有机合成反应Heck反应.docx
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有机合成反应Heck反应
经典化学合成反响标准操作
1.前言..................................................................................................................
1
2.分子内的Heck反响.......................................................................................
2
生成烯基取代的反响
..................................................................................................
2
分子内Heck反响化生成环外双键例如.........................................................
3
形成季碳中心的反响
..................................................................................................
4
分子内不对称Heck反响例如.........................................................................
5
多烯大环的合成..........................................................................................................
5
2.2.1Heck反响用于合成大环多烯例如...................................................................
6
3.分子间的Heck反响......................................................................................
7
常规分子间Heck反响...............................................................................................
7
Pd(OAc)2-P(o-tol)3体系用于不饱和羧酸酯的Heck反响标准操作三....8
不饱和酮的Heck反响标准操作...................................................................
9
杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的
Heck反响标准操作一
.........................9
杂环芳香卤代物和不饱和羧酸酯的
Heck反响标准操作二
.........................9
芳香卤代物和不饱和羧酸的Heck反响合成反式3-芳基不饱和酸例如..10
非共轭双键Heck反响例如...........................................................................
10
不对称分子间Heck反响.........................................................................................
11
非常用离去基团的
Heck反响〔Irina
P.BeletskayaChem.
Rev.2000,100,
3009-3066〕......................................................................................................................
11
重氮盐参与的Heck反响例如.......................................................................
12
酰氯参与的Heck反响例如...........................................................................
14
1.前言
通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反响称
为Heck反响。
自从20世纪60年代末Heck和Morizoki独立发现该反响以来,通过对催化剂和反响条件的不断改良使其的应用范围越来越广泛,使该反响已经成为构成C-C键的重要反响之一。
另外,Heck反响具有很好的Trans选择性
Pd(0)
RX
R
Z
Z
X=I,Br,OTf,etc
Z=H,R,Ar,CN,CO2R,OR,OAc,NHAc,etc
研究说明,Heck反响的机理有一定的规律,通常认为反响共分四步:
〔a〕氧化加
成〔Oxidativeaddition〕:
RX(R为烯基或芳基,X=I>TfO>Br>>Cl)与Pd0L2的加成,
形成PdⅡ配合物中间体;〔b〕配位插入〔Cordination-insertion〕:
烯键插入Pd-R键的过程;〔c〕β-H的消除;〔d〕催化剂的再生:
加碱催化使重新得到Pd0L2。
Page1of15
总的说来,Heck反响可以分为两大类:
分子内反响和分子间反响。
第一篇该反响
的报道是Heck在1972年发表。
Pd(OAc)2(20mol%)
I
nBu3N(1eq)
+
NMP,100°C,2h
Nolley,J.P.;Heck,R.F.;Tetrahedron1972,37,2320
Mori和Ban于1977年首次报道了分子内的
Heck反响:
CO2Me
CO2Me
Br
Pd(OAc)2(2mol%)
PPh3,DMF
Indoleproductformedas
N
TMEDA(2equaiv)
resultofPd-Hisomerization
N
ofproductclefin
125°C,5h
Ac
Ac
43%
Mori,M.;Ban,K.;
Tetrahedron1977,12,1037
经过三十多年的开展,Heck反响的应用也越来越广泛。
每一类反响根据其特点的
不同由可以分成几类。
2.分子内的Heck反响
2.1生成烯基取代的反响
该类反响主要用于生成环外双键。
环外双键是合成上一大难题,该反响成功的应用
具有重大意义。
目前已有合成的报道。
OMe
Pd(PPh3)4(cat)
OMe
OMe
I
OMe
NEt3(12eq)
MeO
O
NCO2Me
MeCN,80°C,10h
MeO
O
NCO2Me
N
N
O
O
90%
Danishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094
该反响还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。
Page2of15
OTf
OTBS
OTBS
Pd(PPh3)4(1.1eq)
K2CO3,MeCN,85°C
H
O
O
O
H
O
O
O
O
O
49%
Danishefsky,S.J.J.Am.Chem.Soc.1996,118,2843
2.1.1分子内Heck反响化生成环外双键例如
OMe
OMe
OMe
I
Pd(PPh3)4,NEt3(12eq)
OMe
MeO
MeCN,80℃,10h
MeO
O
NCO2Me
NO
N
O
NCO2Me
O
1
2
Astirredsolutionof1(98mg,0.19mmol),triethylmine(0.32mL,2.3mmol)andcatalytictetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)(ca.5mg,4μmol)in2.4mLofacetonitrilewasheatedat80℃inasealedtubeunderanargonatmospherefor10h.Thereactionmixtureturneddarkorangeafterca.10min,andthecatalystplatedoutonthewallsofthetubeasashinylayerofpalladiummetaluponcompletionofthereaction.Thereactionmixturewascooledtoroomtemperature;thereactionwasquenchedwithaqueousNaHCO3(15mL),andthemixturewasextractedwithEtOAc(4×10mL).TheorganicextractswerewashedwithaqueousNaHSO3(1×15mL),water(1×15mL),andbrine(1×15mL)anddriedoverMgSO4.Filtration,concentration,andpurificationoftheorangeresiduebyflashcolumnchromatography(45:
55Et2O/hexanes)gave66mg(90%)of19asacolorlesssolid:
mp193-194℃;Rf=0.29(8:
2Et2O/hexanes).
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2.2形成季碳中心的反响
从20世纪80年代早期研究以来得到了广泛的应用。
1989年,Shibasaki和Overman
首先报道不对称Heck反响。
Pd(OAc)2(3mol%)
CO2Me
CO2Me
(R)-BINAP(9mol%)
cyclohexene(6mol%)
I
Ag2CO3(2eq)
NMP,60
°C
H
74%(46%ee)
J.Org.Chem.1989,54,4738
同一年,Overman及其工作组首先利用Heck反响合成了手性季碳原子。
OTf
Pd(OAc)2(10mol%)
(R,R)-DIOP(10mol%)
Et3N,C6H6,rt
O
O
90%(45%ee)
J.Org.Chem.1989,54,5846
像天然产物physostigmine的合成,成功的运用和Heck反响构成手性的季碳中心。
MeO
I
OTIPSPd2(dba)3-CHCl3(10mol%)
MeO
OTIPS
O
(S)-BINAP(23mol%)
O
N
PMP,DMA,100°C
N
Me
Me
3MHCl
MeO
CHO
MeNH3Cl,Et3N
MeO
O
NMe
THF,rt
N
LiAlH4,THF,reflux
NH
Me
Me
84%(95%ee)
(88%)
(-)-esermethole
1)BBr3,CH2Cl2,rt
MeNHCO2
NMe
2)Na,Et2O,MeNCO
NH
(31%)
Me
(-)-physostigmine
Matsuura,T.;Overman,L.E.J.Am.Chem.Soc.1998,120,6500
Page4of15
2.2.1分子内不对称
Heck反响例如
MeO
I
OTIPS
OTIPS
O
10%Pd2(dba)3,23%(s)-BINAP,CHCl
3
MeO
N
O
1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine,DMA,100
oC
N
H
H
1
2
AmixtureofPd2(dba)3·CHCl3(360mg,0.347mol),(s)-BINAP(504mg,0.809mol),
andN,N-dimethylacetamide(DMA,21mL)wasstirredatroomtemperaturefor65min.To
theresultingorangesolutionwasaddedasolutionofcompound1(1.82g,3.51mol),
1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine(3.2mL,18mmol),andDMA(18mL),andthereactionwasheatedat100℃for90min.Theresultdarksolutionwaspouredintohalf-saturatedaqueousNaHCO3(100mL)andextractedwithether(3×150mL).Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine(100mL),dried(MgSO4),andconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbysgc(9:
1→1:
1hexane-EtOAc)togiveoxindoleenoxysilanecompound2(1.29g,
25o
94%)asa98:
2mixtureofgeometricisomers:
α[]D–81(c0.61C6H6).
2.3多烯大环的合成
分子内Heck反响形成的多烯大环化合物(大于13)。
Zeigler就利用Heck反响成
功合成十六元环的大环多烯化合物。
OO
I
PdCl2(MeCN)2(100mol%)
16memberringformation
O
NEt3,MeCN,25°C
O
O
O
55%
Zeigler,F.Tetrahedron,1981,37,4035
也有多烯经过屡次分子内Heck反响,一步构建多个碳碳键和多元环。
Overman就
成功应用Heck反响一步构建了二个环和二个季碳中心。
1,Pd(OAc)2(30%mol)
RPPh3(60%mol)
R
IOTBSAg2CO3,THF,H
2,TBAF,THF
OH
Overman,L.E.J.Am.Chem.Soc.,1999,121,5467
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2.2.1Heck反响用于合成大环多烯例如
O
I
Me
O
i:
Pd(OAc)2(30mol%)
PPh3(60mol%)
O
AgCO3,THF,65℃
OTBS
H
ii:
TBAF,THF
O
Me
OH
1
2
Asolutionofvinyliodide
1(740mg,1.35mmol)andTHF(75mL)wasdegassed(Ar,
evacuate-refill),andPh3P(107mg,0.41mmol),Ag2CO3(410mg,1.5mmol),andPd(OAc)2(46mg,0.20mmol)wereadded.Theresultingsuspensionwasstirredatroomtemperaturefor15minandthenheatedat65℃inasealedtubefor12h.Ablacksuspensionresultedafter10-20minat65℃.AfterGCanalysisofafilteredaliquotshowedthatthereactionhadnotproceededtocompletion,additionalPh3P(107mg,0.41mmol),Ag2CO3(410mg,1.5mmol),andPd(OAc)2(46mg,0.20mmol)wereadded,andtheblacksuspensionwasstirredinasealedtubeat65℃foranadditional6h.Thesuspensionwasthencooledtoroomtemperatureandfilteredthroughaplugofsilicagel(1.5cm×12cm,EtOAc),andthefiltratewasconcentratedtogivethecrudeHeckproductasayellowoil.
ThissamplewasdissolvedinTHF(4mL),andTBAF(1.0MsolutioninTHF,2.0mL)wasadded.Theresultingsolutionwasmaintainedatroomtemperaturefor20handquenchedwithsaturatedaqueousNH4Cl(20mL).TheresultingmixturewasextractedwithCH2Cl2(3
×20mL),thecombinedorganiclayersweredried(NaSO4),filteredandconcentrated,andtheresiduewaspurifiedbyflashchromatography(4:
1hexanes-EtOAc)toprovide370mg
(90%)oftricyclicallylicalcohol2asapaleyellowoil:
Rf=0.25(5:
1hexanes-EtOAc).
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3.分子间的Heck反响
3.1常规分子间Heck反响
端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反响,是研究最早的一类反响。
这类反响
已经成为芳烃烷基化重要反响。
该类反响在卤代物中,卤素的β位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子。
主要是因
为这类卤代物形成烷基钯络合物时,氢化钯的消除反响速度大于烯烃的加成反响,因此
仅有消除产物。
卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反响。
但其他一些卤素的β位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常
反响,例如:
卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。
该类反响常用碘代物和溴代
物为反响底物,碘代物相对溴代物反响活性要高。
氯代物反响活性很差〔几乎不反响或
者收率很低〕。
在取代碘代物参与的反响中,取代基可以很广泛的使用,但邻位的苯甲酰基取代碘
化物很难反响。
当有强烈供电子基团时,芳基溴参与的反响收率也很低。
其主要原因是
在反响中膦配体被季化与卤代物被复原。
当使用P(o-tol)3作为配体时,可以有效的防止
配体的季化。
另外,当有强烈的供电子基团时,烯烃的活性也很重要。
低活性烯烃参与的反响收率也较低。
决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。
一般情况下,取代基越大,数目越多,反响速度越小,收率越低。
当一些烯烃反响活性较差时,通常可
以得到卤化物二聚的副产物。
一般说来,共轭二烯和α,β-不饱和羰基化合物的活性高于立体相似的单烯化合物。
例如卤代烯烃与丙烯酸的反响速度远大于丙烯
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- 有机合成 反应 Heck