硝苯地平缓释片IICTD资料.docx
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硝苯地平缓释片IICTD资料
注册分类
化药6类
资料编号
3.2.P.5
第1页共126页
表3.2.P.5.3.2-2鉴别
(二)保留时间统计表
样品名称
主峰平均保留时间
图谱编号页码
空白溶剂
3.2.P.5.3.2-001
Pg.001
空白辅料
3.2.P.5.3.2-002
Pg.002
硝苯地平对照品
13.176
3.2.P.5.3.2-003
Pg.003
硝苯地平缓释片(Ⅱ)自制品
13.194
3.2.P.5.3.2-004
Pg.004
表3.2.P.5.3.3.3.1-2中国药典流动相(甲醇-水(60:
40))实验结果
样品名称
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
图谱编号
页码
tRmin
纯度
1角度
纯度1阈值
R
理论板数
tRmin
纯度1角度
纯度
1域值
R
tRmin
纯度
1角度
纯度
1域值
R
甲醇
3.2.P.5.3.3.3.1
-001
Pg.005
混合对照品溶液
11.170
0.18
0.34
6.19/--
12552
7.403
0.26
0.31
--/5.20
8.927
0.26
0.43
5.20/6.19
3.2.P.5.3.3.3.1
-002
Pg.006
信谊天平?
样光照破坏
11.207
3.22
28.94
6.03/4.90
11737
7.423
0.64
0.81
8.59/4.98
8.951
0.04
0.28
4.98/6.03
3.2.P.5.3.3.3.1
-003
Pg.007
信谊天平?
样酸破坏
11.722
1.13
9.28
4.91/10.26
10866
7.591
0.33
0.26
1.25/3.80
9.182
1.22
0.25
2.00/1.66
3.2.P.5.3.3.3.1
-004
Pg.008
信谊天平?
样碱破坏
11.894
0.74
5.69
1.57/3.15
11104
7.656
1.37
0.82
2.71/5.01
9.262
0.09
0.26
5.01/3.54
3.2.P.5.3.3.3.1
-005
Pg.009
注:
峰纯度合格标准:
纯度角度<纯度阈值。
结论:
中国药典流动相中酸破坏样品杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰纯度不合格,且杂质Ⅰ峰与前杂质峰分离度不合格。
碱破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格
表3.2.P.5.3.3.3.1-3美国药典流动相(乙腈-甲醇-水(50:
25:
25))实验结果
样品名称
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
图谱编号
页码
tRmin
纯度1角度
纯度
1阈
R
理论板数
tRmin
纯度
1角
纯度
1阈
R
tRmin
纯度
1角
纯度
1阈
R
值
度
值
度
值
甲醇
3.2.P.5.3.3.3.1-006
Pg.010
混合对照品溶液
17.979
0.23
0.36
2.07/--
18017
14.353
0.15
0.31
--/5.49
16.902
0.38
0.50
5.49/2.
07
3.2.P.5.3.3.3.1-007
Pg.011
信谊天平?
光照破坏
17.872
0.37
2.81
1.93/5.63
16938
14.313
2.33
1.02
3.52/5.26
16.840
0.03
0.25
5.26/1.
93
3.2.P.5.3.3.3.1-008
Pg.012
信谊天平?
?
样酸破坏
17.905
0.30
3.93
1.95/2.96
17046
14.291
4.20
0.24
1.21/4.54
16.869
0.25
0.27
4.54/1.
95
3.2.P.5.3.3.3.1-009
Pg.013
信谊天平
?
碱破坏
17.937
0.25
2.39
1.96/2.90
17136
14.332
0.93
1.06
3.91/1.74
16.878
1.42
0.28
2.21/1.
96
3.2.P.5.3.3.3.1-010
Pg.014
注:
峰纯度合格标准:
纯度角度<纯度阈值。
结论:
美国药典流动相中光照破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格,酸破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格,且杂质Ⅰ峰与前杂质峰分离度不合格。
碱破坏样品杂质Ⅱ峰纯度不合格。
;表3.2.P.5.3.3.3.1-4英国药典流动相(乙腈-甲醇-水(9:
36:
55))实验结果
样品名称
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
图谱编号
页码
TRmin
纯度
1角度
纯度1阈值
R
理论板数
TRmin
纯度
1角度
纯度
1阈值
R
TRmin
纯度
1角度
纯度
1阈值
R
甲醇
3.2.P.5.3.3.3.1-
011
Pg.015
混合对照品溶液
45.990
0.52
0.65
8.13/--
17410
28.290
0.30
0.47
--/7.99
36.089
0.85
0.94
7.99/8.13
3.2.P.5.3.3.3.1-
012
Pg.016
信谊天平?
光照破坏
45.427
0.08
0.27
3.99/5.21
16169
28.165
1.49
1.56
25.31/8
.15
35.886
0.04
0.23
8.15/2.84
3.2.P.5.3.3.3.1-
013
Pg.017
信谊天平
?
酸破坏
45.232
0.08
0.27
2.86/14.82
16138
28.018
0.15
0.31
1.86/1.
50
35.748
0.34
9
0.35
4
2.32/2.24
3.2.P.5.3.3.3.1-
014
Pg.018
信谊天平
?
碱破坏
38.375
0.10
0.29
3.23/2.02
17450
25.183
1.40
1.52
2.49/5.
53
31.95
0.21
0.34
2.91/2.35
3.2.P.5.3.3.3.1-015
Pg.019
注:
峰纯度合格标准:
纯度角度<纯度阈值。
45分钟,后续可能杂质洗脱
结论:
各破坏样品溶液中,主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ与前后峰分离度均符合规定,峰纯度均符合要求,但主峰保留时间达到时间可能过长。
CTD
1中国药典流动相改进总流速:
1.0ml/min流动相:
甲醇-水(45:
55)
表3.2.P.5.3.3.3.2-2中国药典流动相改进(甲醇:
水-45:
55)
样品名称
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
图谱编号
页码
TRmin
纯度
1角度
纯度
1阈值
R
理论板数
TRmin
纯度
1角度
纯度
1阈值
R
TRmin
纯度1角度
纯度1阈值
R
甲醇
3.2.P.5.3.3.3.2-001
Pg.020
混合对照品溶液
49.7
02
0.56
0.69
10.81/--
16113
26.570
0.26
0.43
--/9.06
35.319
0.77
0.90
9.06/10
.81
3.2.P.5.3.3.3.2-002
Pg.021
信谊?
天平酸破坏
52.5
88
0.09
0.26
3.23/6.30
13772
27.699
0.67
0.32
2.07/5.
49
36.913
0.30
0.38
3.40/1.
94
3.2.P.5.3.3.3.2-003
Pg.022
信谊?
天平碱破坏
55.9
82
0.09
0.25
1.45/6.01
13746
28.967
1.84
2.05
2.03/9.
26
38.609
0.26
0.40
9.26/8.
72
3.2.P.5.3.3.3.2-004
Pg.023
注:
峰纯度合格标准:
纯度角度<纯度阈值。
结论:
中国药典流动相改进中酸破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格,主峰保留时间较长
2梯度洗脱梯度洗脱条件一
总流速:
1.0ml/min流动相:
时间
A%(乙腈)
B%(甲醇)
c%(水)
-
9
36
55
3
9
36
55
45
10
40
50
50
16
64
20
53
16
64
20
53.1
9
36
55
60
9
36
55
表3.2.P.5.3.3.3.2-3梯度洗脱条件一结果
样品名称
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
图谱编号
页码
TRmin
纯度
1角度
纯度
1阈值
R
理论板数
TRmin
纯度
1角度
纯度1阈值
R
TRmin
纯度
1角度
纯度
1阈值
R
空白流动相
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
3.2.P.5.3.3.
3.2-005
Pg.024
混合对照品溶液
33.182
0.87
1.17
6.18/--
2627
9
23.219
0.72
1.14
--/7.86
28.444
1.34
1.89
7.86/6.
18
3.2.P.5.3.3.
3.2-006
Pg.025
信谊?
天平样光照破坏
33.529
0.14
0.67
5.93/3.08
2471
1
23.469
16.6
5
90.00
25.54/7
.77
28.713
0.21
1.02
7.77/5.
93
3.2.P.5.3.3.
3.2-007
Pg.026
信谊?
天平样酸破坏
33.339
0.09
0.66
1.85/2.55
2494
1
23.403
0.31
0.33
1.54/1.
51
28.630
0.22
0.37
1.67/2.
01
3.2.P.5.3.3.
3.2-008
Pg.027
信谊?
天平样碱破坏
32.523
0.20
2.67
5.68/3.19
2548
0
23.002
9.69
90.00
2.08/2.
17
28.122
1.04
90.0
0
2.23/5.
68
3.2.P.5.3.3.
3.2-009
Pg.028
注:
峰纯度合格标准:
纯度角度<纯度阈值。
结论:
各样品溶液色谱图中,硝苯地平主峰,杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和纯度均符合要求,硝苯地平主峰保留时间约为33分钟,可作为本品有关物质检测方法,为确保杂质均能洗脱完全,考虑增加有机相洗脱比例和时间,结果与此条件作对比。
时间
A%(乙腈)
B%(甲醇)
c%(水)
-
9
36
55
3
9
36
55
45
10
40
50
50
18
72
10
53
18
72
10
53.1
9
36
55
60
9
36
55
梯度洗脱条件二
总流速:
1.0ml/min
表3.2.P.5.3.3.3.2-4梯度洗脱条件二结果
样品名称
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
图谱编号
页码
TRmin
纯度
1角度
纯度
1域值
R
理论板数
TRmin
纯度
1角度
纯度1阈值
R
TRmin
纯度
1角度
纯度1阈值
R
空白流动相
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
—
3.2.P.5.3.3.3.2-010
Pg.029
信谊?
天平样酸破坏
34.8
74
0.09
0.50
2.26/3.
28
23038
24.099
0.24
0.29
1.52/1.
53
29.534
0.28
0.33
4.00/2.2
5
3.2.P.5.3.3.3.2-011
Pg.030
信谊?
天平样碱破坏
35.7
69
0.13
0.90
1.52/2.
90
23114
24.551
7.89
90.00
4.29/2.
22
30.072
2.27
19.4
7
4.24/3.0
2
3.2.P.5.3.3.3.2-012
Pg.031
注:
峰纯度合格标准:
纯度角度<纯度阈值
结论:
在梯度一条件上,主峰洗脱后增加有机相比例,结果发现主峰、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ分离度及纯度均合格,两者无明显差别,45分钟后,有机相比例(乙腈-甲醇)由梯度一的80%增加到90%,主峰后的杂质峰未见增加,梯度峰相应增加。
因此选择梯度条件一可行。
表3.2.P.5.3.3.3.3-2紫外扫描结果
样品溶液
吸收特征λmax(nm):
Amax(abs)
图谱编号
页码
空白溶剂
基线
3.2.P.5.3.3.3.3.2-1
Pg.032
空白辅料
--
3.2.P.5.3.3.3.3.2-2
Pg.033
硝苯地平原料药
237/0.609
3.2.P.5.3.3.3.3.2-3
Pg.034
硝苯地平对照品
237/0.581
3.2.P.5.3.3.3.3.2-4
Pg.035
硝苯地平杂质Ⅰ
201/1.181
3.2.P.5.3.3.3.3.2-5
Pg.036
硝苯地平杂质Ⅱ
220/0.289
3.2.P.5.3.3.3.3.2-6
Pg.037
硝苯地平杂质C
204/0.599,
249/0.356
3.2.P.5.3.3.3.3.2-7
Pg.038
硝苯地平杂质D
275/1.136
3.2.P.5.3.3.3.3.2-8
Pg.039
表3.2.P.5.3.3.3.3-3原料药多波长检测结果
波长
杂质个数
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
其他杂质归
一化结果
主峰
图谱编号
页码
220nm
6
4073
5561
0.11
52345600
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-01
Pg.040
225nm
6
3881
7236
0.11
57627473
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-02
Pg.041
230nm
5
未检出
5966
0.07
64570492
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-03
Pg.042
235nm
6
3647
5755
0.08
70748949
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-04
Pg.043
240nm
5
未检出
5126
0.06
70907914
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-05
Pg.044
245nm
5
未检出
3465
0.07
58706228
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-06
Pg.045
250nm
5
未检出
4286
0.07
42357295
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-07
Pg.046
255nm
4
未检出
未检出
0.08
30292437
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-08
Pg.047
260nm
4
未检出
未检出
0.08
22585250
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-09
Pg.048
265nm
4
未检出
未检出
0.10
17774435
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-10
Pg.049
270nm
1
未检出
未检出
0.04
14782056
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-11
Pg.050
275nm
1
未检出
未检出
0.05
12890014
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-12
Pg.051
280nm
0
未检出
未检出
0.03
11883941
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-13
Pg.052
285nm
1
未检出
未检出
0.03
11565496
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-14
Pg.053
290nm
1
未检出
未检出
0.04
11774362
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-15
Pg.054
295nm
1
未检出
未检出
0.03
12260226
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-16
Pg.055
300nm
1
未检出
未检出
0.02
13011684
3.2.P.5.3.3.3.3.2.2-17
Pg.056
表3.2.P.5.3.3.3.3-4强降解产物DAD紫外特征统计结果
样品溶液
统计杂质吸收情况结果保留时间min(最大吸收波长nm)
图谱编号
页码
酸破坏(原料药)
3.2.P.5.3.3.4.1-16
碱破坏(原料药)
5.113(235.9);7.474(234.7);12.388(227.6)
16.332(225.3)
3.2.P.5.3.3.4.2-26
氧化破坏(原料药)
6.898(274.8),7.143(254.7),8.074
(241.7),10.893(254.7)12.660
(230.0),25.665(242.9)
3.2.P.5.3.3.4.2-43
高温破坏(原料药)
46.702(240.6)
3.2.P.5.3.3.4.2-37
光照(原料药)
8.739(238.2)
3.2.P.5.3.3.4.2-49
酸破坏(自制样品)
3.2.P.5.3.3.4.2-17
碱破坏(自制样品)
7.196(233.5)
3.2.P.5.3.3.4.2-27
氧化破坏(自制样
品)
7.376(277.2),8.440(291.4,235±
10),12.664(228.8),31.936(258.3)
3.2.P.5.3.3.4.2-44
高温破坏(自制样品)
13.120(228.8)
3.2.P.5.3.3.4.2-38
光照(自制样品)
8.733(238.2)
3.2.P.5.3.3.4.2-50
酸破坏(上市品上海信谊?
天平)
---
3.2.P.5.3.3.4.2-19
碱破坏(上市品上海信谊?
天平)
7.362(233.5)
3.2.P.5.3.3.4.2-29
氧化破坏(上市品上海信谊?
天平)
7.137(254.7);7.381(277.2);8.438(241.7)1
0.980(306.9);12.601(228.8);31.833(259.5
)
3.2.P.5.3.3.4.2-46
高温破坏(上市品上海信谊?
天平)
8.282(242.9)13.191(230.0),38.905
(238.2)
3.2.P.5.3.3.4.2-40
光照(上市品上海信
8.716(238.2)
3.2.P.5.3.3.4.2-52
谊?
天平)
酸破坏(上市品伲福达?
)
---
3.2.P.5.3.3.4.2-18
碱破坏(上市品伲福达?
)
7.030(233.5)
3.2.P.5.3.3.4.2-28
氧化破坏(上市品伲福达?
)
7.100(256±10,
296.2),7.430(277.2),8.489(241.7),8.950
(266.6),31.698(259.5)
3.2.P.5.3.3.4.2-45
高温破坏(上市品伲福达?
)
8.299(242.9);13.256(230.0);35.414(230.0
);
3.2.P.5.3.3.4.2-39
光照(上市品伲福达
?
)
8.731(238.2)
3.2.P.5.3.3.4.2-51
3.2.P.5.3.3.4.2.1-1未破坏样品溶液DAD检测结果(专属性)
溶液名称
tR主(min)
tR杂(min)
分离度
纯度角度/纯度阈值
理论板数
图谱编号
页码
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
主峰
杂质Ⅰ
杂质Ⅱ
主峰
空白流动相
--
--
--
--
--
--
--
--
--
3.2.P.5.3.3.4.2-001
Pg.0
57
空白辅料
--
1.833
--
--
--
--
--
--
--
3.2.P.5.3.3.4.2-002
Pg.0
58
系统适用性样品溶液
35.174
11.598,24.229,29.645,
38.321,43.581
4.81/
2.64
17.44/
5.58
5.58/
4.81
0.10/
0.36
0.08/
0.26
0.17/
0.31
12845
3.2.P.5.3.3.4.2-003
Pg.0
59
NDF定位
35.364
--
--
--
--
0.64/
0.74
--
--
13463
3.2.P.5.3.3.4.2-004
Pg.0
60
杂质Ⅰ溶液
24.706
--
--
--
--
0.38/
0.56
--
--
3.2.P.5.3.3.4.2-005
Pg.0
61
杂质Ⅱ溶液
30.202
--
--
--
--
--
--
1.19/
1.35
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