
Overallsum翊(prmaryoutcome)
HR,069(95%Cl.055to
0.87)
330deathsper
1.000
241deathsper
1.003
Mcxferate
(1)
Medianoverallsurvr/al107v7.9months.P<.001
Basedondatafrom602patientsinonestudy:
foikw-up.1year
Difference89fewerper1.000(95%Cl,132fewer936fe*er)
Socafembprobablyimprovesoverallsurvival(primaryoutcome)comparedwchplacets
Timetoradiologicjxofiression(RECIST)
HR,058(95%Cl.046to
0.74)
795progressions601progressionsper1.000per1,000
Low(1.2)
SorafenibpcobaUyimprowslimetoradiotogcpfQfyessoncorrpyed
Basedondatafrom602patientsinonestudytfofiow-up.4months
Difference:
101fewerper1.000(95%Cl.277fewrto105fewer)
*thplacebo
Timetosymptomaticprogression
HR,1.08(95%Cl,089to
1.31)
518progressens545progressionsper1.000per1.000
Low(1.2)
Sorafenibmayha^e1世池ornoeffectonsymptomatictimeto
(coprimaryoutcome)
Basedondatafrom602patiencsinonestudy;fofiow-up.4months
Difference:
27moreper1,000
(95%Cl.44fe^erto98more)
progressioncomparedwithplacebo
Diseasecontrolrate
RR.135(95%Cl.1.09to166)
320per1.000
432per1.000
Moderate
(1)
Sorafenibprobablyimprovesdiseasecontrolratecompared
Basedondatafrom602patentsmonestudy
Difference:
112moreper1,000
(95%Cl.29moreto211more)
uMhplacebo
Treatment-relatedadverseevents
RR,154(95%Cl,1.36to
1.74)
520per1.000
801per1,000
Moderate
(1)
Sorafenibprobablyworsenstreatfnent-relatedadverseevents
Basedondatafrom599pabentstnonestudy
Difference:
281moreper1.CO0(95%Cl.187moreto385more)
co
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