药 物 化 学 实 验.docx
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药物化学实验
药物化学实验
王瑞孙铁民
沈阳药科大学药物化学教研室
2004年9月
前言
药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定,目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识,掌握合成药物的基本方法;掌握对药物进行结构修饰的基本方法,了解拼合原理在药物化学中的应用;进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识,培养学生理论联系实际的作风,实事求是,严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
在教学过程中,根据不同题目,对学生有不同的要求。
基本要求是课前作好预习,查阅有关文献和数据,了解实验的基本原理和方法,课后认真书写实验报告。
本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结,限于水平,难免有误,我们要在使用过程中不断总结经验,收集反映,以便进一步修正提高。
2004年9月
实验一阿司匹林的合成…………………………………………1
实验二扑炎痛的合成……………………………………………3
实验三水杨酰苯胺的合成………………………………………6
实验四阿司匹林铝的合成………………………………………9
实验五苯妥英锌的合成…………………………………………12
实验六苯妥英钠的合成…………………………………………15
实验七苯佐卡因的合成…………………………………………18
实验八磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成………………………22
实验九琥珀酸喘通的合成………………………………………24
实验十磺胺醋酰钠的合成………………………………………26
实验十一巴比妥的合成……………………………………….30
实验十二盐酸普鲁卡因的合成…………………………………34
实验十三盐酸普鲁卡因稳定性实验……………………………38
实验十四对氨基水杨酸钠稳定性实验…………………………41
实验十五二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成………………………43
实验十六氯霉素的合成……………………………………….45
实验十七氟哌酸的合成……………………………………….55
实验十八地巴唑的合成……………………………………….65
实验十九亚胺-154的合成的合成…………………………….68
附录重要的实验方法……………………………………………70
实验一阿司匹林(Aspirin)的合成
一、目的要求
1.掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
2.熟悉搅拌机的安装及使用方法。
二、实验原理
阿司匹林为解镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。
近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。
阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸,化学结构式为:
阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135~140℃,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)酯化
在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中,依次加入水杨酸10g,醋酐14mL,浓硫酸5滴。
开动搅拌机,置油浴加热,待浴温升至70℃时,维持在此温度反应30min。
停止搅拌,稍冷,将反应液倾入150mL冷水中,继续搅拌,至阿司匹林全部析出。
抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干,得粗品。
(二)精制
将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中,加入30mL乙醇,于水浴上加热至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性碳回流脱色10min,趁热抽滤。
将滤液慢慢倾入75mL热水中,自然冷却至室温,析出白色结晶。
待结晶析出完全后,抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干,置红外灯下干燥(干燥时温度不超过60℃为宜),测熔点,计算收率。
(三)水杨酸限量检查
取阿司匹林0.1g,加1mL乙醇溶解后,加冷水定适量,制成50mL溶液。
立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀;30秒内显色,与对于照液比较,不得更深(0.1%)。
对照液的制备:
精密称取水杨酸0.1g,加少量水溶解后,加入1mL冰醋酸,摇匀;加冷水定适量,制成1000mL溶液,摇匀。
精密吸取
1mL,加入1mL乙醇,48mL水,及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀。
稀硫酸铁铵溶液的制备:
取盐酸(1mol/L)1mL,硫酸铁铵指示液2mL,加冷水适量,制成1000mL溶液,摇匀。
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
思考题:
1.向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?
是否可以不加?
为什么?
2.本反应可能发生那些副反应?
产生哪些副产物?
3.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?
为何滤液要自然冷却?
实验二扑炎痛(Benorylate)的合成
一、目的要求
1.通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。
2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。
扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式为:
扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。
mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10g,氯化亚砜5.5mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。
置油浴上慢慢加热至70℃(约10~15min),维持油浴温度在70±2℃反应70min,冷却,加入无水丙酮10mL,将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中,混匀,密闭备用。
(二)扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中,加入扑热息痛10g,水50mL。
冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.6g加20mL水配成,用滴管滴加)。
滴加完毕,在8~12℃之间,在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20min左右滴完)。
滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。
。
(三)精制
取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10倍量(w/v)95%乙醇,在水浴上加热溶解。
稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。
将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
注释:
1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。
二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加热时不能用水浴。
反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。
吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。
制得的酰氯不应久置。
2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。
由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。
思考题:
1.乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项?
2.扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化?
3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
实验三水杨酰苯胺(Salicylanilide)的合成
一、目的要求
1.了解对药物结构的修饰方法。
2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。
二、实验原理
水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。
水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺,化学结构式为:
水杨酰苯胺为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙醚、氯仿、丙二醇,易溶于碱性溶液。
mp.135.8~136.2℃。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)水杨酸苯酯的制备
在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依次加入苯酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140±2℃之间,通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。
在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持油浴温度在140±2℃之间,反应2h,趁热搅拌下倾入50mL水(50℃)中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。
(二)水杨酰苯胺的制备
将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5min左右,然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝器,加热至160±5℃,反应2h,温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85%乙醇洗两次,干燥,得粗品。
(三)精制
取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V)的95%乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDTA脱色10min,趁热过滤,冷却、过滤。
用少量乙醇洗两次(母液回收)。
干燥得本品。
测熔点,计算收率。
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
注释:
1.本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直接用水杨酸酰化。
这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且避免了羧酸与氨基物成盐的问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。
2.产品精制需加少量EDTA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化,使产品带有颜色。
加入EDTA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化着色。
思考题:
1.水杨酰苯胺的合成,可否用水杨酸直接酯化?
2.产品精制时,为什么要在60℃使之溶解?
脱色时为什么要加入少量EDTA?
实验四阿司匹林铝
(AluminumAcetylicylate)的合成
一、目的要求
1.了解药物结构修饰方法。
2.掌握减压蒸馏的基本操作
二、实验原理
阿司匹林临床应用极为广泛,但在大剂量口服时,对胃粘膜有刺激作用,甚至引起胃出血。
为克服这一缺点,常做成盐、酯和酰胺。
阿司匹林铝既是其中之一,它的疗效和阿司匹林相近,但对胃粘膜刺激性较小。
阿司匹林铝化学名为羟基双(乙酰水杨酸)铝,化学结构式为:
阿司匹林铝为白色或类白色粉末,几乎不溶于水和有机溶剂,溶于氢氧化碱或碳酸碱水溶液中,同时分解。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)异丙醇铝的制备
称取1.8g铝片,剪细,置100mL圆底烧瓶中,加入少许二氯化汞,异丙醇20mL,装好回流冷凝器及干燥管,油浴加热至沸腾,从冷凝器上口加入四氯化碳2滴,维持油浴温度120℃左右,加热回流至铝片全部消失(约1.5~2h),溶液呈黑灰色,改为减压蒸馏装置。
水泵减压回
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